Центральная роль магния в клеточных гомеостазах организма

Анализы часто могут показывать норму Mg в плазме, но при этом его может существенно не хватать в костной и других тканях, функциональность которых сильно связана с Mg. Здесь можно говорить о скрытом дефиците Mg, причины которого нам малоизвестны.

Среди всех катионов магний занимает 4-е место по содержанию в организме и 2-е место по содержанию в клетке. До 53 % магния концентрируется в костной и зубной тканях, около 20 % — в тканях с наиболее высокой метаболической активностью (мозг, сердце, мышцы, почки, печень).

Магний — важнейший макроэлемент, и это связано с тем, что, в отличие от других элементов, таких как калий, натрий, кальций, он не просто строительный материал, а основная регуляторная ось клеточных гомеостазов, относительно которого балансируются = подстраиваются все остальные. Каждый гомеостаз регулируется двумя противоположными рычагами. Такими противоположностями являются Mg « Ca. Это дуэт антагонистов. Это единство и борьба противоположностей. Ни один из них не может полноценно работать в отсутствии или недостатке противоположного. Каждый из них имеет своё полезное предназначение в пределах единой маятниковой системы, где ось этого маятника представляет собой константу гомеостаза. Каждый рычаг маятника представляет собой транспозитную силу и контрпозитную силу, тем самым очерчивая собой круг возможностей выполнения определенных функций. Все параметры их величин, то есть оптимизированные константы определены своими программами. Это некое поле, зона, которым они управляют или реализуют. За пределами этой зоны гомеостат не работает.

Каждый гомеостаз имеет сопряжение с другими гомеостазами через триггерные гены. Все они интегрированы в единую систему гомеостазов и имеют взаимооптимизированные константы.

До сих пор при возрастном остеопорозе, то есть недостатке кальция в костях, предлагают применять кальциевые препараты, что, исходя из правила полярности гомеостаза, в принципе неверно и способно, кроме небольшой пользы, принести намного больший вред в виде кальцинозов.

Относительно нормо-показателей Mg (константа гомеостаза) ориентированы константы всех остальных минералов. Нет отдельных независимых гомеостазов по Na, Ca, К и т. д., а есть единый интегрированный водно-минеральный гомеостаз с множеством параметров, в центре которого находится константа Mg, относительно которой как в вихре подстраиваются, регулируются с помощью различных систем другие константы. Если сбита основная константа, то происходят компенсаторные процессы подстроек в других параметрах. Если константа Mg в норме, то под неё ориентируются все остальные, а не наоборот.

Относительно уровня Mg зависит или регулируется с его помощью энергетика клетки. 90 % магния задействовано в клетке на образование и поддержание АТФ в митохондриях — энергетической валюты клетки. Становится понятной его центральная роль в энергетической системе клетки, от мощности которой зависят все остальные функциональные возможности клетки. Участвуя в работе сотен ферментов, он определяет направленность синтеза множества белков, жиров и углеводов.

Почему с возрастом клетки стареют и становятся невосприимчивыми к обеспечительным субстратам?

С возрастом происходит неотвратимое снижение уровня содержания магния во многих клеточных депо. Особенно в костях в виде неизбежного старческого остеопороза. Почему? А ведь Mg является одним из ведущих ростовых факторов и оптимизаторов существования клеток. Чтобы дать ответ на природу этого неизбежного процесса, необходимо дать ответ, откуда исходят его начала. Первое возможное направление их истока можно связать с гормональными возрастными перестройками, когда процесс спускается сверху вниз. Но есть множество фактов, идущих вразрез с этим утверждением и показывающих, что все его истинные первопричины следует искать в старении на клеточном уровне… Как итог — их дисфункция, снижение жизнеспособности и чувствительности к регулировочным сигналам, резистентность, а точнее ослабление ВИТАУКТ = Жизненной Силы. Затем к этой резистентности подстраиваются верхние уровни нейрогормональных регулировок в виде элевационных подстроек, то есть наращивание мощи гормональных сигналов с целью преодолеть барьер нечувствительности к ним. Можно утверждать и еще точнее, что первые этапы онтогенеза организма (постнатальный, ювенильный…) движутся с помощью гормональных перестроек, то есть исходят с верхних этажей иерархии регулировок, а на последних этапах — как адальтус (зрелость), матура (перезрелость), сенелит (старение) — подключаются и иные процессы (сенесцент — клеточное старение), которые исходят из клеточного уровня, обусловлены порогом Хейфлика, ведущего к исчерпанию их возможностей и податливости к регулировкам, то есть появления резистентности на их уровне, что и лимитирует их функциональные возможности.

