Механизмы повышения устойчивости раковых клеток к подавляющим их лечебным веществам и факторам, и способы их преодоления

Почему необходимы методы повышения эффективности лечения онкозаболеваний через апоптоз и пироптоз?

В предыдущей статье Гарбузова Г.А. «Лечение раковых заболеваний через механизм апоптоза…» показано, что если соединение CD437 в условиях культуры ткани является химическим агентом, который вызывает полный апоптоз онкоклеток, то в условиях целого организма проявляется не полная реализация этого механизма. Агент CD437 подобно некоторым токсинам или инфекционным началам запускают в клетке запасные пути на самоуничтожение через активацию фермента каспаза-1. По сути этот ретиноид является подобранной «отмычкой» к этой универсальной программе. Последний запускает или механизмы саморазрушения ДНК (аналогично при апоптозе) или освобождения цитокинов, ведущих к разрушению в мембране (аналогично пироптозу). В этом случае клетку загоняют в тупиковое безвыходное состояние, когда все остальные программы блокируются. При этом этот ретиноид избирательно пускает под откос эшелон именно с онкологическими клетками и не затрагивает обычные клетки. Именно в этом его особенность.

Почему ретиноид действует избирательно на онкоклетки?

У здоровых клеток рекуррентных (обратно действующих) рычагов противодействия апоптозу множество и все они расположены по всем триггерным звеньям многоэтажной регулировки. Даже если есть сигнал на апоптоз на одном из этажей триггерных цепей, его многократно подавляют другие программы. Для того, чтобы запустить апоптоз в здоровой клетке надо обойти всю цепочку противодействий или ударить в самый центр, перекресток где перераспределяются потоки по которому направится путь клетки: на противодействие и очередной митоз клетки или на апоптоз.

У онкоклеток таких рычагов противодействия практически мало, да и ведущий стержневой рычаг регулировки тоже заблокирован. Именно на этот специфический рычаг и направлен ретиноид CD437. Скорее всего, он блокирует антиапоптозный рычаг и тем самым открывает дорогу проапоптозному. Этим и объясняется такое специфическое действие этого ретиноида только для онкологических клеток.

Это нечто похоже тепловому воздействию: те же самые температуры в условиях культуры ткани могут вызывать апоптоз у онкоклеток, но не затрагивать здоровые клетки, тогда как в условиях организма эти температурные воздействия не определяют апоптоз ни в онко-, ни в здоровых клетках. Помехами запуска апоптоза здесь также являются подключение программ, которые запускаются не на уровне клеток, а на общеорганизменном уровне, когда к процессу подключаются дополнительные программы, регулируемые извне. Реализация апоптоза сходит с рельс и уводится в сторону другими пересекающимися программами. Стрелочник пустил эшелон по заданному пути, но тут же триггерные прима программы отменили этот пуск и переключили на другой путь.

Согласно новейшим данным запуск апоптоза, а точнее его разновидности пироптоза осуществляется через ген POLA1, который ответственен за кодирование каталитической субъединицы ДНК-полимеразы альфа-1, участвующей в инициации репликации ДНК, то есть синтеза дочерней молекулы на родительской матрице.

Эта генетическая мишень стоит на распутье, на развилке между выбором запуска на митоз или блокировки его и запуска на путь апоптоза.

Но эта же мишень, при её блокаде, делает клетку беспомощной к делению. Здесь самый эпицентр сути жизни клетки. Это паралич клетки, это удар в самое сердце проблемы.

У онкологических клеток отключен стержневой ведущий ген р53, через который триггерно замкнуты и опосредуются множество остальных последовательно распределяющихся программ. Таким образом, он стоит в центре регулировки клетки, через него обеспечивается запуск на выбраковку клетки путём апоптоза. Ген отключен, блокировка, заслонка сняты, клапан вышиблен и вскрывается шлюз для потока, то есть непрерывного, неограниченного, неуправляемого ничем митоза клетки. Отсутствует берег, русло, рамки ограничивающие и регулирующие этот поток.

Относительно гена р53 центрируются, корректируется множество других программ. Этот ген всего лишь стрелочник по переключению. Но его распоряжения выполняют, осуществляют другие гены. Это его рычаги.

Одним из таких рычагов, поводком для стрелки, очевидно, и является ген POLA1, который в норме работает, когда исправен ген р53. Когда ген р53 рабочий, то ген POLA1 открыт; когда ген р53 сломан, то ген POLA1 закрыт. Но он не мутирован, всего лишь блокирован. Очевидно автоблокировка его нормальное состояние. Поэтому этот рычаговый ген на апоптоз заблокирован только в онкоклетках, где нет действия гена р53. При онкологии блокированный ген можно разблокировать, «взломать отмычкой», то есть рычаг гена POLA1 может подвинуть или компенсировать его действие с помощью ретиноида CD437. Ретиноид не заводит и не компенсирует ген р53, а действует через его посредника. Очевидно ретиноид снимает с него ограничения и растормаживает его, то есть действует в сторону проапоптического рычага? Очевидно действует CD437 так не на прямую на ген POLA1, а опосредованно через стимуляцию сети других триггерных генов. Они действуют обходными, то есть окольно действующими путями, то есть ген POLA1 одновременно находится под контролем не только гена р53, но и ряда других, замкнутых в одну систему, в кольцо, где ведущим в норме должен быть ген р53, но при этом имеется поток регулировки и от других генов. Сам по себе этот поток ущерблен, его сигнальное действие в разы слабее на ген POLA1, но может быть усилен значительно, что и способен делать CD437. Другие гены расценивают его как токсический генетический фактор, запускают усиленно механизмы провоспаления и каспазный каскад, и обрушивают его действие и на ген POLA1, тем самым попутно подключая и его действие. Но основное действие здесь проявляет пироптозный эффект, а не апоптозный. Похоже с этим связано то, что если при рабочем гене р53 запускается чисто апоптозный механизм, то при окольном подключении гена POLA1 запускается апоптозоподобный, то есть с уклоном в пироптозный эффект. В этом случае происходит взрывное, шквальное, запредельное накопление провоспалительных веществ в онкоклетках, обеспечивающих в них запуск пироптоза. Поэтому этот сигнал на апоптоз не такой сильный, однозначный как при рабочем гене р53. Сигнал не целевой, таргетный, а размытый и легче глушится при переходе регулировки с уровня 1D, то есть в культуре ткани, в 3D плоскость, то есть условия всего организма.

Есть ли сходство токсического действия пироптантов с токсическим действием методов повышающих АФК?

Следует отметить, что этот токсический эффект от CD437 очень смахивает на эффект от АФК, то есть активных форм кислорода. Что наводит на мысль о возможном сочетании этих методов. Но как известно АФК является регулировочным фактором, который может как стимулировать опухоль и её рост, так и вызывать в ней некроз. Задать направление по какому должно пойти существование клетки (программируемая смерть или резистентность, толерантность) может помочь запуск механизма каспазного каскада.

Следует понимать, что пироптоз имеет несколько другой принцип и механизмы, чем апоптоз. Он менее эффективный и однозначный, чем апоптоз, но при этом тоже происходит только в онкоклетках. Если апоптоз это детерминированный от гена р53 процесс, то пироптоз многофакторен и его могут гасить другие внешние факторы.

Вопрос: почему в условиях культуры ткани механизмы апоптоза онкоклеток запускаются, а в условиях организма отменяются?

Дело в том, что клетки в культуре ткани имеют сигнальную регулировку только в плоскости 1D и все надклеточные программы здесь отсутствуют, следовательно, здесь нет перекресточных программ, которые идут со стороны цельного организма. В условиях организма регулировка клеток и органов идет в трёх плоскостях, то есть 3D и запускаются программы, отменяющие индукцию апоптоза. Если мы научимся отменять блокирующие программы на апоптоз в условиях организма, то сможем победить рак. Очевидно снятию этих блоков будут способствовать методы критической разгонки фотохимической и энергетической разгонки процессов в онкоклетках. Для здоровых клеток, имеющих аэробную энергетику, такая разгонка не окажет вреда, так как их метаболизм более пластичен и имеет более широкие параметры для жизнедеятельности. Именно такая разгонка загоняет онкоклетки в цейтнот, они не выдерживают этих режимов и запускают каспазную активность и затем подключают программы апоптоза. Обходным путём мы разжигаем в онкоклетках «пожар», в котором они и «сгорают». Следовательно, наши методы не основаны на простом торможении, парализации деятельности онкоклеток, а на вывод их под расстрел из защищающего их глубокого гликолиза.

Конечно, предлагаемые методы оказывают действие и на здоровые клетки, но их возможности манёвра шире, и они легко уходят из-под такого воздействия.

Так если химический агент ретиноид CD437 открывает дверь для запуска программы на апоптоз, спускает курок, то гипертермия не даёт соскочить с этого пути в условиях организма и удерживает пироптоз на плаву до тех пор, пока не сработает полностью программа на апоптоз.

Любой гомеостаз всегда регулируется как минимум двумя противоположно направленными программами. Например, программа на апоптоз регулируется как проапоптозными генами, так и антиапоптозными. Фактор апоптоза, например, имеется в наличии, но тут же может сработать одновременно и противоположно направленная, идущая сверху, программа на усиление провоспаления. Это в свою очередь воспринимается как наличие раневой ткани и включаются извне триггерно механизмы регенерации и пролиферации, то есть роста клеток данной ткани. Процесс находится под прицелом двух программ: всё зависит от того какая программа по значимости прима, то есть важнее для группы клеток. Та программа, которая выше, та и определяет конечный результат. Программа на апоптоз – это внутриклеточная программа, а программа на пролиферацию регулируется извне, как гормонами, так и межклеточными взаиморегулировками. То есть значимость обеих программ взвешивается, оценивается: если мощность скорости эшелона более высокая у программ на провоспаление и пролиферацию, то действие стрелочника на запуск апоптоза отменяются, эшелон движется в сторону на путь пролиферации.

Ранее в статье Гарбузова Г.А.: «СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ ПУТЁМ ИХ САМОУНИЧТОЖЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ РЕТИНОИДА СD437 В СОЧЕТАНИИ С ГИПЕРТЕРМИЕЙ…» рассматривался вопрос, что существует ряд веществ, вызывающих апоптоз и пироптоз в онкоклетках, которые дают обнадеживающие результаты в культурах ткани, но в условиях организма их эффект теряет практическую значимость. Похожая ситуация описана и в случае химиотерапии онкологии. Это в большинстве случаев низводит на нет эффективность их применения. Этот факт остается неразгаданным и непреодолимым в онкологии. В этой статье предлагаю подробнее изучить механизмы такого противодействия и предложить способы их преодоления.

Определение «экономайзерного» принципа регулировки генетического механизма клеточной функции «апоптоз ↔ пролиферация» позволит целенаправленно решить технические вопросы по управлению этой системой с целью излечения раковых опухолей.

Роль антиоксидантов и инфламмантов (противовоспалительные вещества) в подавлении опухоли. Может ли чрезмерное введение ретиноидов повернуть реакции в сторону от апоптоза к некрозу?

Выше мы уже обсуждали тот факт, что каждое последующее применение пироптантов имеет тенденцию к уменьшению эффективности за счет снижения реакции пирокинеза. Гипертермия усиливает эффект пироптоза. Но при этом имеется не понятное отдаленное проявление пирокинеза (появление t, но, к сожалению, без пироптоза) даже в случае, когда пирокинетик не вводился. Это больше смахивает на то повышение t, которое происходит естественным путем у большинства онкобольных на продвинутых стадиях. Как известно t здесь запускают обычные воспалительные процессы, провоцируемые опухолью. Следовательно, в организме усиливается воспалительное состояние, но без пирокинетика. Естественно это ухудшит общее самочувствие больного и хорошей реакцией это назвать нельзя. Пирокинез похоже приводит так же к процессам переокисления, закисления в организме и этому надо уметь противостоять. Можно предполагать, что такое неуправляемое произвольное повышение t связано с тем, что идёт чрезмерно усиленная поставка ретиноида и вместо апоптоза происходит некроз, который и обеспечивает отсроченную t на следующие дни. Некроз в этом методе нежелателен и лучше искать оптимальные режимы подачи ретиноида, чтобы некроз не перехлестывал апоптоз.

Какие лучше антиоксиданты подходят для наших целей?

Очевидно на помощь здесь могут прийти антиоксиданты, возможно даже лучше с амфотерными свойствами, то есть способных проявлять двойственные свойства в одних условиях среды восстанавливать её, а в других – её окислять.

Есть некоторые данные говорящие о том, что куркумин обладает так же жаропонижающим действием. Это бы имело особое значение при отсроченной t, то есть неуправляемой и нежелательной, когда мы лечим пирокинетиком опухоль. Затянувшаяся t всего организма только будет его изматывать. Здесь куркумин проявит своё действие не хуже аспирина, но без всякого его побочного действия.

Итак, куркумин+ оказался лучшим из таких антиоксидантов, который одновременно проявляет и антипровоспалительные свойства, и даже определенные про-апоптозные и противоопухолевые.

Раз он борется с внутриклеточным воспалением и через этот механизм подавляет рост опухоли, то это означало бы, что воспаление является механизмом противодействия апоптозу и даже пироптозу. Дело в том, что последние тоже инициируются механизмами провоспаления. С одной стороны, они подавляют рост опухоли, ведут её к самоуничтожению, а с другой – включают механизмы самовоспаления и самостимуляции. Итог зависит от того какой рычаг механизма перевесит, и этому рычагу надо помогать.

