Фуллерены и их возможности в лечении онкологии

Что такое фуллерены?

Фуллерены это особая форма глобулярных углеводородов, по форме напоминающие футбольный мяч, добываемая из минерала шунгита. Для повышения растворимости к их поверхности присоединяют полярные функциональные группы.

Самый устойчивый из них называется С₆₀.

На фото: Внешний вид молекулы фуллерена похожая на футбольный мяч.

Противоопухолевое действие.

Ученые из Сколтеха обнаружили, что соединения фуллерена могут уничтожать клетки немелкоклеточной карциномы лёгких. При этом, будучи в высокой степени безвредными, имеют аналогичный гуминам принцип воздействия на онкоклетки.

В другом эксперименте крысам вводились раковые клетки, и половину... начинали лечить малыми дозами водного раствора фуллерена. Рост опухолей замедлился на 30 - 70%, а срок жизни крыс, которых лечили, увеличился в 2 раза! Кстати, если животные принимали фуллереновый раствор до прививки раковых клеток, эффект был тот же.  Как видим, имеется потенциальный эффект, но он не радикальный, не полностью проявленный, не самодостаточный, то есть нужна определенная поддержка разжигания этого процесса до конца. Об возможности такой поддержки, усиления мы и обсудим дополнительно.

Антиоксидантное действие.

Водные соединения фуллеренов нейтрализуют свободные радикалы проявляя антиоксидантные свойства, сдерживая дестабилизацию лизосом, а также обеспечивают гашение избыточной активности перекисного окисления липидов (ПОЛ), протекающего на мембранах клеток. Свободные радикалы – причина возникновения множества болезней.

Масляные растворы значительно повышают эффективность фуллеренов, так как его большие агрегаты (16 и более молекул) не способны проникнуть внутрь клеток.

Геронтологическое действие.

Самые лучшие геронтологические методики оздоровления позволяют увеличить продолжительность жизни экспериментальных мышей всего лишь на 20-30%.  Так лучшими лекарствами от старости на сегодняшний день являются ресвератрол, рапамицин. Только фуллеренам удалось превысить эту планку в два раза! Половина животных, получавших фуллерен, жили до 60 месяцев (самая старая крыса дожила до 5,5 лет). При этом в контрольной группе (с обычной диетой) продолжительность жизни 50% животных составляла 30 месяцев, а самые старые дожили лишь до 37 месяцев. Животные, получавшие оливковое масло без фуллерена, жили немного больше – 50% из них доживали до 40 месяцев, а самая старая крыса дожила до 58.

Многостороннее лечебное действие.

Препараты из фуллерена помогают лечить самые разнообразные заболевания, включая: 

• с воспалительной компонентой;
• гепатопротекторное;
• вирусные;
• аллергические;
• язвы, в том числе и те, которые трудно поддаются стандартной терапии;
• астма;
• грипп;
• бесплодие;
• ожоги.

В экспериментах на животных выяснилось, что фуллерен способен препятствовать возникновению атеросклероза и тормозит его развитие.

Препараты на основе фуллеренов способны оказывать влияние на трофику тканей, состояние регенераторного потенциала, микроциркуляцию, через снижение избыточной активности ПОЛ (перекисное окисление липидов) и высвобождение оксида азота, защищают нейроны от апоптоза, предупреждают нарушение формирования долговременной памяти у млекопитающих, которые вызваны ингибитором синтеза белка. 

Особенности антиоксидантной защиты фуллеренов.

Обычные антиоксиданты проявляют одноразовое действие. К примеру, соединяясь со свободным радикалом, нейтрализует его, но и сам теряет свои возможности.

На один радикал одна молекула, тогда как фуллереновый мячик – долгоиграющий, самовосстанавливающийся! Это позволяет ему работать многократно эффективнее по отношению к радикалам, притягивая их длительно, неделями к себе как магниты. Впоследствии такие «прилипшие» радикалы соединяются между собой и образуют безвредные вещества. Благодаря присутствию фуллерена этот процесс резко ускоряется, подавляя уровень радикалов. Фуллереновые растворы во много раз эффективнее обычных антиоксидантов, например по отношению к аскорбиновой кислоте фуллерен сильнее в 120 раз, а по отношению к витамину Е – 125 раз. Очевидно, с этим сильным восстановительным эффектом связано выраженное омолаживающее действие. При этом удивляют тем, что имеют практически отсутствующую токсичность.

Итак, малые дозы антиоксидантов могут стимулировать опухоли, а большие – парализовать. Возможно, это происходит за счет отключения сигналинговых путей, реагирующих на оксидативные процессы. Но для достижения такого перевосстановления нужны гипердозы фуллерена.

Фуллерены можно рассматривать как мощные восстановители.