С возрастом неотвратимо накапливается количество сенесцентных клеток, которые обеспечивают эффект соматического доминирования вместо в норме прогениторного доминирования, то есть одновременной работы в разных тканях множества типов различных стволовых клеток-инициаторов на непрерывное самообновление ткани в целом. В связи с новым пониманием проблемы возник новый альтернативный подход, показывающий важность сенолитиков для сенолитического преодоления старения на клеточном уровне.

В экспериментах на культуре ткани клеток показано, что недостаток Mg ведёт к ускорению старения клеток. Но можно предполагать и противоположное, то есть утверждать, что клеточное старение (сенесцент) приведёт к последующему снижению восприимчивости к Mg. Может быть, ответ в том, что линии прогениторных клеток животных даже в идеальных условиях имеют свой предел (предел Хейфлика) и это неизбежно включает программы угасания энергетики и выхода на сенесцент. Это не энтропийно-стахостический, то есть процесс случайностей и изнашивания, а реализация, исчерпание ограниченных возможностей, заложенных в генных программах противодействию как внешней энтропии, так и внутренним процессам возрастного самоизживания. Это клеточная инволюция. Инволюция начинается не на уровне организма, сверху на уровне гормонального баланса, как это считалось раньше, а на клеточных линиях стволовых клеток, что в свою очередь приводит к нарушениям и на верхних регулировочных уровнях. Идёт тотальное, повсеместное угасание стволовых клеток во всех системах и тканях.

Что означает термин «самоизживание»? На уровне организма процесс имеет своё понимание, а на уровне клеток — другое. На уровне организма это процесс перехода зрелости в перезревание организма (матуры), когда запускаются механизмы климактерия, а затем сенелита. Всё это завязано не с лимитом Хейфлика, а с инволюционным эффектом Хейфлика, который, в свою очередь, синтропиен системным элевационным процессом в организме. Синтропия — это обязательно сопряжённые или идущие параллельно процессы.

Одно обуславливает другое, одно предназначено для реализации другого. Нижний клеточный уровень определяет возможности верхних этажей, все зациклены в одном круге. Ослабление потенций в нижней части круга ослабляет функциональные возможности верхних уровней.

В каждом органе и ткани имеются свои независимые мезенхимы и прогениторы, где идёт курс на ослабление роли мезенхимы и усиление прогениторов. Каждая ткань стареет по своим внутренним правилам очерёдности и в тоже время соподчиняется общей тенденции. Этот же процесс происходит и в верхних центрах регулировки. Как итог, смещение гормонального профиля, который выходит за пределы оптимальные для организма в целом. Это в свою очередь отражается на нижние уровни тканей мишеней, в которых начинают закладываться основы и предрасположенность для многочисленных заболеваний возраста и сенелитирования, в итоге переводит организм из состояния матуры в сенелит. Здоровая старость в принципе невозможна.

