Возможности дихлорацетата в роли сенолитика, преодолении клеточного старения (сенесцента) в виде репликативного лимита хейфлика

16 октября 2023

Известно, что клеточное старение (сенесцент) связано с репликативным механизмом, когда клетки в культуре ткани имеют ограниченную способность давать репликации дочерних клеток около 50 раз. Это так называемый лимит Хейфлика. Но этот лимит в принципе можно несколько отодвигать в сторону увеличения за счёт элиминации из ткани стареющих линий стволовых клеток. Именно они создают сенесцентный секретом, угнетающий молодые линии клеток. Это так называемый эффект сенесцентного доминирования. Мало того, что они и сами теряют признаки стволовых клеток, так еще и ограничивают возможности окружающих клеток, подавляя их. Утрата ими свойств ювентальности связана с накоплением в них больших количеств белка p16, который препятствует самоомоложению тканей. Для устранения этого эффекта или репликативного торможения предложены различные сенолитики, устраняющие сенесцентные клетки, тем самым открывая дорогу дочерним ювентальным клеткам. Показано высокая значимость в этом лимите роли митохондрий, а точнее проявления ими митохондриальной недостаточности, а значит энергетического дефицита. Клетки банально недостаточно вырабатывают энергетической валюты – АТФ, а также страдают от оксидативного и нитрозативного стресса. При старении клеток и тканей происходит так называемая активизация ПОЛ (перекисного окисления липидов). В итоге страдают клеточные и ядерно-хроматиновые гомеостазы. Нарушения затрагивают эпигеном и механизм теломера-теломеразных взаимоотношений по их самовосстановлению. Клетки становятся нечувствительными к регулировочной сигнализации. Они не гибнут, но «застывают» в функционально-неактивном состоянии, при этом не только не приносят свою пользу, но и мешают другим клеткам заменить их. Слабая полуаэробная-полуанаэробная энергетика не даёт им возможности запустить механизм апоптоза на самоликвидацию. Не срабатывают и механизмы аутофагии (очистки от мусорных белков) и митофагии, когда с помощью аутофагосом элиминируются в лизосомах нерабочие митохондрии. В тоже время сенесцентные клетки подают сигналы о «бедствии» - выделяют провоспалительные вещества и держат ткань в провоспалительном состоянии. Здесь бы и запустить механизмы аутофагии, но и это не срабатывает. Не подключаются ни апоптоз, ни аутофагия. Такое состояние клеточной основы в свою очередь является прологом, базой к анизомалиям, то есть к так называемым возраст-зависимым «заболеваниям». Назвать их заболеваниями в полном смысле нельзя, так как первопричины их эндогенны, неминуемы. Поэтому нами введён для этих целей новый термин – анизомалии.

Также известно, что аналогичный процесс наблюдается и при синдроме хронической усталости / миалгической энцефалопатия (СХУ / МЭ) - основной причиной этих болезней на уровне клеток может стать наследственное нарушение функций митохондрий в них – «митохондриальная недостаточность». Здесь тоже главенствующее значение имеет митохондриальная недостаточность, а значит недостаток АТФ. Люди с такими заболеваниями на много быстрее стареют. Это прогерия, в основе которой тоже лежит митохондриальная недостаточность. Как результат они проявляют в детском возрасте весь набор анизомалий, свойственный обычным старикам.

Возможности ДХА в разблокировании или подавлении функционально нарушенных митохондриях.

ДХА оказывает восстанавливающее действие на заблокированные и неправильно функционирующие митохондрии. ДХА способствует подключению неработающих митохондрий и инициирует аэробизм, то есть кислородопотребляющий путь энергетики. После приёма ДХА внутрь или инъекции он стимулирует ферменты комплекса пируватдегидрогеназы. Подавляя PDK, дихлорацетат натрия восстанавливает функцию митохондрий. Впоследствии возобновляется нормальное клеточное дыхание и производство энергии. Терапевтический эффект сохраняется в течение 12-24 часов после приема ДХА. Если принимать препарат регулярно, то это приводит к устранению симптомов и регрессу заболевания. Дихлорацетат натрия считается достаточно безопасным препаратом. Не было зарегистрировано ни одного случая, когда ДХА стал бы причиной смерти. При соблюдении рекомендаций его можно использовать многократно без проблем. Некоторые пациенты с врожденным молочнокислым ацидозом получали ДХА непрерывно в течение более 10 лет.

Обычная доза ДХА составляет 25 мг/кг, самая низкая эффективная доза ДХА — 10 мг/кг, но самая высокая доза ДХА — 50 мг/кг в день рекомендована при онкологии. В данном случае разговор идёт об самоуничтожении онкоклеток, а не восстановлении в них энергетики. В случае глубоко сенесцентных клеток, очевидно, оправдан тоже путь апоптоза, а не саморепарации клеток. В зависимости от дозы ДХА возможна разблокировка или подавление нарушенных митохондрий, что позволяет манипулировать процессом.

Итак, последствия отключения митохондрий схожи как при старении организма, а точнее старении клеток, когда проявляется так называемый лимит Хейфлика, так и при врожденных митохондриальных заболеваниях. А это означает, что инициация или коррекция функций таких клеток тоже должны быть схожими. Отличие в том, что при врожденных или генетических мутациях такие клетки надо элиминировать, запуская апоптоз, например с помощью ДХА, а при сенесцентных перерождениях клеток их следует по возможности реанимировать с помощью янтарной кислоты (ЯК) и помогая ей частично с помощью ДХА. Если реанимировать не удастся, то упор сделать на элиминацию с помощью превалирования ДХА.

