Книга "Взлом иммунных механизмов старения — путь к юности и здоровью"

Ось эпифиз–тимус–гипоталамус — верховный драйвер механизмов старения на общеорганизменном и клеточном уровнях (сенилит и сенесцент). Гипотеза Г. А. Гарбузова

Сенесцент и сенилит базируются на неспецифической стороне проявлений, присущей для всех болезней и анизомалий

У каждой из них имеются специфическая и неспецифическая сторона их проявлений. Это как и у иммунитета, у которого имеются и неспецифичный (врождённый), и специфичный (приобретённый) типы. В свою очередь, общее старение (геронтос) базируется на универсальной платформе неспецифичности. Геронтос движется на тех же общих началах (механизмы проявления и гены реализации: HIF-1, NF-κB, ATG…), которые имеются у хронических болезней (экзогенной природы), анизомалий (возрастзависимых «патологий») и старения. Неудивительно, что хронические болезни и стрессы могут ускорять сенилит.

Старение, или, по терминологии автора, геронтос, — это двухэтажный процесс, состоящий из взаимодействия сенесцента и сенилита

При этом каждый из них вовлекает в свою орбиту противоположный уровень. Делается это ступенчато, когда одна из двух сторон процесса индуцирует другую (на другом этаже регулировок), а та, в свою очередь, усугубляет глубину противоположной стороны. В итоге процесс развивается ступенчато, по этапам, что проявляется в виде различных этапов онтогенеза: адальтус ↔ матура ↔ геронтос ↔ мортус. У каждой ступеньки есть свой порог возможностей, запас прочности, при выходе из которого запускается следующая ступень. Все этапы укладываются последовательно, в сумме представляют онтодианную линию жизни. Причём у каждого вида имеется своя (обозначенная генами) длина хроноса для этой линии. Геронтос = сенесцент + сенилит, то есть является реализацией взаимоусиления этих двух процессов. При этом сенилит работает на уровне механизмов гормезиса, а сенесцент — на уровне гомеостазов. Гормезис обеспечивает Витаукт на уровне организма, а гомеостазы обеспечивают Жизненную Силу на уровне клеток. Витаукт зависит от Жизненной Силы, и наоборот, ⇄ Жизненная Сила зависит от Витаукта. У Витаукта и Жизненной Силы имеются свои механизмы регулировок на верхнем и нижнем этажах организма. При этом сенесцент означает утрату Жизненной Силы, а сенилит — Витаукта. Идеальным является, когда эти динамические потоки саморегулировок стабилизированы на каждом этаже, не меняются, что обеспечивает потенциал непрерывного существования у каждого. Например, растительные клетки способны производить деления неограниченно, а вегетативные клоны тоже способны поддерживать нелимитированное существование.

При этом сенилит вовлекает некоторые (включая иммунные) элементы ОАС (Общий Адаптационный Синдром), сенесцент — УКАС (Универсальный Клеточно-тканевой Адаптационный Статус), а геронтос через сумму ОАС и УКАС. При этом УКАС здесь работает в другом формате, на принципах, когда клетки находятся на стадии IV, истощения. Это уже не ситуационные фенотипы, а устойчивые модификаты. Такие клетки, как штрейкбрехеры (предатели), работают в противоположном направлении или недорабатывают полноценно. Это действие происходит в первую очередь через клетки местного иммунитета, которые образуют устойчивые новые модификаты.

Роль иммунных клеток в созревании эпифиза и его старении

Эпифиз — центральный орган нейро-иммуно-эндокринной системы. От него зависят возрастные перестройки гипоталамуса. Аналитическое изучение принципов возрастного созревания эпифиза позволило автору создать гипотезу, что старение эпифиза происходит не прямым путём через пинеальные стволовые клетки, а опосредованно через модификации в его иммунных клетках. 20% эпифиза состоит из лимфоцитов. Также в эпифизе преобладают клетки микроглии — иммунные клетки, которые выполняют не только защитную, но и регулирующую функцию, поддерживая гомеостаз ткани.

Что такое гомеостаз ткани?

Это когда его оптимальный режим обеспечивается за счёт доминирования ювентальных* клеток, проявляющих максимальную функциональность. Вместе с гормональным созреванием организма происходит рост и доминирование модификатов иммунных клеток, а затем и сенесцентных клеток, функциональность которых ниже, так как им присуща резистентность. С изменением доминантности ювентальных* клеток на сенесцентные происходит изменение качества работы ткани, что и является проявлением ослабления тканевого гомеостаза. Ювенильная ткань базируется на преимуществе ювентальных клеток. Смена доминантности и гомеостазов — пролог к последующим анизопениям* и анизомалиям*. Максимально прочные гомеостазы в ювенильных тканях.

Микроглиоциты встречаются в паренхиме эпифиза среди гормон-синтезирующих клеток пинеалоцитов. Получены данные, свидетельствующие об участии микроглиальных клеток (разновидность иммунных, образующихся из примитивных макрофагов и попадающих в мозг по кровообращению) в развитии воспаления в эпифизе человека в ходе старения [28]. Микроглия способна вырабатывать цитокины как анти-, так и провоспалительного действия. В зависимости от внешней и внутренней ситуаций происходит модификация микроглии с запуском тех или иных цитокинов, в том числе и работающих на сенесцент.