В наших организмах не предусмотрены механизмы противодействующие сенелиту путём непрерывной, беспредельно самоподдерживающейся неотении (самоомолаживания), которые могли бы отодвигать эти процессы. Соотношения сенелита и неотении — это программируемые процессы, приобретённые в ходе филогенеза в нашей эволюции. Лимит Хейфлика обуславливает сенесцент, а элевационный лимит определяет сенелит. Следует отметить, что численное количество потенциала циклов митозов приблизительно схожее как у животных длительно живущих, так и у короткоживущих. Сенесцент ограничивает клеточную Жизненную Силу, а сенелит ограничивает Витаукт; сенесцент смещает точки координат = константы гомеостазов, а сенелит смещает гормезис. С сенесцентом связано нарастание возрастной клеточной рефрактерности, вторичной нечувствительности, в частности к Mg и недовыработки NO в митохондриях. Похоже с этим связана элевационная нечувствительность гипоталамо-гипофизарной регуляторной системы, контролирующей и сохраняющей гормезис. Но эта система находится в непрерывной динамике, обеспечивающей элевационные механизмы, которыми движут как рост обратных гормональных ответов, то есть экзогенных, так и рост сенесцента в этих же регуляторных структурах, то есть эндогенных. Рост обратных гормональных ответов имеет свой допустимый порог для их уровня в центральных регуляторных структурах, затем начинается подстройка под ситуацию высших регуляторов — это и есть элевация. Происходит непрерывное противостояние транспозитных сигналов снизу и контрпозитных сверху. Элевация в лимитированной по росту системе приводит к серьёзным качественным смещениям статуса организма, утрате устойчивости и выводу его функций за пределы оптимума.

Иначе говоря, это означает переход адальтуса (зрелость) в матуру (перезрелость), а затем в супраматуру (супраперезрелость с переходом в сенелит) или выход за пределы оптимума, то есть за коридор гормезиса, когда набирает силу всё множество возрастных болезней. Всё это обусловлено ограниченными возможностями лимитированных форм. Здесь длительность жизни варьирует между возможностями продления неотении и неизбежной потребностью входа в фазу генеративной = половой зрелости, которая в свою очередь дополнительно ограничивает прогениторную силу стволовых клеток. Замкнутые ювенильно-ювенальные системы в принципе устойчивы, но нерациональны эволюционно, так как должны себя поддерживать расширением роста наружу, например вегетировать, либо постоянно производить внутри себя самообновление, самоомолаживаться, при этом мощно тормозить процессы роста. Два взаимоисключающих процесса. При непрерывном росте нужны механизмы репликации, а при самоомоложении — репарации. Репарация может происходить путём аутофагии старых клеток и замены на новые либо репараций внутри ядра или сомы клетки. Природа пошла по пути компромисса, то есть удерживать свою устойчивость как репарациями, так и управляемым процессом непрерывного повышения качественных изменений за счёт повышения степени половой зрелости, то есть отмены сохранения уравновешенного состояния поддержки заданного уровня зрелости. Это неизбежно ведёт к её нарастанию и переходу в адальтус, а затем в матуру и климакс. Этот переход обеспечивает нарастание нечувствительности = рефрактерности в центральных звеньях регулировки. Зрелость — это компенсация закрытого неограниченного роста, которая направлена не во вне, а внутрь. Ведущими здесь являются центральные структуры регулировки, обеспечивающие элевационные процессы.

Особенностью растений является возможность сохранения одновременно возрастной разнокачественности побегов и почек (ростовых точек), например, на разных частях дерева имеются и ювенильные (тотипотентные) точки роста, и зрелые (проявляющие унипотентность, например, в виде топофизиса или циклофизиса). Подробности в книге Г.А. Гарбузова [2]. Такая организация организма даёт растениям ряд преимуществ, например, возможность неограниченно регенерировать и создавать новые побеги в любых местах организма или самоомолаживаться, то есть полностью воссоздавать ювенильные ростки аналогичные тем, что происходят из семян.

В свою очередь у животных такая онто-возрастная разнокачественность закрыта полностью, она ограничена на уровне всего множества типов прогениторных стволовых клеток. С этим связано отключение возможности как к органной регенерации, так и пролонгированной неотенизации у высших животных. Эта же закрытая прогениторность обуславливает как сенесцент, так и сенелит. Организм животного — замкнутая система, где невозможно оптимально управлять вне рамок возможностей прогениторности. Организм развивается непрерывно внутрь самого себя, а не вширь, чем и изживает самого ебя.