Они гасят окислительный пожар. С этих позиций можно ожидать от них эффект гипервосстановительного метаболического паралича? Г. Гарбузов впервые выдвинул концепцию, что, в отличие от других амфотерных антиоксидантов, которые в гипердозах вызывают окислительный стресс в онкоклетках, фуллерены действуют противоположным образом – в роли гипервосстановителя. Очевидно, такой принцип действия больше подходит для онкоклеток третьего типа, то есть существующих на окислительном фосфорилировании. Вызвать в таких клетках гипероксидативный стресс и апоптоз на много сложнее. Возможности противодействовать этому у них на много больше, чем у гликолитических опухолей. 

При этом можно ожидать, что фуллерены будут противодействовать амфотерным антиоксидантам повороту их действия из антиоксидантного в прооксидантное. Это будет происходить за счет нейтрализации их действия в виде прооксидантов, при этом восстанавливая их антиоксидантное действие. В дальнейшем эти подзаряженные антиоксиданты будут при необходимости отдавать дополнительный электронный заряд опять этим же фуллеренам. Получается замкнутая самоподдерживающаяся система способная усилить гипервосстановительный процесс с последующим коллапсом, метаболическим шоком, параличом.   В этом случае будет происходить суммирование их антиоксидантного действия, что выльется в общий эффект гипервосстановления. Таким образом, антиоксиданты будут донорами электронов и усиливать и пролонгировать супердействие фуллеренов. Это означало бы, что это препараты одного комплексного однонаправленного действия.

Такой коллапс привел бы к торможению и остановке неконтролируемых пролифераций, то есть делений клеток. Для этого им нужна возбужденная сигналинговая система на основе определенного уровня оксидативных процессов. Потухнет пожар провоспаления, который поддерживает нужные условия для онкоклеток. Такие онкоклетки становятся беззащитными, теряют свою агрессивность, вот тут бы их и добивать химиотерапией. Клетки «расслабятся», перестанут вырабатывать защитные механизмы, в частности белки теплового шока (БТШ). Мы их как бы «разоружили», сделали беспомощными. Некое состояние стаза, пограничное между приближенной к норме электрозаряженностью, потенциала мембран, включая ретикулума, митохондрий, ядра и эпигенома, присущих для здоровых клеток, и в тоже время отсутствия возможности работать по высшим дифференциальным программам из-за проблем на эпигеноме и ДНК в митохондриях.

Здесь на эти беззащитные, разоруженные онкоклетки, введенные в состояние ступора, необходимо провести второй эшелон воздействия для окончательного их добивания, уничтожения, например с помощью гипердоз куркумина (мощнейший антиоксидант), вызывающего шквал каспазных каскадов с исходом на апоптоз. Своевременно было бы привлечь на помощь и гипередозы буферного бикарбоната натрия (пищевая сода), ощелачивающего и очищающего жидкую среду вокруг онкоклеток, аскорбиновой кислоты; а также фульвово-гуминовых кислот, сдерживающих и смягчающих последствия от разрушения онкотканей.  

Система антиоксидантной защиты (АОЗ) очень важна и при её недостатке наступает гиперактивация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и из механизма обеспечивающего оптимальное функционирование клеточных и внутриклеточных мембран и соответственно рецепторного аппарата клеток, ПОЛ превращается в механизм развития мембранной и клеточной патологии с последующей клеточной смертью и проявлениями на уровне целого организма. В результате агрессии радикалов происходит резкое повышение активности фосфолипазы А-2, приводящее к высвобождению из клеточных мембран значительного количества арахидоновой кислоты с последующим метаболизмом её до лейкотриенов.

Хорошо известна способность фуллеренов инактивировать свободные радикалы кислорода, которые они впитывают как «губка». Так, одна молекула фуллерена C₆₀ способна присоединять 34 метильных радикала.

Очевидно, такая способность действовать на метиловые радикалы является важнейшей особенностью. Дело в том, что именно метильные радикалы ведут к чрезмерному метилированию на гистоновых рубашках хроматина ДНК. Постепенно выясняется, что именно с таким гиперметилированием связан эпигеномный уровень нарушений регулировки, когда возможно затруднение в работе многочисленных блоков генов с дифференциальными программами. Метилирование в норме должно быть уравновешенным с ацетилированием. Тогда только возможно обеспечение нормальных возможностей работы эпигенома. Таким образом, можно предполагать, что фуллереновое деметилирование будет содействовать восстановлению сбоев на геномном уровне. В этом случае онкологические клетки, в которых имеется перекос в метилировании, должны терять свою агрессивность.

Противовоспалительное действие фуллеренов. Кроме снижения АФК фуллерены снижают маркеры провоспаления как интерлейкины класса 1b. Напомню, что провоспалительная среда является необходимым условием для самостимулирования онкоклеток.

В чём особенности противоопухолевого действия фуллеренов?