Янтарная кислота повышает эффективность ДХА как сенолитика.

Стареющие клетки подобны гипоксичным. При гипоксии дыхательная цепь митохондрий не может принять на себя водород от какого-либо иного субстрата, кроме янтарной кислоты, а значит митохондрии не работают. В этих условиях «дефицита», ЯК будет способствовать их запуску. Очевидно, она же будет способствовать и аутофагии за счёт восстановления энергетики. Клеткам зашедшим в ранний сенесцент можно помогать путём усиления аутофагии и митофагии, а тем что зашли в глубокую фазу сенесцента следует помогать путём запуска апоптоза. Но апоптоз невозможен в анаэробных условиях гликолиза и при отключенных митохондриях. Поэтому нужно повышать одновременно аэробизм клетки с помощью ЯК, а затем запускать их апоптоз с помощью ДХА. Это означает, что их в старых организм следует принимать параллельно. Применение ЯК приводит к приросту потребления кислорода тканями за счёт окисления добавленных субстратов до конечных продуктов - углекислоты, воды и тепла. Одна молекула добавленной к ткани янтарной кислоты обеспечивает окисление многих эндогенных субстратов. Энергетика клетки, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Биологическое значение данного явления заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ и в повышении их антиоксидантной резистентности.

ЯК появляется вне митохондрий во время тяжелого анаэробиоза или при глубокой гипоксии в каком-то участке ткани. Очевидно экзогенная ЯК будет расцениваться рецепторной системой сенесцентных клеток как сигнал гипоксии и усилит запуск митохондрий, то есть проявит себя как стартер для митохондрий. Экзогенная ЯК «напоминает» сенесцентным клеткам о их обязанностях выполнять весь комплекс своих функций. ЯК ослабит также выброс сенесцентного типа секретома, что будет способствовать ослаблению сенесцентного доминирования над дочерними клетками.

ЯК снижает уровень провоспалительного секретома клетки за счёт снижения производства основного медиатора воспалений и аллергических реакций - гистамина, а значит, симптомы воспалительных и аллергических реакций.

Кроме того, выявлена способность ЯК повышать апоптические способности онкологических клеток, например онкоклеток в почках. Последние тоже являются гипоксическим типом клеток, работающих на принципе гликолиза. Сенесцентные клетки в этом отношении подобны онкологическим, хотя первопричины гликолиза у них разные, но запустить триггерный (боковой) механизм апоптоза можно и у тех, и других одним рычагом. При онкологии обычно страдает группа генов ведущая к репликативному срыву – нерегулируемому (неограниченному) включению; при сенесценте клеток тоже страдает репликативный механизм – нерегулируемое отключение. Страдает репликативный гомеостаз: включения«выключения. Суть одна – выход за тот или иной берег, то есть пределы механизмов регулирующих то или иное направление (больше-меньше) одного и того же гомеостаза. Это так называемые механизмы транспозитного и контрпозитного регулирования, регулирующие то или иное направление, то есть разные механизмы действующие с разных сторон. Каждый гомеостаз имеет два рычага регулировок. В ювентальных клетках они сбалансированы, взаимоувязаны, взаимозависимы. Любое отклонение в одном из рычагов за пределы обусловленных генетически констант запускает автоматически противоположный рычаг. Таким образом, контрпозитный рычаг может перейти в онкологические запредельные рамки при хронической перегрузке и срыве транспозитного направления, то есть длительной её работе за пределами констант, что связано с усилением механизмов внутриклеточного провоспаления. Провоспаление рано или поздно запускает «перегрев», стресс митохондрий и выходу из строя их сигнальных путей регулировок, в том числе и на эпигеномном, геномном и митогеномном уровне. Митохондрии при этом никуда не исчезают, но становятся неуправляемыми, нечувствительными к сигнальной системе. В случае сенесцента страдают транспозитные механизмы регулировок, а при онкологии – контрпозитные. Повлиять на такие клетки можно только за счет триггерных механизмов, которые при этом не страдают и способны сделать то, что не могут основные механизмы регулировок.

Уникальность действия ЯК заключается в том, что она активна в тканях и клетках, находящихся в состоянии возбуждения или патологически измененных, игнорируя здоровые ткани.

Итак, сенесцентные клетки связаны с митохондриальной дисфункцией, а значит утрате такими клетками способности к апоптозу, то есть самоуничтожению, самоликвидации стареющих линий. Из-за слабой энергетики сенесцентных клеток в них утрачены и механизмы аутофагии. Апоптоз и аутофагия взаимоувязанные процессы. Очевидно, применение в минимальных дозах 5 - 10 мг/кг здесь ДХА, как и при Хронической Усталости, тоже будет участвовать в переходе стареющих клеток с гликолизного, то есть бескислородного метаболизма на кислородный. А это означает, что сенесцентные клетки = стареющие линии вернут себе способность к апоптозу. Дело в том, что программа на апоптоз может запуститься только в молодых здоровых клетках через активные митохондрии, которые работают на энергетике кислородного аэробизма. Запуская апоптоз мы сможем элиминировать сенесцентные линии клеток. Именно эти стареющие линии клеток подавляют репликативные возможности клеток и в итоге ведут к лимиту Хейфлика, когда клетки теряют способность к делениям и «застывают» на этапе G2 и G3 митоза.