Особенность растений в том, что их вегетативные потомства могут иметь неограниченные возможности к делениям и существованию, у них нет программ сенесцента, то есть сугубо на клеточном уровне, но таковая обнаружена в клонах клеток животных. Возможности генетических программ растений определены тем, что они фактически являются открытыми системами и способны перезакладывать в новом месте как свои апексы — меристемные верхушки точек роста, так и неограниченное число спящих почек (ювенильных). Таким образом, растения — представители открытых систем, то есть с потенцией к неограниченному росту. Такой потенции неограниченного простого роста у прогениторных клеток животных нет. Это определено в филогенезе, и ограничения связаны с тем, что их стволовые клетки способны к восстановлению новых потомств, но при условии, что родительские стволовые клетки должны уйти, освободить место потомкам или быть постоянно подавленными и работать в реципрокном режиме, то есть быть в подчинении у соматических клеток. Реципрокность регулируется как верховными сигналами, так и исходящими изнутри клеток. Каждый новый реципрокторный цикл должен запустить программу заново и синтропиен с указаниями из соматической клетки. Таким образом, здесь главенствуют соматические клетки, то есть принцип соматического доминирования. Всё подстроено под обеспечение их непрерывного существования, вплоть до пожизненного существования, например у нейронов. Организм животного обязан поддерживать постоянство своих форм и размеров. Для их сохранения организм животного вынужден жертвовать количественными переходами на качественные, что можно обеспечить за счёт цепи переходов с одного этапа на другой, когда неизбежно старение.

Например, в костной ткани всегда сохраняется баланс между остеокластами (клетки, занимающиеся в основном резорбцией костной ткани) и остеобластами (клетки, обеспечивающие формирование костной ткани и минерализацию).

За счёт этого происходит обновление клеточных потомств, но при этом сохраняется размер и форма костной ткани. Но такое обновление потомства клеток существенно отличается от подобного у многолетних растений. Функции резорбции или замкнутой реципрокности для них не нужны, новые клетки переоткладываются на новом месте, не разрушая старые. Потенциально такое растение может расти неограниченно, например с помощью вегетативного или клонового размножения. Здесь работают открытые реципрокные (самовозвращающиеся) механизмы возврата к прежним программам циклического роста. Открытая реципрокность подразумевает принцип любого типа апикального доминирования. Эти циклы, если их не ограничивать другими программами, могут быть бесконечными. Стволовые клетки переоткладывают сами себя в каждом цикле.

У животных клеток реципрокность регулируется преимущественно с внутриклеточного уровня; это не та открытая для внешних стимулов реципрокность, как у растений, которая позволяет им открыть полностью все степени потентности для регенерации. У животных эта потентность глубоко подавлена и проявляется на уровне прогениторных стволовых клеток. Возврат в проэмбриональное дедифференцированное состояние им не дано, следовательно, нет и полного цикла самоомоложения клеток в реципрокторных циклах. В этих циклах сохраняется большая часть степени их дифференциации. Невозможность освободиться от груза дифференциации приводит к созданию «приложений» программ, то есть происходит запуск специальных дополнительных программ для автостартирования следующего цикла.

Итак, у животных реципрокность регулируется не с уровня потребностей и потенций верхних этажей гормонального регулирования (институативно), а изначально изнутри на уровне определяющих их потребности соматических клеток (коммитированно), которое реализуется за счёт механизмов, предначертанных для каждого типа стволовых клеток (конституативных).

Возможен и другой принцип, когда у клеток животного типа весь геном должен быть закрыт, а клетки-носители её уничтожены, но затем открывается заново в новом потомстве из обычных клеток, когда они могут вернуть себе способности им предшествующих прогениторов. Это так называемый реверс, когда соматические переходят в прогениторные, а последние создают соматические. В целом процесс протекает реверсно, то есть с помощью других аналогичных программ. Каждый раз клетки не копируют себя с сохранением той же самой программы, а включают заново версию той же программы. Родительская версия уходит с родителями, а в потомстве перезапускается её трансляция. Запускают её уже другие механизмы через гены триггеры. В каждом очередном митозе идёт триггерный перезапуск. Возможно, прежний триггер недоступен, он заблокирован программой соматической дифференциации. Каждый новый цикл едет как по «шестерёнке» и зацепляет новый её «зуб» = триггер.