Очевидно куркумин не уничтожает на прямую онкоклетки, а всего лишь снимает в них клеточный стресс, в том числе и оксидативный стресс, а значит и механизмы провоспаления и самостимуляции роста опухоли. Онкологические клетки сами себя стрессируют, воспаляют и тем самым стимулируют за счет отсутствия ограничителя, закрывающего «течь в дыре», гена. Но это свойство куркумина и является ценнейшим в содействии применению апоптантов или химиотерапии. Дело в том, что при их применении открывается феномен противодействия к ним. Онкоклетки реагируют на них как на стресс, клеточный яд и подключают механизмы самозащиты, толерантности, резистентности. Однако в итоге это ведет к повышению агрессивности опухоли и все последующие курсы применения их приводят к ослаблению и потере их эффекта.

Это антистрессовое, противовоспалительное и адаптогенное свойства куркумина на внутриклеточном уровне можно усиливать при одновременном его сочетании с янтарной кислотой, зеленым чаем, кверцетином, которого много в гречневой каше.

В свою очередь, куркумин хоть и стоит на стороне противодействия опухоли, тем не менее, он не всесилен и проявляет своё действие до определенного порога. Что-то ограничивает его возможности, противодействует ему и нивелирует его возможности. Это рекуррентные силы самозащиты, противодействия в опухолевых клетках.

Синергетический и антагонистический эффект действия антиоксидантов на опухоль.

Этот вопрос мы еще обсудим. Сами по себе некоторые антиоксиданты могут до 30% стимулировать рост некоторых опухолей, но применение их в системе с апоптантами и гипертермии может оказать противоположное, подавляющее рост опухоли действие. Они могут смягчать негативное действие пирокинетиков.

Известно, что куркумин кроме положительного, то есть проапоптозного действия может проявлять и отрицательное, то есть антиапоптозное действие. То есть одно и тоже вещество проявляет два противоположных действия. Невероятно, но этому должно быть объяснение.

Ранее я уже описывал положительные возможности применения куркумина в онкологии. Но есть обратные данные.

Отрицательное действие куркумина.

Про-опухолевое. В одном исследовании диетические добавки с куркумином увеличивали метастатический рост карциномы легких Льюиса у мышей. В легких курильщиков куркумин может увеличить образование активных форм кислорода, усилив опухолевый прогресс в результате окислительного повреждения куркумином дополнительных клеточных макромолекул, которые действуют совместно с генетическим повреждением, уже превалирующим в легких курильщиков и бывших курильщиков.

Положительное действие куркумина.

Синтетический аналог куркумина (может быть) эффективен при плоскоклеточном раке головы и шеи.

С целью разработки новых стратегий преодоления лекарственной устойчивости пациентов с ПРГШ проведено 2-летнее экспериментальное исследование, результаты которого показали, что curcumin-difluorinated (CDF) — синтетический аналог куркумина — может помочь значительно снизить резистентность к цитотоксическому препарату цисплатину, применяемому в химиотерапии при ПРГШ. В качестве транспортного средства для доставки инкапсулированного синтетического куркумина к устойчивым к целевой терапии раковым клеткам использовали липосомы. Воздействие in vitro липосомальным CDF приводило к статистически значимому ингибированию роста резистентных к терапии опухолевых клеток мышей.

Это вселяет надежду, что полученные результаты поспособствуют проведению клинических испытаний и разработке новых методов лечения пациентов с ПРГШ.

Очевидно такое противоположное действие связано с тем, что реакция зависит не от прямого его действия, а от того каких триггерных механизмов, генов он может запустить в данном случае.

Почему антиоксиданты в одних случаях приносят пользу, а в других вред?

Мнение что «антиоксидантов много не бывает» — неверно. Антиоксиданты борются с окислительными процессами, которые ответственны за старение.

Но окислительные процессы ответственны и за ряд полезных механизмов, в том числе и за заживление ран и в борьбе с инфекциями. В онкологических клетках всегда повышена кислотная или окислительная фаза. Это естественным путем стимулирует клетки на регенеративные процессы, а значит на рост, пролиферацию. Но окислительная функция нужна больше в экстренных ситуациях для здоровых клеток и в этом случае она принесет пользу, но в случае онкоклеток принесет вред. Поэтому бороться бездумно с окислением и подавлять его нельзя. С другой стороны, свободные радикалы действительно наносят вред тканям, и таким образом необходимо как-то соблюсти баланс.

Известен способ создания антиоксидантов, который позволяет модулировать скорость их растворения в зависимости от наличествующего уровня активных форм кислорода (АФК). Это оптимизирует их подачу и предотвращает излишество.

С помощью уровня АФК клетка регулирует свою жизнедеятельность. Чрезмерное подавление АФК тоже вредно. А у онкоклеток применение ряда антиоксидантов может спровоцировать обратный эффект - их рост. Очевидно низкий уровень окислителей у онкоклеток, на фоне слома противовесных балансиров, запускает программы на усиление их выработки и роста онкоклеток.

Антиоксиданты нужны лишь при определенном повышении уровня окислителей. Чрезмерность антиоксидантов в онкоклетках вызовет обратный эффект.

Антиоксиданты, например, катехин зеленого чая, в нормальных клетках хороши для подавления действия сублетальных доз природного окислителя — перекиси водорода.

Итак, в определенных дозах перекись как окислитель в минимальных дозах тоже приносит пользу.

Следовательно, при онкологии важна не антиоксидантная сторона действия их, а противовоспалительная.

Как выключить блокирующие апоптоз механизмы?

Итак, описанный нами эксперимент с волонтером, принимавшим как по отдельности пироптант, так и в сочетании его с гипертермией показывает, что борьба с опухолью по её выключению должна вестись одновременно по нескольким уровням, направлениям. Следовательно, стремится надо не к прямому её подавлению, некрозу и т. п. мерам, например, химиотерапия. Это всего лишь симптоматический, поверхностный подход. Более правильный путь – выключить блокирующие механизмы, подавляющие апоптоз. В норме они должны сработать, но при онкологии этот механизм не работает. Запуск того, что должно сработать, но не срабатывает – это и есть этиологический, то есть первопричинный подход.

Как противоречивый момент в этом взгляде можно отметить то, что провоспаление является одним из механизмов движущим к прогрессии и промоуции опухоли. В тоже время механизм пироптоза, да и апоптоза тоже включают каспазный, то есть провоспалительный механизм, а значит должны были бы стимулировать опухоль. Для этого надо разобраться в принципах регулировки онкоклетки.

Антиоксидантное и стресс-оксидативное действие куркумина – два противоположно направленных действия. Куркумину приписывают два противоположных действия, которые, казалось бы, должны исключать друг друга. В борьбе с грибком кандида куркумин проявляет своё подавляющее действие на него за счет стресс-оксидативного действия. У кандиды, как представителя примитивной протомикоплазмы, очевидно, как и у онкоклеток отсутствуют механизмы генетических противовесов. В итоге при низком уровне окислителей запускаются программы на усиление их выработки и их роста.

Имеются данные, что куркумин обеспечивает старение клонов клеток за счет оксидативного стресса (окислительного). Инвитро куркумин стимулирует старение клеток человека, образующих стенки сосудов, в том числе повреждая ДНК. Старение клеток в своей основе тоже основано с замедленными провоспалительными механизмами. С одной стороны, куркумин проявляет противовоспалительные свойства, а с другой - содействует воспалительным процессам. Похоже воспаление — это многоуровневый сложный процесс, где очевидно всё зависит от того этажа, на котором он преимущественно развивается или соотношения компонентов его проявляющих. На одну группу регуляторных белков куркумин действует как антиоксидант, а на другую - как про-оксидант.

В свою очередь антиоксиданты (ингибиторы окисления, ощелачиватели) должны противостоять этому. В общем объяснения пока этому нет. Очевидно в разных системах он ведет себя по-разному.

Что такое гомеостат или генетические принципы управления параметрами гомеостаза внутри клетки и на уровне ткани.

Триггерные комплексы генов в корректировке гомеостатных структур

Из выше оговоренного следует, что с помощью антиоксидантов с одной стороны мы провоспаление гасим (–←), а с другой с помощью пироптантов – стимулируем (→+). Похоже всё зависит от того на чьей стороне включаются эти механизмы, на кого, на какую функцию они работают (– ⇋ +).

Здесь (–←) это функция апоптоза, (→+) это функция пролиферации. В норме они отбалансированы на некоторой константе, относительно которой колеблются эти два рычага. Одно определяет статус другого: апопто ↔ зпролиферация. Чаще всего они сбалансированы так, что апоптозпролиферации. Это норма. В целом такая генетическая комбинация обеспечивает тканевой гомеостат, постоянство количества клеток, размеров ткани и органа. Ткань из клеток не увеличивается и не уменьшается при непрерывном самообновлении клеток. Если пролиферация сильней апоптоза (пролиферация ⇒ апоптоз), то это условие непрерывного роста ткани, что в первую очередь присуще здоровым растущим и онкологическим тканям. Если пролиферация апоптоза, то это обуславливает почву, например, к метаморфозу.

Триггерная корректировка гомеостатной структуры.

Гомеостат — это автономная структура, которая регулируется внутренними факторами. Когда к этой структуре приложить внешний фактор, то это уже будет триггерная корректировка. В нашем случае это будет ⇚, например, пролиферация ⇚ или ⇛ апоптоза или они ≡ триггерно уравновешены. В динамическую систему в этом случае вмешивается внешний фактор, который может действовать как на крыло апоптоза, так и на крыло пролиферации.

Триггерные звенья и цепочки регулировки. В свою очередь все эти блоки регулировки в клетке могут быть завязаны в последовательную систему триггерных звеньев, то есть в цепочку. Эта строгая последовательность таких генетических комбинаций и обеспечивает направление конкретного вида морфогенеза ткани.

Генетические качели регулировки функции

Возьмём для примера функцию: «апоптоз ↔ пролиферация». Каждое крыло маятника раскачивается еще генетическими качелями. Для примера рассмотрим: «воспаление ↔ антивоспаление». Это рычаги, которые имеются как у апоптозного, так и у пролиферативного крыла маятника. Каждое из рычагов раскачивают свои крылья. Одни из них дают стимул, энергию этому крылу, а другие - наоборот его ослабляют. В целом вся маятниковая система «апоптоз ↔ пролиферация» уравновешена с двух сторон рычагами «воспаление ↔ антивоспаление». Если справа и слева крылья одинаково уравновешены рычагами, то эта система поддерживает гомеостат функции.

В онкологических клетках имеется особенность: сломан один из генов, например, ген р53. Он отвечает за корректировку крыла на апоптоз. Это крыло дает постоянно перекос на пролиферацию, а заодно идет перекос и в рычаге на провоспаление. Поэтому воздействовать на такую систему путем педалирования как антивоспаления, так и провоспаления не даст эффекта и не запустит сломанное апоптозное крыло системы. Такую систему можно слегка подраскачивать нагружая антивоспалительный рычаг за счет инфламмантов и антиоксидантов, но это не запустит апоптоз, а всего лишь снизит темпы пролиферации. Именно этот небольшой эффект и наблюдается при приёме антиоксидантов, например, типа бетаин из сока свеклы, куркумин, кверцетин и другие, когда опухоль может даже слегка уменьшаться и сдерживаться в росте, но при отмене приёма их происходит обратная реакция и возврат роста опухоли. Радикального решения как видим здесь нет. Восстановить апоптозное крыло генетической системы нам не удастся. Поэтому лучше воспользоваться искусственными средствами, которые как «костыли» подменят поломанную функцию гена на апоптоз в онкоклетках.

Один и тот же триггер может как индуцировать процесс, функцию, так и его подавлять

Триггер – это механизм внешней регулировки, то есть предназначенный для того, чтобы «рулить» данной гомеостатной замкнутой самоуправляющейся системой, корректировать его под взаимодействие с другими функциями. Триггер можно сравнить с функциями стрелочника, определяющего направление эшелона по тому или иному пути. Стрелочник определяет интересы более общей системы. По сути это триггерные спусковые механизмы с двойственным назначением. Они же могут сыграть роль как в пользу опухоли, так и в сторону её подавления. Это выстрел с прямым и обратным (рекуррентным) действием.

Как сработает триггер и куда он направит эшелон зависит от того на какое крыло маятниковой системы гомеостата он будет воздействовать, а точнее на какие рычаги экономайзера будет воздействовать. Любой экономайзер – это прибор, который регулирует и реагирует на все динамические потоки в системе. Например, тепловой котел имеет автоматическую регулировку подачи воды и обозначен пределами, в которых она должна нагреваться. При этом котёл имеет верхний и нижний клапаны регулировки для заданных ему параметров. Усиленная подача воды через верхний клапан приведет к тому, что вода будет недогреваться. Автоматически может подключаться вторая система терморегулировки, в частности параллельно запускается регулировочное реле термостата по усилению подачи тепла. Кроме того, сработают нижние клапаны давления по сбрасыванию избытка давления воды. Избыточный сброс будет перегружать систему нагрева. Вся система становится работать не эффективно, не оптимально, вразнос.