Известно токсическое действие некоторых соединений фуллеренов для клеток карциномы, но при этом безопасны для нормальных клеток. Важно, что это действие воплощается именно через механизмы апоптоза и аутофагии, то есть наиболее естественного и безвредного пути их самоуничтожения. При этом результат зависит от природы присоединенных к молекуле фуллерена полярных групп, что и определяет какой механизм сработает в том или ином случае.

Привлекает на себя внимание необычная особенность фуллеренов: неисчерпаемость или пролонгированность антиоксидантного действия, что позволяет утверждать, что они могли бы работать на опухолях различного типа. Дело в том, что все опухоли можно разделить на несколько групп по отношению к энергетике:

1. Гликолизный тип.
2. Смешанный гликолиз с митохондриальным окислением с помощью кислорода.
3. Преобладание митохондриальной энергетики, то есть на окислительном фосфорилировании.

Это резко осложняет поиск специфических веществ для их подавления. Гликолиз не является единственной «ахиллесовой пятой» онкоклеток. В ряде случаев опухоли легко могут существовать на кислородной энергетике или переключаться на неё. «Выбивать» такие клетки очевидно правильнее не за счет оксидативного шторма, а за счет парализации от их перевосстановления. На этом пути нужны суперантиоксиданты, которыми, очевидно, могли бы быть фуллерены. «Окно» биоэнергетики таких онкоклеток крайне узко и малейшее смещение параметров вызывает нарушения в их энергетике.

Задачей является вскрыть этот биопотенциал механизмов перевосстановленности онкосреды для онкоклеток. Сами фуллерены не настолько мощны, чтобы встать вездесущими и универсальными противоопухолевыми средствами. Их скрытые, непроявленные потенции нужно уметь усилить так, чтобы перевести их действие в открытое, проявленное. Это означает, что нужно повысить индекс физиологического действия до такого уровня, чтобы он стал эффективным, вплоть до однозначности, гарантированности действия.

Здесь важно их мегаантиоксидантное действие, способное подавлять, парализовать кислородозависимые типы опухолей. При этом угнетая их кислородную энергетику мы невольно переводим такие клетки на гликолизный путь, что их и спасает.

Поэтому атака нужна одновременно по двум фронтам: гликолизному и окислительного фосфорилирования. У онкоклеток эти оба механизма являются механизмами адаптации, что позволяет им выжить в любых условиях. Воздействуя по двум направлениям, мы не позволяем онкоклетке убежать от воздействия. Большинство типов онкоклеток не является облигатными гликокалитиками = зависящими от гликолиза. В основном это оппортунистического типа клетки, которые легко в зависимости от внешних условий могут перейти с одного типа энергетики на другой. Это делает их неуловимыми. Вот здесь то и успешно могут сработать совместные действия мегаантиоксидантов и амфотерных прооксидантов, которые будут работать одновременно на разных этажах регулировки энергетики онкоклеток и тем самым не будут друг другу противодействовать.

Амфотерные прооксиданты как куркумин, аскорбиновая кислота в одних условиях здоровых клеток и среды онкоклеток проявят себя как антиоксиданты, а в других – в онкоклетках – как прооксиданты. Но для этого нужно их достаточно высокое количественное ударное действие, способное пробить броню защиты.  Всестороннее окружение энергетики онкоклеток лишит их возможности маневрировать, приспосабливаться. Очевидно, на этом фронте окажет своё содействующее действие и применение соды = бикарбоната натрия и так называемой «живой» воды с минусовым зарядом.

В чём аналогия гуминов и фуллеренов и как они будут взаимодействовать при лечении онкологии?

Перспективы повышения эффективности гуминов и фуллеренов при их взаимодействии?

Обращает на себя внимание, что механизм действия фуллеренов аналогичен гуминам и осуществляется именно через одни и те же механизмы уничтожения раковых клеток: апоптоз, аутофагия. Но в обоих случаях эти вещества сами по себе не могут довести полностью до конца этот процесс в онкоклетках. Эффект есть, но практической значимости не достигает. Поэтому предложена идея, а что, если их возможности сложить, приведёт ли это к синергии? Такая комбинация весьма перспективна, так как по крайней мере абсолютно безвредна для здоровых клеток. Скорее всего эффект будет аддитивный (результат суммирования, хотя может быть и синергия – многократное увеличение).

Повышение эффективности куркумина с помощью фуллеренов в лечении онкологии.

В последние годы активно рассматривается и изучается возможность применения фуллеренов в качестве транспортного средства для лекарств.

Можно считать это особо перспективным направлением для использования его как транспортера куркумина в онкоклетки. Это важнейшая задача повышения усваиваемости и насыщаемости онкоклеток куркумином. Если этой цели удастся достигнуть, то это позволит решить проблему более радикального и универсального действия куркумина на большинство типов онкоклеток.