В существующей концепции лимита Хейфлика есть свои «дыры», которые ею не могут быть объяснимы. В частности, у растений нет такой клеточной потенции на сенесцент и не срабатывает этот механизм. Почему у них нет этого счётчика? Почему фермент теломераза, отвечающий за восстановление теломеры, может восстановиться и отодвинуть порог Хейфлика? Почему мыши с многократно раз более длинной теломерой и не заблокированной теломеразой способны на меньшее количество митозов, а продолжительность их жизни многократно раз меньше?

Для возобновления клонового потомства клеток животных не используются универсальные тотипотентные программы (эмбриональные), а опосредуются через вторичные плюри- и мультипотентные программы (взрослые стволовые клетки). Это частные программы, работающие только на данную фенотипическую популяцию клеток, отвечающих за поддержание именно данных, конкретных морфогенетических линий клеток. Запуск мультипотентных программ возможен только через триггерные программы — при условии, что родительские клетки освободили место для потомков. То есть открытой цепочки к возможности непрерывного деления здесь нет. Причём для каждого нового цикла возобновления потомства должна быть предписана своя программа заново. В итоге получается, что это совокупность программ, а не одна программа к рециклингу. В филогенезе оптимизирована сумма этих возможных самовоспроизведений. Но она не может, да этого и не нужно, быть неограниченной, то есть открытой. Поэтому, в отличие от растений, способных к неограниченному воспроизводству клонов, у животных это клонирование, количество циклов воспроизведения ограничено, причём регулировка происходит не на верхнем уровне организма, а на изначальном, клеточно-генном. Их возможности предопределены и зафиксированы. Клетки животного типа обязаны существовать только в замкнутых пространствах определённых форм, то есть стволовые клетки должны существовать только в пределах системы закрытой морфогенетической ткани. Возможности регенерации здесь фактически нет, или она сильно ограничена, а только определенная репарация. Это означает, что стволовые прогениторные клетки имеют внутренние генетические самоограничения, у них строго запрещены тотипотентные = универсальные программы, обеспечивающие тотальную регенерацию. Для этого им надо было бы сбрасывать полностью всю надстройку комплекса высших программ и уходить в зиготное состояние или эмбриогенез, что для них исключено.

При этом есть основания утверждать, что в зиготе все программы открыты и ждут своего сигналинга, толчка для последовательного трансформинга; в стволовых клетках всё наоборот — открыты (экспрессированы) только те гены, которые обеспечивают данную высшую функцию клетки, остальные репрессированы.

Каждый новый переход стволовой клетки на такое зиготоподобное тотипотентное состояние должен быть обеспечен полным комплектом программ обеспечения для возврата в исходное состояние и новых программ на дифференциальный рост. В принципе такая клетка в замкнутой системе должна иметь бесконечное число триггерных программ на обратный исход в изначальное состояние и затем возврат. Но природой не предусмотрено иметь столько множество мультипликативных программ. Постепенно запас этот исчерпывается, так как здесь работают только плюрипотентные, мультипотентные и унипотентные программы, но исключены тотипотентные. В пределах замкнутого морфогенеза тотипотентность невозможна. Эта генетическая предопределенность влияет и на особенности фенотипа онтогенеза, индивидуальную среднюю продолжительность жизни данного вида животного и на неминуемые процессы феноптоза (программа на отмирание особи). Одним видам животных предусмотрена продолжительность жизни 1–2 года, а другим — до 100 и более лет. Конечно, эти особенности фенотипа онтогенеза определяются не только на клеточном уровне, но могут определяться и на общеорганизменном уровне, который через ухудшение нейрогуморальных регулировок может определять клеточное ускорение наступления климакса и затем включение мортальных механизмов феноптоза. Например, таковыми являются механизмы умирания рыбы горбуши, когда в девятилетнем возрасте она заходит в пресноводные реки на нерест, и в это время её уничтожают внутренние механизмы остро проявленного быстрого мортального нейрогуморального климакса, которая по сути является стадией матуры онтогенеза, то есть гиперзрелости = перекос гормонального фона, выходящего за рамки гормонального оптимума, то есть гормезиса. Стадии растянутого сенелита = старения здесь практически нет.