В данном случае вся система может регулироваться как через верхние клапаны регулировки, так и через нижние клапаны регулировки. Одновременно ведется регулировка по температурным показателям. В целом такая система имеет 4 степени свободы регулировки. Кроме того, каждое крыло параметра тоже регулируется как на +, так и на – действие. В свою очередь каждый из 4 клапанов регулируются путем балансировки качельного типа обратно действующими рычагами. Всего, таким образом, вся система регулируется за счет 8 степеней свободы. Таким образом, каждый клапан регулируется двумя рычагами. В норме они настроены на определенный баланс равновесия, на величину давления или величину температуры. Как видим, в этой системе подача воды автоматически через систему обратных клапанов регулирует и величину заданной требуемой температуры: все друг от друга зависят. Увеличение давления воды в системе за счет управления верхним или нижним клапаном может повлиять на противоположный ответ в системе регулировки температуры.

Точно также идет регулировка генами, когда одни и те же факторы в разных случаях могут дать разный итоговый ответ. В нашем случае мы подразумеваем, что, воздействуя на одни и те же механизмы провоспаления, мы можем запустить два противоположных процесса: в одном случае усилить апоптоз, а в другом – усилить промоуцию, пролиферацию онкоклеток.

Поэтому для правильности триггерного выстрела ему надо задать условие, направление действия. При одном условии запустится механизм промоуции, стимулирования роста опухоли, а в другом – апоптоза. Всё зависит от стрелочника, то есть от клапана регулировки t в котле: холодная - горячая, а в нашем случае от взаимодействия генов: промоуция – апоптоз. Здесь надо действовать одновременно на два противоположно направленных рычага, клапана, гена. Триггер, в отличие от других регулировочных устройств, всегда управляется минимум как тремя факторами. Поэтому такая система более гибкая и при этом может давать противоположный ответ даже при условии двух одинаковых факторов.

Как пример это означает, что мы активируем верхний клапан котла и поднимаем в котле давление, то есть провоспаление за счет пироптантов, а с другой стороны мы открываем нижний предохранительный клапан и спускаем давление, снижаем провоспаление за счет инфламмантов (куркумин) снижающих провоспаление. В этом ускоренном ламинарном потоке находится фаза, когда запускаются термостатные датчики усиливающие или ослабляющие нагрев. В нашем случае генетические датчики вынуждены тормозить систему, иначе она сработает вразнос, таким образом и запускается апоптоз.

Дело в том, что онкологические клетки менее чувствительны к такой регулировке и не запускают этот механизм, в норме который должны запустить здоровые клетки. Таким образом, мы повышаем порог чувствительности, аккомодации онкоклеток к запуску этого механизма.

Природой задумано механизм апоптоза запускать не только в критических условиях, а и во многих других случаях путем своих естественных химических апоптантов. Например, когда головастики метаморфозом превращаются в лягушку, то запускается целый каскад генов с помощью неких своих собственных апоптантов. В нашем случае, мы запускаем тоже апоптоз, но с помощью апоптантов-«отмычек».

Но почему у головастика апоптанты запускают апоптоз не во всём организме, не во всех клетках, а только готовых к такому восприятию? За это отвечают генетические программы, отвечающие за подготовку к апоптозу, то есть создающие предрасполагающие к этому условия. Точно также и в организме, где апоптоз тоже должен сработать только в онкоклетках. Они к этому готовы, но нет доступа к этой программе за счет того, что перекрыты другими программами, сломаны клапаны регулировки.

Дело в том, что система регулировки в онкоклетках извращена и баланс регулировочных клапанов преобладает в сторону промоуции. Поэтому, то что в здоровых клетках запускает апоптоз, в онкоклетках запускает промоуцию. Нужно сдвинуть динамическое равновесие онкокклеток. У онкоклеток, например, ген р53, ответственный за апоптоз (проапоптозный ген), не работает. Это равносильно тому, что в котле верхний регулировочный клапан постоянно открыт и неуправляем, так как сломан вентиль. Такая поломка гена (вентиля) обеспечивает хроническое провоспаление и промоуцию.

На этом фоне мы открываем сильнее нижний клапан (антиапоптозный клапан, который ослабляет провоспаление и промоуцию). В нашем случае это осуществляется за счет куркумина.

В тоже время запускаем в систему апоптант, который действует аналогично регулировке клапана на температуру. В нашем случае клапан температуры, если поднимать порог его чувствительности, ведет к промоуции, если снижать порог чувствительности - ведет к апотозу. Искусственное повышение t в системе аналогично трамплину, который понижает порог чувствительности гена на апоптоз.

Без такого сочетания условий невозможно вскрыть апоптоз. Любое одностороннее прямолинейное воздействие ведет обязательно к рекуррентному (противодействующему) ответу в онкоклетках в условиях организма. Такой обязательный рекуррентный ответ связан с тем, что в системе сломано динамическое равновесие регулировочных генов из-за слома, например, гена р53. В этом случае можно только усиливать работу системы на провоспаление и промоуцию, но не ослаблять. Похоже в нашем случае, когда мы в систему запускаем апоптант CD437, мы просто подменяем тем самым работу гена р53. Апоптоз запускается не через этот ген, а минуя его, то есть по принципу «костыля».

Так же надо учитывать, что любая устойчивая константа гомеостатной структуры регулируется с двух сторон, если усиливается воздействия на одну сторону константы, то сразу автоматически включается защитный механизм противодействия, не позволяющий сместиться константе.

Возможно здесь имеет значение и пороговый механизм действия, но действующий не по прямому принципу, а по обратному: провоспаление до определенного нижнего критического уровня работает на пользу опухоли и поддерживает её статус за счет самоподдерживающих, саморазжигающих себя механизмов. Это как утечка, дыра в системе, когда система вынуждена запускать верхние клапаны защиты по повышению давления и нагнетанию жидкости в котёл. В случае снижения уровня провоспаления и снижения «давления» в системе легче запустить механизмы, переключить гены по снятию форсирования системы, а это сделает доступным подход к включателям, отключающим блокирующие механизмы на апоптоз. Снятие этих тормозов ведет к лавинообразному действию по самоликвидации опухоли.

Пейсмейкерные механизмы регулировки

На фоне онкоперерождения и как результат неограниченной и неуправляемой поддержки провоспалительных процессов, раковые клетки входят в рекуррентное состояние, то есть проявляют особые резко отличительные свойства с противоположно направленным действием или противодействием. Причём их соподчиненные программы вырываются в ведущие, доминирующие над всеми другими программами. Кроме того, они же препятствуют любым химическим или иным воздействиям для подавления такой разрегулировки. Разблокированные программы неограниченного провоспаления всегда сопряжены с механизмами по запуску программ самостимулирования, становятся главенствующими. В данном случае комбинация комплекса рекуррентных программ провоспаления и самостимулирования становится сильнее комбинации обратных интеркуррентных (однонаправленных и усиливающих) программ на подчинение генов-промоуторов (промоуция – непрерывный, нерегулируемый рост) и апоптоза. Таким образом, между первичными протопрограммами и высшими происходит нарушение их динамического равновесия и взаимокорректировки в сторону полного расторможения первичных программ.

Это означает, что между комплексами этих программ находятся регулирующие перекресточные ре- и интеркуррентные программы. Следовательно, между комплексами прото- и примапрограмм встроены особые вставочные программы, обуславливающие взаимодействие этих разнонаправленных программ. При этом высшие программы держат под контролем и ограничивают безудержные низшие. Осуществляется это за счет встроенных так называемых триггерных механизмов. Последние играют роль «переключателя-стрелочника» путей направленности, определяющего в каком направлении пойдет развитие клетки: по пути протопрограмм (примитивных и неуправляемых) или дифференциальных, обеспечивающих высшие функции клетки.

Тем не менее, как только мы уберем, поставим заглушки на программы провоспаления, то тем самым сделаем онкоклетки более податливыми, чувствительными к некоторому набору первичных высших аэробных программ, то есть противоположно направленных. Вскрываются интеркуррентные программы, обеспечивающие механизмы побуждения к апоптозу посредством ретиноидов, а также повышения чувствительности к лекарственному подавлению химиотерапией.

Влияние противовоспалительных программ на активность теломер

Кроме того, баланс или дисбаланс противовоспалительных программ является регулировочным механизмом для активности теломер, то есть концевиков на хромосомах и их теломеразы. От них зависит активность фермента обратной транскриптазы, восстанавливающей теломеры. От этого концевики хромосом увеличиваются или укорачиваются. Это в свою очередь определяет активность или пассивность механизмов деления клетки: она или переходит под полный арест митозов, клеточных делений, или переходит на путь полного раскрепощения митозов, когда этот цикл становится неограниченным и неуправляемым.

Механизмы активности провоспаления и глубины гликолиза находятся в триггерном взаимоотношении с механизмами активности теломеразы, то есть определяют статус активности каждого. В одних случаях механизмы провоспаления в зависимости от его уровня в клетке, то есть степени дисбаланса, может повести их по пути преждевременного старения и ареста митозов, то есть деградации или по пути клеточного распоясывания, онкологизации, неуправляемой пролиферации и митозов. Куркумин и ретиноид действуют на этот триггер.

У каждой высшей функциональной программы имеется целый комплекс её взаимодействия с другими программами, которые осуществляются через ре- или интеркуррентные регулировочные вставочные программы. Ни одна дифференциальная функция клетки не может быть самостоятельной. Степень её возможностей определяет коридор ограничительных программ, которые состоят из вставочных программ. Они определяют русло, границы динамического течения проявления дифференциации, но в комплексе и с учетом всего набора других программ.

Ретиноид СD 437 переключает «вскрытые», подготовленные к этому генетические программы больных клеток в нужном нам направлении. Программа на апоптоз всегда находится в «сейфе» закрытой, а ретиноид является отмычкой к сейфу. Отмычка взламывает сейф за счет механизмов пироптоза, то есть ферментного лизиса и аутолиза клетки изнутри. Пироптоз как бы взрывает клетку изнутри, она начинает распадаться, при этом через перфорацию и поры в мембране содержимое клетки начинает вытекать наружу, а это означает что онкоклетка выделяет свои антигены наружу и становится видимой для иммунитета. Тем самым, ретиноид одновременно является и индуктором интерферонового ответа, то есть усилителем противоопухолевого иммунного ответа организма. Следовательно, пироптоз как бы «подсвечивает», метит онкоклетки цитокиновыми веществами, позволяет обучать Т-клетки киллеры и натравливать их на более активные действия, тем самым всё остальное доделывает иммунитет.

Итак, Ретиноид вызывает локальный интерфероновый ответ в тканях опухоли, делая их видимыми для лимфоцитов, и ингибируя противо-иммунные механизмы опухолей. Очевидно этим противоиммунным механизмом являются провоспалительные процессы.

Очевидно, имеются определенные взаимоотношения между активностью теломеразы и её антипода, то есть обратной транскриптазы с полимеразой для ДНК. Эксперименты обозначили что Ретиноид имеет таргет к Polo1 = полимераза. Именно с помощью его происходит регулировка клеточного гомеостаза. Между механизмами непрерывной промоуции, пролиферации и апоптоза стоят механизмы их регуляции. В норме все программы заблокированы, а допуск к пролиферации обеспечивают некие реципрокные механизмы. В свою очередь в норме механизмы апоптоза тоже заблокированы с помощью триггерных обратных программ или подвержены тонким корректировочным программам, когда одна программа жестко зависит от активности другой. В онкоклетках этот триггер не срабатывает. Механизм обеспечивающий гомеостаз между пролиферацией и апоптозом становится нарушенным. Апоптозное крыло гомеостазного маятника или стороны их взаимоотношений становится нечувствительным, заблокированным и не увязанным в едином механизме пролиферация/апоптоз. Похоже блокировщиком становится доминирование программы гликолиза. Онкологические клетки характеризуется гликолизом, но не знают апоптоза. Обратной связи на регулировку апоптоза нет. В онкоклетках эта программа на апоптоз полностью зашита в сейфе, к ней нет доступа, машина стоит на тормозах. Нужен какой-то спусковой ручник, чтобы снять с тормоза, и чтобы машина поехала. Врожденный внутриклеточный иммунитет не позволяет пропустить сигнал на апоптоз, рекуррентная программа его торможения первична и в доминантном положении. Даже если клетка-машина сломалась, то пропуска на апоптоз она не поучает. Следует отключить эту рекуррентную программу, снять тормоз.

Таким рычагом, спусковым механизмом и является ретиноид CD437. Он блокирует антиапоптозные белки. Таким образом меняется взаимоотношения между проапоптозными и антиапоптозными белками регулировщиками программ. Машина апоптоза начинает ехать, срабатывать. Почему я говорю машина апоптоза, а не механизм апоптоза – потому, что это действительно сложный механизм одновременно взаимодействующий и корректирующийся многочисленными другими программами.

У здоровых клеток дифференциальные программы являются прима-программами и держат протопрограммы под полным контролем, а у онкоклеток из-за мутаций эти взаимоотношения нарушены, сломаны триггеры-стрелочники и протопрограммы становятся раскрепощенными, открытыми. Программы на апоптоз находятся в числе высших и подавленных. Поэтому ретиноиды по сути выступают в роли «костылей» или генетических ключей-отмычек для онкоклеток по запуску апоптоза. У данного ретиноида СД437, играющего роль апоптанта, имеются усиливающие их союзники, в виде дифферетантов витамина D и Мелатонина.

Онкологическая клетка становится неуправляемой в связи с тем, что у неё «зависли» высшие программы. По сути каждая высшая клетка является биокомпьютером или «жестким диском», «флешкой», носителем программ и содержит огромное количество программ, часть из которых составляет примитивные протопрограммы, присущие для одноклеточных организмов, а часть из них является дифференциальными программами. Между ними находятся гены пейсмейкеры, регулирующие баланс их взаимодействия. Любой перекос баланса включает рекуррентные гены противодействия и восстановления баланса. Из-за мутаций и перехода клетки с аэробного режима энергетики на гликолизный вырубается система пейсмейкеров и клетки «западают» в невылазное «болото» протопрограмм. По сути все генетические программы запускаются на основе и принципах взаимодействия пейсмейкеров (направителей, водителей ритма) и триггеров (спусковых крючков). Пейсмейкерная системы генов регулируются прямыми и рекуррентными генами, они настроены на определенный гомеостаз, константу нормы. В случае выхода за пределы этой константы происходит генетический сбой контроля. В первую очередь с этим механизмом сбоя связан оксидативный стресс и включение большого числа провоспалительных генов. Сочетание определенных программ является триггером, пускателем для запуска тех или иных патогенетических или физиологических программ. Таким образом, усиление мощи провоспалительных программ является триггером для запуска программ на промоуцию и пролиферацию клеток. В свою очередь пейсмейкерная система не задает им правильный ритм активности, этому мешают нарушения в прямых и обратных рекуррентных генных взаимоотношениях.

Запустить и восстановить эти выломанные, неподдающиеся управлению, регулировки программы практически невозможно, поэтому намного легче повести такие клетки на путь самовыбраковки, то есть механизма апоптоза запрограммированого природой. Апоптоз – это программа контроля, отслеживания за правильной деятельностью энергетики клеток, в случае перекосов эти клетки самоанулируются.

Почему не срабатывает метод воздействия на опухоль апоптантом CD437 в условиях организма?

Казалось бы, предлагается готовое решение: повышай общую температуру тела или локально в области опухоли и принимай апоптанты или пироптанты и задача будет решена. Но оказывается не так всё просто: процесс может пойти в противоположных направлениях – в одних случаях действительно опухоль будет уменьшаться и даже уничтожаться, а в других - наоборот усиливать рост. Отчего такой разнобойный ответ? Если мы сможем дать ответ на этот вопрос, то сможем разгадать загадку, позволяющую управлять нам этим процессом, а не идти ему самопроизвольно.

Процесс может колебаться между двух берегов, а точнее двух начал программного контроля: проапоптозного и антиапоптозного, каждый из которых тянет активно процесс в свою сторону. Прямолинейного детерминированного одностороннего ответа тут нет, а есть динамическое равновесие двух начал, тот рычаг, который сильнее, тот и запускает процесс.

Принципы генетической регулировки гомеостазных функций клетки

Чтобы облегчить понимание действия этого генетического механизма его можно пояснить на примере регулировки температуры в котле водонагрева. Здесь имеется не один датчик регулировки, а два: один отключает систему нагрева при заданном параметре, например, при превышении 42^оС, второй датчик не допускает снижение t, например, ниже 35^оС. Таким образом он действует в противоположном направлении: при критической нижней температуре включает систему нагрева. Это принцип работы экономайзера. Это так называемый термостат, а в организме это гомеостат. Для поддержания гомеостаза здесь задействованы два механизма регулировки, которые противоположно направлены. Также любая другая функция в клетке регулируется противоположно направленными генетическими программами ответственными за верхний и нижний порог работы указанной системы. Если сламывается ген по контролю за верхним порогом нагрева, то такая система перегревается.

В онкоклетках, очевидно, сламывается верхний клапан регулировки, что позволяет клеткам уйти в неуправляемое деление, то есть митозы. Нижний клапан должен тормозить митозы, то есть запуск так называемого механизма «ареста митозов».

Принципы однорычаговой регулировки клеточных программ.

Выше мы уже обсуждали, что любая программа по поддержанию гомеостата любой функции может состоять из взаимодействия двух противоположно направленных программ, которые являются коромыслами маятниковой системы в частности про- и анти-рычага. Зазор между ними определяет возможный диапазон гомеостата, который заключен между верхней и его нижней планками (константами), то есть принцип экономайзера.

В случае если этот зазор равен нулю, то система регулируется только одним крылом: верхним или нижним. В этом случае система может регулироваться только на стимулирование, или только на торможение.

Примером может быть система регулировки коагуляции крови витамином К, который в больших дозах, то есть выше нормы, является прокоагулянтом, а в малых дозах проявляет антикоагулянтное действие.

Или другой пример. Действие тиреоидных гормонов на обмен белков зависит от концентрации гормонов. В малых концентрациях они оказывают анаболическое действие на обмен белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая положительный азотистый баланс. В больших же концентрациях тиреоидные гормоны оказывают сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывая усиленный распад белков и ограничение их синтеза.

И таких однорычаговых программ регулировки в организме множество. Этим может объясняться двойственность результатов от одинакового воздействия – все зависит от количественного фактора, когда превышение оптимума приводит к противоположному результату, в итоге получаем запуск не про-, а анти-действия.

Триггерные звенья и цепочки из них программ управления, и как они блокируют программы на апоптоз или пироптоз онкоклеток в условиях организма.

При этом следует понимать, что каждый гомеостатный механизм всегда находится под контролем другого более высокого уровня генетического контроля или так называемой «прима программы». То есть каждый гомеостаз или гоместатный механизм в условиях организма всегда курируется другим геном и им корректируется. Это и есть механизм триггерной сцепки генов. Чаще всего при онкологии их механизмы связаны не с прямым нарушением в одном из рычагов регулировки гомеостата, а именно в нарушении триггерного взаимодействия генов. Именно это обеспечивает, то что при нарушении первичного какого-то гомеостаза происходит по цепочке триггерно нарушение множества последующих генов, например, отключение высших многочисленных дифференциальных функций у клетки. Здесь не срабатывает триггерная цепь последовательных программ. При онкологии это означает отключение ряда высших интегральных программ. Клетка переходит в примитивный модуль способный непрерывно питаться и размножаться.

В условиях культуры ткани из клеток многие триггерные влияния прима программ отключаются, тогда как в условиях организма эти клетки могут отвечать на те же самые вещества, например, апоптанты, по-другому и не давать ожидаемый от них ответ. Это и объясняет почему апоптанты в условиях организма не проявляет себя детерминировано, однозначно.

Особенностью триггерных цепочек является то, что слом гомеостата в одном из нижних его звеньев может отключить действие всех последующих триггерно сопряженных звеньев. Есть ключевые, столбовые триггеры, которые и определяют по какому руслу пойдет существование клетки: онкологическому, дегенеративному или дифференциальному.

Аутофагия

Это иной способ самоликвидации клеток через механизм запуска аутолизиса, то есть через ферменты лизосом.
Существует несколько типов аутофагии, в том числе микро- и макроаутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия. Интерес представляет шаперон аутофагия, которая запускается за счет особых белков-шаперонов семейства Heat shock protein, то есть теплового шока.

Роль аутофагии в канцерогенезе

Основная особенность раковых клеток отключать в себе механизмы апоптоза. В этом свете возможности запуска аутофагии в онкоклетках имеют большую перспективность.

Тем не менее, ряд авторов считают, что запуск аутофагии в раковых клетках на разных стадиях канцерогенеза может дать и отрицательные результаты. В одних случаях он может подавлять перерождение нормальных клеток в опухолевые. Но в других случаях механизм аутофагии может способствовать механизмам опухолевой прогрессии, а именно инвазии и метастазирования. Очевидно с этим связан известный факт усиления метастазирования при прогревании опухолей. Так что это «палка о двух концах»: она может и усилить раковый процесс.

Похоже опасность представляет проявление неполной аутофагии в чистом виде. Есть основания утверждать, что методы стимулирования аутофагии прогреванием на низких температурах до 38,5 градусов будет способствовать пролиферации онкоклеток, а стимулирование аутофагии высокими температурами до 39-40 градусов на фоне применения ретиноида CD437 будет способствовать запуску механизма пироптоза. Известно, что применение прогревания в сочетании с пироптантом резко повышает его эффективность. Для запуска гибели онкоклеток обычно нужно достигать t около 43˚, тогда как на фоне пироптанта этот же эффект можно достигнуть при меньшей t - 40˚.

Механизм аутофагии может способствовать гибели клеток в предраковом состоянии, тем самым предотвращая возникновение злокачественной опухоли.

Установлено, что аутофагия является доминирующим механизмом смерти раковых клеток.

Становится очевидным, что аутофагия является важнейшим механизмом подавления рака, так как предотвращает накопление вызывающих опухоли внутриклеточных повреждений.

Механизмы противодействия опухолевых клеток к подавляющим их воздействиям.

Роль Белков Теплового Шока в противодействии пироптозу

Обнаружено, что если обычные клетки нагревать до t 44˚С, то развивалась активная аутофагия, то есть клетки гибли. Однако если предварительно клетки содержали при 37˚, то это приводило к снижению интенсивности аутофагии, а выживаемость клеток увеличивалась. Это может объяснить почему каждое повторное применение пироптантов и прогреваний дает на практике снижение чувствительности онкоклеток к ним и понижает общую эффективность. Похоже здесь запущена защита с помощью БТШ, то есть белков теплового шока, которые подавляет аутофагию. Задача снизить защитный эффект БТШ, но усилить тотальную клеточную аутофагию.

Поскольку аутофагия в определенных условиях способствует прогрессированию опухолей, то ряд исследователей разрабатывает некоторые ингибиторы аутофагии, что может приостанавливать рост раковых клеток.

Белки Теплового Шока в норме запускают не механизмы радикального самопоедания клетки, а выводят её на путь внутренней починки, переработку внутри клетки шлака и нарушенных белков. Но этот же механизм облегчает онкоклеткам запуск генов метастазирования, делает их более агрессивными и устойчивыми к подавлению.

Повышение температуры приводит к разворачиванию белков, они теряют правильную структуру, а при понижении температуры могут неправильно свернуться обратно, что помешает нормальному функционированию белка.

Универсальная роль противодействия БТШ на действие любых стрессирующих факторов

Очевидно таким же действием обладает и химиотерапия, и многие другие факторы, которые при длительном их применении делают онкоклетки более агрессивными и устойчивыми. Чаще всего, уменьшая размеры первичных очагов опухоли, химиотерапия запускает в онкоклетках гены, которые позволяют им расти быстрее и становится сильнее, а главное повышает их способности к метастазированию и уменьшает их чувствительность к последующим курсам химии.

Естественно возникает задача как преодолеть эти препоны.

Голодание способствует аутофагии

В инструкции Гарбузова Г.А.: «ВОЗМОЖНОСТИ ЦИКЛИЧЕСКОГО ГОЛОДАНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИИ И ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ РЕТИНОИДОВ НА ЗАПУСК ПРОГРАММ АПОПТОЗА» рассказывается об положительных экспериментах по применению циклического голодания сроком на 3 дня и питанием 4 дня в неделю приводило к повышению эффективности лечения онкологии другими методами, в том числе и химиотерапии на 40%. Это дает основание, что такое же повышение эффективности можно ожидать и от сочетания такого голодания с методами пироптоза, то есть приёма ретиноида. Для этого мною предложено за один день до начала применения пироптанта и прогревания начать лечебное голодание и закончить его через день после проведения применения приёма пироптанта, то есть CD437. Но поскольку ретиноиды надо принимать через день, то голодание проводят просто по своему графику.

Антиоксиданты Кверцетин и Куркумин в качестве противодействия «защитному» действию БТШ.

Итак, похоже, что БТШ противодействуют, выступают в роли помех действию пироптантов и прогреванию, стартирующего пироптоз. Есть основания утверждать, что именно эти антиоксиданты и противодействуют «защитному» эффекту БТШ. Хорошо известно из экспериментов, что эти антиоксиданты оказывают содействующее противоопухолевое действие, но при этом не дают радикального противоопухолевого решения. Им мешают БТШ. Эти же БТШ мешают и пироптантам и прогреванию. Таким образом, если мы устраним противодействие БТШ, то мы откроем дорогу полноценному проявлению пироптантам и аутофагии.

Особо много кверцетина в зелёной гречке. Она должна стать ведущей пищей на столе онкобольных.

Кверцетин работает через геном и влияет на торможение синтеза мутированного белка гена р53. Но для такого торможения должны быть достаточно высокие его дозы. Если мутированный ген не тормозить, то открывается шлагбаум в сторону нерегулируемой пролиферации.

Возможно через этот же механизм регулируется синтез БТШ. Если мы гасим мутированный ген р53, то одновременно ограничиваем и синтез БТШ. Тогда очевидно, что БТШ способствуют пролиферации. Это объясняет почему с пироптантами необходимо одновременно применять жаропонижающие вещества как куркумин, кверцетин. Они действуют на разных уровнях регулировки в клетках и не отменят полностью эффект пироптанта, но снимут эффект помех к ним через запуск БТШ.

Ген р53 очевидно работает в роли гироскопа в навигационной системе регулировки генома.

Он работает в роли стрелочника. В случае нарушения работы гироскопа, вся навигационная система ломается и одновременно нарушается множество последующих генетических программ, идёт радикальный сбой регулировки всей системы генома. Нарушается основной принцип координации и существования высших клеток.

Через ген р53 идёт контроль клеточной пролиферации, который осуществляется ограничениями на фазе митоза G₁. Напомню, что эта фаза является первой из четырех фаз и является пресинтетической, подготовительной. Мутированный ген не управляет, не ограничивает эту фазу, а значит дверь не может закрыться, она сломана, нет ограничения, а это и есть путь на онкологизацию клеток. В норме здесь должна подключиться программа на апоптоз. У онкологических клеток замещающим действием для гена р53 обладает, например, кверцетин, но при условии сверх высоких доз, то есть мега доз. Он отменяет синтез и работу мутированного белка гена р53. Но при удалении кверцетина происходил возврат пролиферации онкоклеток. Следовательно, кверцетин не запускает ни аутофагию, ни пироптоз. Он тормозит фазу митоза G₁, но не доводит её до апоптоза, как это должно быть в норме.

Экстремальные условия в норме запускают ген р53 через триггерные рычаги на БТШ. В онкологических клетках ген р53 мутирован и поэтому эти же БТШ являются помехой и не пропускают на путь апоптоза и торможение фазы G₁. Достичь этого можно обходными путями.

Кверцетин способен ограничить митозы, причем незначительно, при этом он играет роль ареста митозов, то есть арестанта, но не является апоптантом. Действует кверцетин через ингибирование тирозинкиназной системы белков. Последние находятся в пределах мембранной системы клеток и обеспечивают передачу сигналов, то есть сигнальную функцию клетки. Торможение сигнальной системы наблюдается от 2 до 16 часов. Это означает, что продукты богатые на кверцетин нужно принимать 2-3 раза в день. Кверцетин здесь участвует в качестве агента, способствующего другим препаратам, например, химиотерапии, пироптантам и др.

Похоже, что кверцетин еще связывает рецепторы на эстроген и тем способен тормозить рост гормонозависимых опухолей.

Повышение уровня белков выживания семейства Bcl-2 как одна из причин повышения устойчивости онкоклеток к факторам на программированную их гибель.

Апоптоз – это когда клетка распадается на отдельные тельца, их в свою очередь быстро поглощают окружающие клетки. Этот процесс контролируют белки семейства Bcl-2. Последние могут как способствовать протеканию апоптоза, так и препятствовать ему.

Одной из возможных причин устойчивости онкоклеток к самопрограммируемой гибели является повышение в них выработки белков выживания, одним из которых является белок Mcl-1. Именно он запускается в онкоклетках и обеспечивает им защиту в качестве ингибитора апоптоза, в том числе это позволяет адаптироваться опухолям к стрессирующим их факторам, ведущих к апоптозу. Это означает, что этот белок должен стать мишенью в будущих разработках по созданию новых препаратов по его нейтрализации, блокированию.

Это позволит обойти блокировку программируемой гибели онкоклеток. У этого белка имеются природные антогонисты – белки Noxa и Bim. Сформулирована теория о веществах, которые могут вызывать специфическое разрушение Mcl-1 с помощью антагонистов, которые связываются с ним в протеасомах (клеточном аппарате, утилизирующем белки) и нейтрализуют его, оставляя его в клетке, а другая группа белков ведет к его уничтожению.

Процессы программируемой клеточной гибели могли бы играть важную роль в противоопухолевой превентивной защите организма. Но в случае уже наличия опухоли они по ряду причин не срабатывают и причиной тому является наличие слома генов, например, р53. В его присутствии программы на отключение больных клеток их бы отключили, но не работает гироскоп-навигатор. Эшелон перенаправлен по другому направлению, противоречащего требуемому. Клетка должна ощутить экстремальную ситуацию и налету включить стоп-кран на самоликвидацию - апоптоз.

У здоровых клеток, например, при SOS-реакции по поводу нарастания уровня АФК такое и происходит. Снижение активности антиоксидантной системы ведет к развитию окислительного стресса, сопровождающегося повышенной генерацией АФК и индуцирующего не только повреждения нуклеиновых кислот, белков, липидов, но и способствующего увеличению проницаемости мембраны митохондрий, высвобождению цитохрома С и запуску программы апоптоза. Важнейшим здесь очевидно становится «дырявые», сверхпроницаемые мембраны митохондрий.

Но та же самая ситуация с высоким уровнем АФК в онкоклетках не сопровождается переходом на путь апоптоза. Здесь нет направляющего стрелочника, гироскопного механизма навигации. Клетки здесь перетаскиваются на другой путь бескислородного, гликолизного существования. Авральная, пожарная ситуация с АФК при этом снимается, но в жертву отдается утрата специализации клетки. Верхние этажи дифференциальной регулировки клеток отключаются, они не могут существовать в анаэробных низкоэнергетических условиях.

механизмы полноценного апоптоза принадлежат только к митохондриально-зависимым клеткам, тогда как как клетки, не связанные с митохондриальной энергетикой, этими механизмами не обладают. из этого следует, что запустить апоптоз в чистом виде в онкоклетках не удастся. ведь для этого нужны митохондрии.

Гликолиз запирает вредную сторону АФК, обезопасывает клетку от пожара, оставляет ей жизнь, но ценой уродства.

Глухая оборона онкоклетки построена на гликолизных программах, чем больше мы стрессируем такую клетку, тем глубже в оборону она уходит в глубокий гликолиз, то есть становится более агрессивной.

Возможности янтарной кислоты (ЯК) противодействовать механизмам самообороны онкоклеток

Гликолиз онкоклеток основан на присущих ему метаболитах, относительно которых и регулирует сам себя. ЯК в этот набор метаболитов не входит и кроме того препятствует его развитию, она тормозит гликолиз, а значит должна сдерживать процессы продвижения в более глубокий гликолиз и одновременно механизмы самозащиты онкоклеток к подавляющим и уничтожающим их факторам.

Задача разоружить, обезоружить первые эшелоны метаболической защиты онкоклеток, основанных на механизмах усиления глубины гликолиза. ЯК кислота в основном образуется в митохондриях. При многих хронических заболеваниях, в том числе и сердечно-сосудистых и онкологии происходит гипоксия в клетках. Это и запускает многие защитные механизмы. Если клетки не могут справиться с гипоксией они запускают механизмы провоспаления и меняют свой программируемый статус. Особенность онкоклеток, что провоспаление или стресс только форсируют их. Очевидно ЯК кислота должна тормозить программы на провоспаление в онкоклетках. Следовательно, её то и надо применять в разоружении первого эшелона защиты онкоклеток. Известно, что ЯК может сдерживать воспалительные процессы при ряде заболеваний. Очевидно гипоксия клетки и воспалительные и провоспалительные процессы имеют общие корни.

Но потребности ЯК для таких целей по сдерживанию гликолиза в онкоклетках довольно высокие. Вся проблема в том, что пока мы принимаем ЯК, метаболическая активность онкоклеток сдерживается, но клетки не уничтожаются. Как только мы отменим приём ЯК, то всё возвращается на круги своя, онкоклетки продолжают свой рост. Возможно этого эффекта ЯК нам достаточно, чтобы приостановить противодействие, повышение устойчивости, толерантности онкоклеток к веществам подавляющих их.

Важно, что ЯК не токсична и легко принимается в больших количествах. Очевидно, чтобы регулировать гликолизный метаболизм в онкоклетках её надо будет принимать до 3-6 г в день. Такие гигантские дозы ЯК объясняются тем, что митохондрии в онкоклетках ее не вырабатывают, а маленькие дозы, рекомендуемые для других заболеваний, не изменят метаболизм в онкоклетках и не заведут нужные нам процессы по переключению и выключению провоспалительных защитных программ в онкоклетках. Следовательно, более малые дозы применения ЯК при онкологии не окажут нужной нам помощи. Если в обычных условиях профилактики и лечения хронических заболеваний мы принимаем ЯК для улучшения работы митохондрий, то при онкологии мы нацеливаем ЯК не на митохондрии, а на гликолизный метаболизм внутри клетки. Затормаживая гликолиз, мы ограничиваем возможности онкоклетки и ослабляем её защитные силы.

Абсолютная безвредность ЯК, ее способность оказывать положительный эффект даже при малых дозах, усиливать действие лекарственных препаратов делают ее весьма ценным средством при онкологии.

Применение ЯК с другими препаратами типа химиотерапия повышает их эффективность на 40%.

Простое применение ЯК в группе больных раком яичников позволило снизить смертность, и она составила 10%, в контрольной группе — 90%; раком толстой и прямой кишки — 10% и 80% соответственно; раком шейки матки — 10% и 80%; раком молочной железы — 10% и 60%.

Уменьшение смертности не означает исчезновение опухоли. Опухоль могла и оставаться, но пациенты дольше жили. Это продолжение срока выживаемости пациентов тоже само по себе важно, но еще более ценно то, что оно позволяет снизить уровень защиты опухоли к апоптантам, пироптантам и т. п. уничтожающим её веществ. Это повышает возможности полного уничтожения или взятия под контроль роста опухоли.

Напомню, что ЯК является одновременно и адаптогеном. Напомню, что полезным при онкологии является и витамин В17, то есть амигдалин из косточек миндаля. Поэтому такие адаптогены хорошо бы применять вместе. Амигдалин содержится в листьях лавровишни, персика. Именно они содержатся в нашем препарате АКАН. Сочетайте Акан с ЯК.

Рекомендации по применению ЯК

Считаем целесообразным и важным сочетание применения ЯК с описываемыми нами методами пироптоза на фоне гипертермии.

Итак, в качестве дополнительной рекомендации предлагается в период применения пироптанта CD437 одновременно принимать и завышенные гипердозы ЯК в количестве 3-6 г за несколько раз в день. Сочетать с большим количеством приёма воды. В последующем в перерывах между приемами CD437 ЯК принимать в количествах 3 г в день, можно смешивать её с гречневой кашей и или с урбечом «Льняным». Поскольку это кислота, то в чистом виде до еды её не следует принимать. Можно воспользоваться и нашим препаратом «Энерговит», в котором еще содержатся лимонная и аскорбиновые кислоты.

Изменения на уровне хроматина как фактор повышения устойчивости онкоклеток к подавляющим и уничтожающим их препаратам.

Выяснилось, что все онкоклетки можно уничтожить за 3 дня если устранить возникающие при этом препятствующие факторы.

Оказалось, что один из таких препятствующих факторов находится на уровне хроматина. Хроматин — это тело хромосом, которые накручены особым образом на неких белках – гистонах. Причем этот механизм намотки и скручивания может быть плотным и рыхлым. Выяснилось, что особенности такой намотки сопряжены с сопротивляемостью онкоклеток к различным препаратам. Уменьшение плотности хроматина, гетерогенности, неупорядоченности его рыхлости всегда сочетается с повышением устойчивости, сопротивляемости, адаптации онкоклеток к подавляющим их факторам. В итоге запускаются программы по повышению сохранности жизни онкоклеток. Тогда как более плотная намотка всегда сочетается с большей чувствительностью этих же клеток к подавляющим факторам, например, к химиотерапии. Очевидно более агрессивные формы онкоклеток с повышенной метастатичностью тоже обладают более рыхлым хроматином.

Роль электролитичности раствора внутри ядра клетки по содействию веществам подавляющих онкоклетки

Следовательно, если мы научимся влиять, управлять степенью плотности накручивания, спирализации, то тогда мы сможем убрать возникающие препятствия при воздействии на раковые опухоли.

Очевидно такая компактность намотки зависит от электролитного равновесия, степени электролитичности среды хромосом. Вообще то уровень зарядов и электролитичности среды ядра клетки - это параметры констант гомеостаза, который и определяет норму для существования ядра клетки.

Можно предположить, что метилирование гистонов приводит к сдвигам в нуклеосомах. В здоровых молодых клетках заряд всегда выше чем в больных. Поэтому можно подозревать, что повышение уровня зарядов в ядре онкоклетки повысит её чувствительность к препаратам, подавляющим онкоклетки. Для этих целей подходит и применение заряженной на минус Живой Воды. Но известно, что применение Живой Воды самой по себе, то есть без сочетания с применением подавляющих онкоклетки препаратов, в большинстве случаев не мешает росту онкоклеток и даже может содействовать, активировать этот рост. То, что хорошо клеткам всего организма – хорошо и для онкоклеток. Но эта же активация повысит вероятность эффективного срабатывания препаратов по подавлению онкоклеток, создаст более благоприятные для этого условия.

По мнению авторов, изучавших значение хроматина, сбой в онкоклетках может происходить не только по причине нарушений в некоторых генах, а ошибками во взаимодействии генов, которое зависит и от накрутки хроматина. При онкологии задействуется нарушение взаимодействия десятков тысяч генов одновременно. Это может обуславливать «включение» работы некоторых генов или их не включение. Ошибочная намотка, скрутка может и обуславливать мутацию генов.

Показано, что хаотическая накрутка, рыхлость хроматина в большой степени связаны с повышенной устойчивостью онкоклеток к их уничтожению.

Целекоксиб и Дигоксиб – средства по защите хроматина, содействуют улучшению скручивания хроматина и блокируют устойчивость онкоклеток

Поиск препаратов, которые могли бы способствовать улучшению намотки хроматина вывел на эти препараты. За несколько дней они полностью лишали онкоклетки к их защите и давали феноменальные результаты. Кстати, это обычные аптечные препараты, первый из которых широко применяется для борьбы с болевым синдромом, в частности при воспалительных заболеваниях суставов, а второй при сердечной недостаточности и сердечной фибриляции. Эти соединения не убивают напрямую онкоклетки, но блокируют их способности к защите. Происходит это за счет реструктуризации хроматина. К сожалению, эти данные получены только для культуры тканей, в частности на семи типах опухолей.

Дигоксиб в свою очередь имеет определенные противопоказания, но они не сопоставимы со значимостью противостояния онкологии. Из двух зол надо выбирать меньшее, а значит продумать вопрос о его сочетании в аптечных дозах с апоптантами. В медицинской практике его применяют длительными курсами.

Противопоказания: гликозидная интоксикация, WPW-синдром, AV блокада II–III ст., перемежающаяся полная блокада.

ПОБОЧКА: Нервн. сист.: голов. боль, головокруж., нарушение сна, слабость, спутанность сознания, депрессия, снижение остроты зрения. ЖКТ: диспепсия, анорексия. Серд. сосуд. с: брадикардия, желудочковая экстрасистолия, AV блокада, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии. Прочие: гинекомастия при длительном использовании, ишемия кишечника, сыпь.

Целекоксиб - НПВС. Является селективным ингибитором ЦОГ-2, благодаря этому блокирует образование воспалительных простаноидов.

В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует ЦОГ-1, следовательно, не оказывает влияния на простаноиды, синтезируемые за счет активации ЦОГ-1.

Критерии определения специфичности по отношению к ЦОГ-2 включают в себя отсутствие побочных явлений, обусловленных действием ЦОГ-1, особенно язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, серьезных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (кровотечений, перфораций, обструкции пилорического отверстия) и отсутствие ингибирования ЦОГ-2-зависимой агрегационной активности тромбоцитов.

Показания

Симптоматическое лечение болевого синдрома и воспаления при остеоартрите и ревматоидном артрите.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки; иногда - усугубление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия; редко - проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); иногда - рвота; редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит, повышение активности печеночных ферментов; имеются сообщения - желудочно-кишечные кровотечения, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница; иногда - беспокойство, сонливость; редко - спутанность сознания, галлюцинации, асептический менингит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекция мочевыводящих путей; имеются сообщения - острая почечная недостаточность интерстициальный нефрит.

Со стороны дыхательной системы: часто – бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Дерматологические реакции: часто - кожный зуд, кожная сыпь; иногда - алопеция, крапивница; имеются сообщения - фотосенсибилизация, шелушение кожи (в т.ч. при многоформной эритеме и синдроме Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны системы кроветворения: иногда - анемия, экхимозы, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств: иногда - шум в ушах, затуманивание зрения; редко - потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Со стороны репродуктивной системы: имеются сообщения - нарушение менструального цикла.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, буллезные высыпания; имеются сообщения - анафилаксия, васкулит.

Со стороны организма в целом: часто - обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы.

Противопоказания к применению.

Тяжелые нарушения функции почек, тяжелые нарушения функции печени; аллергические реакции на прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВС в анамнезе, III триместр беременности, лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к сульфонамидам, повышенная чувствительность к целекоксибу.

Возможности микроРНК регулировать и ослаблять резистентность онкоклеток к методам подавления их.

МикроРНК — небольшой фрагмент генетического материала, который регулирует экспрессию генов, — опосредует переносимость препаратов при раке легких со специфической мутацией. Есть основания предполагать, что микроРНК может служить потенциальной мишенью при раке легких.

Важнейшая проблема в онкологии рецидивы заболевания и повышение устойчивости к лечению

Практически существует мало терапевтических агентов, нацеленных на устойчивость и толерантность организма к лекарственным препаратам.

 Примерно одна из 10 немелкоклеточных карцином легких несет мутацию белка EGFR на поверхности раковых клеток.

Несколько препаратов, которые блокируют активность белков EGFR-класса, называемых ингибиторами тирозинкиназы. Тем не менее, даже после приема лекарств и прохождения курса лечения при раке легких, болезнь в конечном итоге рецидивирует, и организм развивает устойчивость к лечению.

«Эти результаты были неожиданностью и представляют собой совершенно новую находку в этой области. Нацеливаясь на микроРНК, появляется потенциально новый подход к лечению рака легких».

Результаты исследования показали, что среди лекарственно устойчивых опухолевых клеток можно определить ключевых игроков, управляющих развитием лекарственной устойчивости.

В этом исследовании было обнаружено, что микроРНК, известная как miR-147b, является критическим медиатором устойчивости опухолевых клеток, который принимает стратегию толерантности для защиты от противоопухолевого лечения на основе EGFR.

«В настоящее время мы тестируем идею нацеливания этого нового пути в качестве терапии на клинически релевантных мышиных моделях EGFR-мутантного рака легких».

Способы преодоления снижения эффективности при каждой последующей процедуре применения пироптанта CD437 на фоне прогревания путём подавления рефрактерного действия БТШ.

Доказано, что кверцетин работает на подавление БТШ. Это выявлено на раке толстой кишки, раковых клетках молочной железы и лейкемии.

Дело в том, что БТШ входят в единую систему с мутантным р53, который позволяет опухолевым клеткам «обойти» обычные механизмы клеточного цикла. БТШ в свою очередь повышают выживаемость опухолевых клеток при различных экстремальных условиях жизнедеятельности (плохое кровообращение, температура и др.), и связаны с сокращением выживаемости и рефрактерности (понижение чувствительности к воздействию) к стандартным химиотерапевтическим препаратам, используемым при раке молочной железы.

Это подтверждает, что применение ряда антиоксидантов как куркумин и кверцетин снизит эффект понижения результативности в каждой последующей процедуре применения пироптанта и прогревания.

Следовательно, в целях повышения эффективности применения пироптантов и сохранения их эффекта необходимо параллельно принимать куркумин и кверцетин.

Омега-3 кислоты в качестве противодействия «защитному» действию БТШ

Очевидно эти полиненасыщенные липидные антиоксиданты окажут такое же действие в сдерживании противодействия БТШ. Поэтому нами предложено применять куркумин при замешивании его в льняном масле и затем разбавлении его в горячем соевом молочке.

Белок-киллер для онкоклеток TRAIL и его аналогичная проблема снижения и утраты лечебного действия с ретиноидом CD437

 У обоих веществ имеется утрата их физиологического лечебного действия которая наблюдается в культуре ткани, но в условиях организма она исчезает. Кроме того, у этого вещества тоже с каждым последующим его применением у онкоклеток вырабатывается и повышается устойчивость к нему. Явно здесь такая же связь с БТШ. В условиях организма они перекрывают действие противоопухолевых препаратов. Создается противоречивая ситуация: на фоне повышенной t увеличивается отзывчивость онкоклеток к воздействию ретиноида в условиях организма. Но та же t способствует выработке БТШ, которые являются помехой для апоптоза, то есть перекрывает постепенно эффект. Один и тот же фактор является и активирующим работу гена, и тормозящим его. Таким образом, запускается противоположный процесс. Похоже эти БТШ быстрее запускаются у онкоклеток, чем у здоровых клеток.

Опишу успехи в этом белка TRAIL и его искусственного аналога izTRAIL, однако – лишь в пробирке. Почему-то во клинических испытаниях «белок-киллер» теряет свою силу. Кроме того, онкоклетки быстро развивали устойчивость к нему. Каким-то образом раковые клетки используют коллективную защиту от белка. Задача ослабить ее, чтобы белок смог сработать в условиях организма. Экспериментально найдено, что таким помощником для основного белка могут стать молекулы сорафениба и iRGD, применяемые в малых дозах. Опыты на лабораторных животных впечатлили: после курса комбинированного препарата объемы опухоли уменьшались почти в три раза.

Сорафениб - мультикиназный ингибитор

Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности. Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Химиотерапия повышает устойчивость онкоклеток при последующих её воздействиях

Действительно химиотерапия на первых этапах её применения часто приводит к гибели части онкоклеток. Но известный факт, что каждая последующая химиотерапия снижает свою эффективность, то есть онкоклетки повышают свою сопротивляемость.

Обнаружена молекула TIC10, которая способна активировать работу собственной защитной функции организма и запускать программу уничтожения раковых клеток. Последняя активирует ген TRAIL (tumour-necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand). Белок TRAIL является естественной частью иммунной системы человека, препятствует образованию и распространению опухолей в организме человека. В отличие от химиотерапии этот белок не оказывает никаких побочных действий. Положительным моментом является то, что TIC10 активирует ген TRAIL не только в раковых клетках, но и в здоровых. То есть подключает тем самым соседние с раковыми здоровые клетки к процессу борьбы с мутантами, что является кардинальным отличием от химиотерапии.

Выяснилось, что ряд пищевых продуктов могут также запускать этот TRAIL белок увеличивающего количество убивающих рак рецепторов.

К числу таких продуктов относятся:

Куркумин, который как выяснено также обладает способностью тормозить образование метастаз. За счет своих противовоспалительных и антиокислительных свойств способен ингибировать фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа).

Предполагается, что его влияние на функцию эндотелия может быть опосредовано подавлением воспаления и регуляцией окислительного стресса с помощью понижающей регуляции TNF- альфа.

Виноград, зелёный чай, крестоцветные овощи, куркума, лекарственные грибы, морские водоросли, томаты, хлорелла, чеснок – вот остальная группа продуктов не только подавляющая рак, но и противодействующая повышению устойчивости онкоклеток к лечебному воздействию ряда препаратов.

Механизмы действия питательных веществ, которые блокируют метастазирование

• Урсоловая кислота
• Витамин D
• Куркумин
• Эпигаллокатехин-3-галлат
• Сульфорафан
• Кверцетин
• Апигенин
• Лютеолин

Урсоловая кислота – содержится в травах – таких как базилик священный, орегано, в яблочной кожуре и чернике.

Она разрушает механизмы выживания раковых клеток. В частности, запускает апоптоз, тем самым сдерживая репродукцию поврежденных ДНК и метастаз.

Увеличение потребления урсоловой кислоты входит в курс лечения рака поджелудочной железы, шейки матки, легких, толстой кишки, кожи и груди.

Витамин D - способствует выработке противоракового белка, GC фактора активации макрофагов (ФАМ). Он же GcMAF (Globulin component Macrophage Activating Factor). GC ФАМ подавляет раковые метастазы и даже способен повернуть вспять их распространение. Ежедневное получение здоровой дозы витамина D поддерживает синтез GC ФАМ и, соответственно, останавливает прораковые рецепторы и энзимы, провоцирующие метастазы.

Он непосредственно стимулирует ответ иммунной системы, подавляя рост кровеносного сосуда (ангиогенез), требуемый для миграции раковой клетки и роста опухоли. ФАМ нуждается в витамине D для транспортировки по кровеносным сосудам.

Витамин D эффективно подавляет рост и развитие опухоли и метастаз при раке простаты, груди, толстой и прямой кишки и меланоме. Увеличивайте уровень приёма витамина D, а также ежедневно бывая на солнце. Включайте в свой рацион продукты, богатые витамином D, включая морскую рыбу, домашние яйца, грибы.

Куркумин - содействует переключению на апоптоз и подавляет рост раковых клеток. Он также блокирует выработку избыточного ФНО, который усиливает про-воспалительные сигналы, повышает уровень БТШ и устойчивость онкоклеток к подавляющих их факторам.

ЭГКГ (эпигаллокахетин-3-галлат) – полифенольное соединение из зеленого чая.

ЭГКГ связывает рецептор белка 67LR, ответственного за раковую активность. Присоединяясь к канцерогенному белку, ЭГКГ подавляет метастазы, предотвращая ангиогенез, который отвечает за миграцию раковых клеток. ЭГКГ также стимулирует апоптоз, поддерживая разрушение раковых клеток.

Сульфорафан - предотвращают формирование свободных радикалов и рост опухоли. Он уменьшает воспаление и защищает от роста опухоли, поддерживая естественную детоксикацию, усиление иммунной реакции. Показал свою способность бороться с распространением рака путем подавления активации раковых клеток. Он сдерживает метастазы при раке селезенки, толстой кишки, простаты, желудка и груди. Больше всего его содержится в капусте брокколи.

Кверцетин - антиоксидант, компенсирующий недостатки работы гена Р53, связанного с ростом опухоли. Содержится в больших количествах в гречневой каше, луке, каперсах, ежевике, малине, черном и зеленом чае, в темной вишне, какао-порошке, капусте, яблоках, шалфее и петрушке.

Апигенин - препятствует миграции раковых клеток, тем самым предотвращая метастазирование. Местное лечение, включающее экстракты апигенина, эффективно в подавлении роста рака кожи и уменьшении повреждения кожи в результате УФ облучения. Содержится во многих фруктах и овощах – грейпфрутах, апельсинах и луке, ромашковом чае, петрушке.

Лютеолин – содержится в зеленом перце, ромашковом чае и сельдерее. защищают ткани от воспаления, а также борется против дегенеративного влияния раковой активности.

Флавоноиды цитрусовых – лютеолин и апигенин – несмотря на низкие концентрации в продуктах, оказывают профилактический антираковый эффект. Подавляет прораковые энзимы, блокирует скопление канцерогенов в новых тканях и помогает уничтожению токсичных агентов. Является эффективным антиоксидантом, оказывающим на организм человека антипролиферативное и антиметастатическое действие.

Роль фактора некроза опухоли (ФНО) в противодействии опухоли к индукции в ней апоптоза

Из описаний по куркумину мы видим, что он проявляет свои противоопухолевые свойства за счет способности ингибировать фактор некроза опухоли-альфа (TNF-альфа). Но тогда последний должен усиливать провоспалительные сигналы и стимулировать рост опухоли. Из этого можно было бы сделать вывод, что этот фактор способен содействовать самозащите опухолевых клеток, то есть повышению их устойчивости к пагубным для них воздействиям. Чем больше этого фактора, тем сложнее подавлять опухоль и заводить онкоклетки на апоптоз.

Что собой представляет фактор некроза опухоли (ФНО)?

Это по сути белок, цитокин, способный запустить иммунную реакцию на любой раздражитель. Он способен подавлять развитие онкоклеток, воздействуя на них цитотоксином, то есть вызывает геморрагический некроз определенных клеток злокачественного новообразования. Также способен разрушать раковые клетки, вызывая их некроз, с этим связано его название. В тоже время его считают фактором регулировки апоптоза. Именно апоптоз должен, например, регулировать количество и срок жизни лимфоцитов при лимфолейкозе.

Итак, цитокины могут выступать в роли регулятора апоптоза.

Появление этого компонента в плазме или увеличение его концентрации показывает развитие онкологического процесса.

Производится этот фактор в лейкоцитах крови. По сути он один из представителей цитокинов, синтезируемых иммунной системой. Эти же факторы борются как с онкоклетками, так и отвечают за функцию управления общим иммунным ответом.

Показатели крови на ФНО позволяют подтвердить или опровергнуть, злокачественное поражение, и даже определить его стадию.

ФНО воздействует на такие процессы, как:

• Цитотоксикоз. Вызывает геморрагическое отмирание онкологических клеток, разрушая также и клетки с внедренными вирусными структурами.
• Иммуномодуляция. Усиливает действие иммунных агентов, ускоряя генерацию других противовоспалительных веществ. Фактор некроза для некоторых структурных элементов человеческих тканей является фактором роста, который стимулирует заживление ран, восстановление кровотока и формирование клеточных абсцессов.
• Облегчение проникновения лимфоцитов из костного мозга в кровеносную систему и их транспортировку в воспалительный очаг.
• Является немаловажным медиатором воспалительного процесса и активным участником иммунной защиты организма. Дисфункция данной системы может привести к аллергическим реакциям в виде гиперчувствительности немедленного типа.

Воздействие ФНО на эти процессы определяется его концентрацией. В малых дозах белок активен большей частью в месте синтеза, борясь с воспалением и атаками на иммунитет. При повышении концентрации начинается массовая активация синтеза цитокинов во всем организме. Это может привести к тому, что иммунный ответ его может выйти из-под контроля.

Резкий рост уровня специфического белка указывает на онкологию.

Его снижение после достигнутых высоких значений может указывать на ослабление или исчерпание возможностей иммунной системы по защите организма.

На основе таких цитокинов разработаны препараты РЕФНОТ и ИНГАРОН.

Является ли ФНО и фактором кахексии при онкологии?

Казалось бы, ФНО должен тормозить рост онкоклеток. Но при крупных размерах опухоли он этого не делает. Почему, не связано ли это с онкоиммунодепрессией? Почему на фоне высокого уровня ФНО может происходить кахексия, высокая t, прогрессировать онкоболи, но это только стимулирует рост опухоли, делает её более агрессивной, метастатичной? Возможно избыток ФНО является главным медиатором кахексии? Таким образом, он здесь проявляет противоположное действие?

Известно, что ФНО вырабатывается не только макрофагами, но и самими опухолевыми клетками. Почему они здесь устойчивы к ФНО, но при этом страдают здоровые клетки от его избытка?

Очевидно, он начинает вырабатываться на определенных стадиях прогрессии и достижения ею уровня агрессивности, когда то, что должно тормозить рост клеток становится их стимулятором. Онкоклетки процветают, а организм гибнет. ФНО приобретает в этих условиях обратное действие. Он стимулирует опухоль, но угнетает организм. Опухоли гиганты, диссеминированные опухоли и опухоли крови живут уже по другим принципам: то что для одних опухолей является сдерживающим фактором, для них оказывает активирующее действие. Генетический маятник регулировки или их навигатор полностью сломан.

Очевидно для такого типа опухолей такое же обратное действие окажут и химиотерапия, иммунотерапия, и апоптанты как ретиноид CD437?

Очевидно здесь полностью перечеркнуты функции гена р53, стоящего на распутье и выполняющего обязанности стрелочника, навигатора. При равных всех остальных условиях, система ведет себя полностью противоположно.

Что подразумевает фраза «такого типа опухоли»? Это когда глубоко эшелонированная система навигации сломана. Это не просто один ген р53, а целая система сопряженных с них генов, действующих за едино сломаны. Этим объясняется разная степень прогрессии, агрессивности опухоли и разный ответ на внешние факторы. «Гироскоп вырублен» на всех направлениях, в том числе и в подстраховочных регуляторах. Нет никаких триггерных рычагов противодействия: то что ранее было тормозящим действием стало активирующим. Таким образом, ФНО на начальных стадиях развития опухоли оказывает на них угнетающее действие, а на продвинутых – стимулирующее.

Итак, с одной стороны ФНО – это белок, способный к подавлению развития опухолевых клеток посредством воздействия на них цитотоксинами (антителами, способными разрушать чужеродные элементы). Но с другой стороны он ослабляет каждое последующее воздействие с помощью других противоопухолевых препаратов. Может ФНО обладает двоякими противоположными свойствами? Создается противоречивая ситуация: с одной стороны, его надо подавлять, чтобы бороться с опухолью, а с другой он сам подавляет опухоль. На запущенных стадиях развития опухоли ФНО надо подавлять, снижать его уровень, так как он запускает БТШ и увеличивает глубину генетической разрегулировки вокруг гена р53.

Наличие пределов, когда Фактор Некроза Опухоли не повреждает нормальные, не подвергшиеся перерождению клетки.

После определенного порога или после перехода, сдвига на новый спектр разновидностей его молекул, возможно конформированных, он приводит к кахексии и другим вторичным симптоматикам на продвинутых этапах онкозаболевания.

Основные жизненные свойства ФНО-альфа:

• Существует 2 разновидности этих цитокинов - ФНО-альфа и бета.
• Фактор некроза опухоли альфа отсутствует в крови здорового человека. Его присутствие в крови обычно можно использовать как маркер онкоклеток. Но при зарождении опасного патологического процесса или проникновения в организм токсинов моментально начинает продуцироваться иммунной системой. В отличие от него, бета вариант цитокина появляется в плазме крови только спустя несколько дней.
• одавляет при лейкозах продуцирование лимфоцитов, что предотвращает выброс их в кровь в чрезмерных количествах.
• Повышает ответную реакцию иммунной системы на раздражители, оказывающие воздействие на организм.
• Способен к активному подавлению и разрушению мутировавшей клетки.
• Имеет высокую степень противовоспалительного действия.
• Защищает организм от воздействия радиации.

Механизм действия ФНО и цитокинов

Одним из наиболее значимых эффектов специфического белка признан цитотоксический – эффективное и быстрое разрушение аномальных клеток. ФНО воздействует на злокачественные элементы свободными радикалами, активными формами оксида азота и кислорода, чем провоцирует их гибель.

Связь ФНО с Белками Теплового Шока (БТШ)

В одном из экспериментов проверяли такую взаимосвязь. Исследовали взаимодействия суперсемейства рецептора фактора некроза опухоли α и белка теплового шока Hsp90 в опухолевых клетках линии Jurkat в условиях культуры ткани. В случае применения ингибитора БТШ происходило увеличение числа клеток способных перейти на запуск апоптоза. При этом не происходило влияние на продукцию ФНО (TNFa, sTNFR1) в опухолевых клетках.

Следовательно, препятствием проявлению некрозного действия и гибели онкоклеток здесь тоже могли быть БТШ. Чем больше БТШ, тем агрессивнее и устойчивее опухоль. Тем глубже заходят нарушения в эшелонированную систему регулировки вокруг навигатора гена р53, тем менее отзывчивы становятся онкоклетки на факторы апоптоза.

Известно три уровня запуска программированной клеточной гибели — рецепторный, митохондриальный и ядерный (р53-опосредованный). В норме эти уровни регулировки взаимосвязаны и дополняют друг друга.

Можно сделать грубый вывод, что ограничение на практике действия БТШ развернет действие ФНО с негативного на положительное направление.

В порядке обсуждения можно сделать вывод, что ослабление уровня БТШ поможет снизить самозащиту онкоклеток, их устойчивость.

Объяснение противоречивого факта, что применение t, прогревания на начальных этапах не способствует БТШ, а ему препятствует

Но в наших методиках на фоне применения апоптанта CD437 мы рекомендуем применять метод прогревания организма, который способствует образованию БТШ. Прогревание способствует и эффективности химиотерапии. Почему такое противоречие? Возможно всё зависит от длительности и мощности прогревания. Кратковременное его применение на низких уровнях имеет двухфазное его проявление: на первой фазе БТШ не активируются, а деактивируются, тогда как на второй фазе они активируются. Ослабление БТШ приводит к усилению активного начала на апоптоз?

Возможности цитокинотерапии в онкологии

В современной онкологии накоплен большой опыт и арсенал применения цитокинов. Их разделяют на пять групп: интерлейкины, факторы роста, лимфотоксины, ИФН и ФНО. Все они предназначены для терапии большого числа онкологических патологий, так как способствуют избавлению только от чужеродных белков.

Статистика показывает, что применение ряда цитокинов позволяет повысить успех в лечении до 30%, частичный эффект в виде уменьшения размеров опухоли, остановки ее роста, улучшения состояния пациента наблюдается в 90% случаев. Максимальный эффект терапии достигается при правильном подборе препаратов, дозировки, а также в зависимости от вида, стадии и формы рака. Чем хуже состояние больного, тем меньше эффект от терапии.

Типичными представителями их являются «Ингарон» и «Рефнот».

Кроме разрушения опухоли цитокины способны

• предотвращать распространение метастазов;
• предупреждать развитие рецидивов после резекции новообразований;
• снижать токсическое действие цитостатиков при проведении сопутствующего курса химиотерапии.

В норме ФНО-a необходим любому здоровому человеку для быстрой и своевременной их ликвидации. Это необходимо поскольку отдельные раковые клетки способны на протяжении жизни регулярно появляться в любом организме.

В определенных условиях ФНО может оказывать негативное влияние на здоровье

1. Значительно повышенный уровень цитокинов способен спровоцировать депрессию и нарушение иммунитета, что вызывает развитие новых заболеваний.
2. При септическом состоянии, возникшем на фоне бактериальной инфекции, у цитокина появляется негативная способность к резкому угнетению иммунитета, вследствие чего у человека может возникнуть тяжёлый шок, сопровождающийся почечной и сердечной недостаточностью.
3. ФНО способен уничтожать фермент, участвующий в накоплении липидов и активно расщеплять жир, поэтому поступление в плазму чрезмерного количества этого белка провоцирует у онкологических больных раковую кахексию.
4. При пересадке органов данное органическое вещество усиливает свою активность – трансплантат вызывает выраженный иммунный ответ, целью которого становится отторжение «чужих» клеток.

Эти негативные факты легли в основу исследований по созданию препаратов – антител к ФНО, которые способны купировать его опасные свойства.

Цитокиновая регулировка реципрокного механизма генома клетки по отклонению переключения программ и процессов в сторону митозов ↔ апоптозов

Система регулировки здесь идет не через конкретный ген, а через развитую систему, сеть множества шлюзов, переключателей. Каждый из них регулируется своим особым типом специфичных цитокином. Все эти шлюзы собраны в один кластер, то есть набор генов, который может быть включен независимо от типа специализации клетки и обеспечивает основы жизнедеятельности у всех клеток. Весь этот кластер генов руководит интегрально всеми блоками управления шлюзами и в пределах этого кластера решается судьба, в котором пойдет существование данной клетки.

По сути это поступательно-возвратный колебательный механизм, контур. В его пределах осуществляется все изменения в клетке. Это операторный интегрирующий центр, куда стекается и анализируется вся информация. Чтобы продвинуться из одного направления к другому клетка должна пройти через систему ступеней. На каждой ступени анализируется целесообразность продвижения дальнейшего инфо-сигнала относительно интересов других блоков и гомеостатов с учетом поступления информации как изнутри клетки, так и инфо с других внешних уровней. Каждая ступень – это вывод представительства других программ, с которыми надо согласовать данный сигнал. При этом клетка должна пройти через систему переключателей, контролирующих этот путь. Это происходит в зале обработки информации. Каждая из многочисленных ступеней обеспечивает свой статус клетки. Все динамические процессы синхронизируются под заданные системы констант, то есть ограничений параметров гомеостаза. На каждой ступени работает свой цитокин.

Статус клетки определяется на каком этапе, какой ступени находится клетка. Многое зависит от того в каком направлении подключается большее число генов. Это смещает генетический оркестр, ансамбль от центра нормы, оси коромысла в ту или иную сторону. Каждая комбинация обеспечивается своим набором генов. В результате клетка может всё ближе приблизиться к крайнему рубежу программ, то есть на апоптоз или на промоуцию, деление клеток.

Но это условия для нормальных клеток. У онкоклеток, у которых вышиблен ген р53, клетка не может подойти нормально к рубежу программ на апоптоз, и она постоянно находится в зоне между разными фазами провоспаления, уровня агрессивности, метастатичности и её промоуции.

Эти же особенности онкоклеток и определяют их повышение устойчивости к уничтожающим их факторам. Это означает, что с каждым последующим курсом воздействия на опухоль, ведущим её на путь уничтожения, происходит повышение её устойчивости к этому. Запускаются рекуррентные механизмы. Онкоклетки становятся более защищенными чем были и даже более агрессивными.

Причины дополнительной активации онкоклеток в снятии ограничителей и превышения выше нормы сигналов регулировки гомеостаза клетки.

Этим объясняется что то, что ранее было тормозящим фактором при определенных условиях становится усиливающим.

Усиленный сигнал в свою очередь «расценивается» геномом в онкоклетке как сигнал к усилению роста. Это же сигнал тревоги, SOS, ранения ткани и необходимости авральной срочной регенерации. Вместо торможения идет усиление. Вся система регулировки в клетке искажается, даёт ошибочную команду. Клетка вынуждается на подключение обратно действующих неверных путей регулировки. Это связано с зашкаливанием уровня сигналов за пределы констант. Выход за пределы приводит к противодействию и вместо торможения запускается активация.

Помощь программам апоптоза и пироптоза путем гашения программ стресса онкоклеток, гормоностимуляции и др.

Чтобы вывести онкоклетку под «расстрел», надо устранить защитные баррикады, закрыть эти программы и сигналы на стресс, на провоспаление.

Уменьшая стресс, провоспаление, мы уменьшаем степень агрессивности онкоклетки, гасим промежуточные блоки генов. Это помогает перетянуть всю систему данного кластера генов в сторону ограничения, выдвижения заслонов факторов митозов. Активность и самозащита онкоклеток тухнет. Таким образом, надо одновременно запускать программы на апоптоз-пироптоз, а с другой стороны противодействовать торможению, то есть гасить программу стресса.

Цитокиновые провоспалительные генетические механизмы и их роль в выборе направления на дегенеративный или онкологический путь перерождения клеток при хронических заболеваниях

Любое хроническое застойное заболевание в своем исходе имеет путь перехода на перерождение клеток, которое может пойти как по пути апоптоза (что в итоге проявляется в виде дегенеративного перерождения ткани), так и по пути онкологического перерождения. В обоих случаях предшествует провоспалительный процесс, который запускает генетические механизмы дальнейшего существования клеток. Воспаление — это открытый манифест, проявление болезни, которое может дойти до крайности: в одном случае это гибель активных специализированных клеток и замена их на неспециализированные примитивные клетки, то есть путь фиброза, склероза, а в другом случае - онкологическое перерождение клеток.

В каком направлении сдвинется процесс определяют многочисленные факторы и сочетание множества генетических программ, а вернее их триггерных комбинаций. В одних случаях вся комбинация триггеров будет перетягивать в сторону про-апоптозных процессов на уровне клеток, что на уровне ткани или органа заканчивается дегенеративным проявлением и в итоге дистрофическим или атрофическим перерождением; а в другом случае - перетягивание в про-онкологическое перерождение. Каждое из обоих направлений перерождений ведет к своему комплексу необратимых изменений, внешне проявляющихся как различные типы заболеваний.

Оркестр играет, исполняет симфонию – это клетки исполняют своё функциональное предназначение, дифференциальные функции. Причем всё исполняется строго по заданной партитуре – генетическим программам. Никаких отклонений от нот. Всё слажено и гармонично.

Весь оркестр по сути представляет собой единый пул генов, это ядро, в пределах которого обеспечивается весь круг задач сиюминутного решения для жизнеобеспечения клетки, устойчивого выполнения ею своих функций. Причем это центральный первостепенной значимости для жизнедеятельности блокбастерный пул генов, он отвечает за рост ткани, за замену старых клеток на новые, регенерацию, противодействие патогенным факторам и при этом поддержание, сохранение постоянства формы размеров ткани.

Воспаление – это сигнал отклонения от нормы, расшатывания гомеостаза. На любое отклонение от нормы организм запускает механизмы противостояния, противодействия для удержания баланса гомеостата. Но при устойчивых факторах негативного воздействия провоспалительные процессы могут только разрастаться до вредных уровней. Любое хроническое заболевание ткани включает ту или иную группу провоспалительных механизмов, которые работают как на различных уровнях внутри клетки, так и запускаются извне клетки. Любое воспалительное состояние клетки регулируется множеством сигнальным механизмов и регуляторных веществ. Их комбинация и определяет по какому пути пойти дальше клетке: стать на путь митозов, ареста митозов, пирокинеза, апоптоза или уйти в канцерогенез.

Маятник воспалительного процесса раскачивается, а рычаги раскачивания, уровни воспалительных веществ увеличиваются. Балансирование с помощью рычага компенсации может увеличиваться. Но рано или поздно гироскоп сойдет с оси равновесия. Система выйдет за пределы возможного саморегулирования. От того какой спектр провоспалительных веществ будет превалировать, по тому пути и пойдет дальнейший процессинг клетки.

Отличие онкологического пути перерождения от дегенеративного пути через апоптоз зависит не только от набора воспалительных регуляторов, но и от энергетической платформы клетки, на которой она находится. Этим является очевидно уровень гликолизного статуса и уровень препятствия переходу клетки на апоптоз, то есть наличие непрерывного мощного провоспалительного сигнала на промоуцию, митозу. В этом случае происходит генетическое выламывание программ.

Роль витамина D в профилактике и лечении онкологии

Известно, что онкология сопровождается повышенным уровнем холестерина. Холестерин же имеет прямые взаимоотношения с витамином D. Уровень высокого холестерина содействует раку кишечника. Но это же может быть связано с недостатком витамина D. Холестерин необходим для синтеза витамина D, гормонов, а также веществ, способствующих пищеварению. Обнаружили клеточный механизм, включающий фермент Lpcat3, ответственный за темпы размножения и деления стволовых клеток, контролирующийся количеством холестерина.

Высокий уровень холестерина, активирует у мышей этот фермент, заставляя кишечные клетки делиться и размножаться намного быстрее.

Это привело к быстрому расширению тканей, выстилающих их кишечник, что повлияло на темпы роста опухолей толстой кишки.

Установлено экспериментально, что в группах пациентов принимающих повышенную дозу витамина Д не менее 8000 МЕ в течение не менее двух недель, а затем переходивших на дозу 4000 МЕ на фоне приёма стандартной химиотерапии развитие и рост опухоли удалось приостановить на 13 месяцев. Кроме того, такие пациенты реже сталкивались с развитием болезни или с смертельным исходом в последующие 22 месяца. Это особо важно для того, чтобы иметь запас времени на отработку методики апоптоза.

Любое стимулирование запуска механизмов апоптоза в клетках всегда инициирует одновременно и обратные защитные механизмы противодействия - и это норма

Любой несанкционированный стимул к апоптозу всегда оценивается клеткой как стресс-ситуацию. Запускается программа SOS-ответа – самозащиты клетки от гибели. Эта реакция неизменна! Это ведущий принцип жизнеобеспечения клеток. Исключением являются только программы, предусмотренные онтогенезом, например, при рассасывании хвоста у головастика или слущивании эпителиальных клеток.

Точно также любой стимул подавления в том числе и онкоклеток, например, с помощью химиотерапии, неизбежно приведет к реакции самозащиты их к данному воздействию. Любая химиотерапия постепенно теряет свои возможности и онкоклетки выходят из-под её контроля, вырабатывают «иммунитет», устойчивость. Это означает что одновременно с подавлением онкоклеток необходимо одновременно параллельно вести войну с защитой на устойчивость, рекуррентными реакциями. В чистом виде невозможно найти универсальные средства на полное подавление всей группы онкоклеток одновременно в условиях организма. Усиление воздействия на онкоклетки всегда возможно до определенных границ, переходя которые мы начинаем пагубно действовать и на здоровые клетки. В этом случае опухоли будут возрождаться как птица феникс.

Формы и виды стресса для онкоклеток могут быть чрезвычайно разнообразны, а химических агентов неисчислимое количество. Все они стимулируют в клетке стресс-защиту. Причем эти реакции защиты для многочисленных вариантов стресс-агентов более-менее универсальны. Но реакции защиты могут быть глубоко эшелонированы, представлены на разных уровнях и этажах здания клетки.

Онкологические клетки менее всего поддаются на программы на апоптоз в связи с тем, что у них выломаны стержневые регулировочные гены как р53 и его аналоги. Поэтому сила их устойчивости к апоптозу на много выше чем у нормальных клеток. У онкоклеток все шлюзы на самозащиту полностью открыты, и никто ими не регулирует.

Единственный случай, когда организм не противодействует программам на апоптоз – это когда этот механизм естественен и предусмотрен, санкционирован программами по онтогенезу. Примером этого является метаморфоз головастиков в лягушку, когда рассасывается хвост. Этот путь не осуществляется через клеточный стресс, а включает прямую проторенную дорогу на которой открывают шлагбаум. Шлагбаумом в данном случае является уровень тиреоидных гормонов щитовидной железы.

Заключение

Вызвать апоптоз в чистом его виде, как это проявляется в природе, например, при регрессии хвоста у головастика, в онкологических клетках осуществить невозможно. Это связано с отсутствием для этого нужной комбинации программ в онкоклетках. Тем не менее, можно осуществить подобие этого в виде пироптоза.

Любое воздействие на онкоклетку с целью её подавления или самоуничтожения расценивается онкоклеткой как стресс для неё и обязательно запускает обратные рекуррентные программы самозащиты, что и не позволяет реализовать процесс полного уничтожения онкоклеток. Даже пироптоз или некроз опухолевых клеток многофакторный процесс и зависят от того какой рычаг механизма в итоге перевесит. В любом случае действующему началу на пироптоз клеткой будут запущены механизмы противодействия.

Этим можно объяснить, почему те вещества, что в культуре ткани способны вызвать апоптоз онкоклеток, в условиях организма эту способность теряют. Здесь вмешиваются вторичные факторы, которые и перекрывают эти механизмы. Это и является важнейшей проблемой онкотерапии. Задача не просто подавлять онкоклетки, но и одновременно отключать те программы, которые мешают этому. Дело в том, что те вещества, которые могут подавлять рост опухоли, вести её к самоуничтожению, одновременно могут включать механизмы самовоспаления и самостимуляции, то есть по сути клеточного стресса. Итог зависит от того какой рычаг механизма перевесит, и этому рычагу надо помогать.

Этому могут способствовать ряд веществ, обладающих адаптогенными, противострессо-выми, противовоспалительными для клеток свойствами. Воспаление является механизмом противодействия апоптозу и даже пироптозу.

Дело в том, что апоптоз и пироптоз тоже не только инициируются механизмами провоспаления, но и сами усиливают, раздувают этот процесс, то есть пожар. Идет процесс самоинициации, самоподдержания, самоусиления. И это является мощным препятствием, противодействием апоптозу или пироптозу.

Известна группа веществ, которая снимает клеточный стресс, в том числе и оксидативный стресс, а значит и механизмы провоспаления и самостимуляции роста опухоли. Онкологические клетки сами себя стрессируют, воспаляют и тем самым стимулируют за счет отсутствия гена-ограничителя, закрывающего «течь в дыре».

На применение апоптантов открывается феномен противодействия к ним в условиях организма. Онкоклетки реагируют на них как на стресс, клеточный яд и подключают механизмы самозащиты, толерантности, резистентности. Однако в итоге это ведет к повышению агрессивности опухоли и все последующие курсы применения их приводят к ослаблению и потере их эффекта. Но на такие вещества как клеточные адаптогены, инфламманты (подавляют провоспаление) онкоклетки не реагируют как на стресс, а наоборот тормозятся. Поэтому их комбинации вполне можно использовать в качестве «огнетушителей», снимающих защитные реакции, разоружающие передовые фланги онкообороны.

Итак, рычаг запуска в организме механизмов пироптоза можно усиливать в сторону его реализации путем ослабления противодействующего ему рычага стресса, самозащиты, провоспаления и самостимулирования.

Но с другой стороны есть опасения, что противоположный рычаг антистресса будет снимать и противодействовать проявлению действия пироптанта, глушить его действие. Такое обратное развитие событий тоже возможно. В каком направлении потечет процесс зависит от соотношения действия и противодействия. Что бы нужный механизм сработал необходима достаточно высокая мощь пироптанта и на этом фоне достаточная соответствующая требованиям ситуации мощь антистресса. Но более низких уровнях раскачивания качели, её амплитуды, антиоксиданты и адаптогены могут и стимулировать рост опухоли.

---