В эпифизе с возрастом практически всегда находят отложения кальцинатов, что является прямым следствием провоспаления, а значит, и сенесцента

Перестройка эпифиза происходит через сенесцент. Это активное подавление функциональных пинеалоцитов. Причём появление кальцинатов и сенесцент эпифиза начинается в раннем юном возрасте в период становления пубертата и к 25 годам находится в полном становлении. Нигде в головном мозге и организме нет еще появления кальцинатов и сенесцента. Кальцинаты начнут появляться в различных органах в намного более позднем возрасте и будут проявлять провоспаления и сенесцент в них. Это означает, что глиальные клетки эпифиза настроены программно на досрочный сенесцент. Если точнее, то они более чувствительны к сенесценту, и, скорее всего, не они сами по себе запускают сенесцент, а их к этому подстёгивают сигналы из тимуса, который к этому времени еще ранее запустил программу на инволюцию.

Последовательная череда запусков процессов сенесцента

Последовательная инволюция одних органов (тимус, эпифиз) запускает-растормаживает механизмы элевации (наращивание мощи, усиление функций) созревания в гипоталамус-гипофизарной системе. В них имеются сенсоры, определяющие уровень гормонов и реагирующие на них путём сенесцента, но почему-то не путём апоптоза. Очевидно, в норме апоптоз подразумевает активацию замены на новые клетки, тогда как сенесцент тормозит все варианты репликаций. Ткань эпифиза медленно угасает функционально и перерождается. Здесь сенесцент происходит локально. Это означает, что сенесцент — это не тотальный процесс во всех клетках, а последовательный и регулируется с верхних этажей, а затем с достижением нужного гормонального порога распространяется и по другим тканям-мишеням.

Эпифиз — главный навигатор и драйвер онтогенеза

По сути, эпифиз можно сравнить с работой гироскопа*, который ответствен за ориентиры и навигацию. Эпифиз — главный навигатор и драйвер онтогенеза [19]. Он переводит иммунный сигнал сенесцента в гормональный, и от него начинаются все последующие гормональные перестройки. Часть сигналов на перестройку эпифиз получает от тимуса, а часть от своих иммунных клеток, которые при росте организма набирают определённую пороговую мощь, что тоже является сигналингом к переключению. При смене этого профиля иммунные клетки «менеджеры» модифицируются и супрессируют клетки «функционеры-бенефициары» (пинеалоциты, то есть стволовые и функциональные стем-клетки), подавляя их функцию по выработке мелатонина [19]. Модифицируются они в том же направлении, что и все сенесцентирующие клетки: усиление провоспаления, гипоксия, гликолиз… У таких клеток-обслуги происходит смена секретома и ослабление их возможностей по «пакету услуг», включая форсаж и поддержку высокого уровня кислородной энергетики, а также способность обеспечивать своим трофическим потенциалом функциональные клетки. Показано, что клетки иммунной системы принимают активное участие в регуляции метаболического гомеостаза. Наука иммунометаболизма изучает динамические взаимоотношения между метаболическими процессами и иммунной системой. По сути, эти клетки-обслуга — это стартеры. Они как инжекторы подают свой секретом в стем-клетки. Стем-клетки сами не смогут осуществлять свой высокий накал активности. Особенностью клеток-бенефициаров у эпифиза, вполне возможно, является их высшая степень несамостоятельности, зависимость. Поэтому, в отличие от других стем-клеток, при модификациях в клетках-менеджерах резко ухудшается состояние бенефициаров, они становятся особенно быстро резистентными и переходят на сенесцент. С нарастанием модификации в клетках-менеджерах происходит сначала подобное появлению М1 (гиперактивация), а затем на следующем этапе модификации в М2 (задача которой — гасить, подавлять).

Следует отметить, что эти перестройки усиливаются и поддерживаются сигналами обратной связи, то есть растущим гормональным фоном. Этот фон для них является стрессом, закрывает «ворота обратного выхода», поэтому нет возврата их в исходное состояние (как это должно происходить в норме у фенотипов).

Подтверждением значимости этой обратной связи из гипоталамуса при усилении его генеративной зрелости является уникальный случай, когда из-за генетических нарушений гипоталамус не смог поднять свой гормональный уровень (этап пубертата) и поддержать инволюцию эпифиза. Так известен факт нестареющего мальчика Дениса Вашурина, у которого и произошла такая мутация и гипоталамус не смог пойти по пути элевации, а значит, через половые гормоны дополнительно подавлять эпифиз. Такая генетическая болезнь называется гипофизарный нанизм. При этом мужчина в возрасте 32 года выглядел внешне как 14-летний школьник [19].

При возрастных перестройках эпифиза затрагиваются не только иммунные клетки, но и стем-клетки. Типичное старение-сенесцент в данной ткани, как это происходит и в любой ткани. При этом происходит перераспределение в соотношении различных путей энергетического обеспечения: начинает преобладать анаэробный гликолиз. Причём это не подлинный гликолиз, связанный с гипоксией, а псевдогликолиз, ложный, подобный эффекту Варбурга при онкологии. Это когда в среде кислорода достаточно, но сенесцентные или онкологические клетки им не пользуются. Этим механизм сенесцента схож с онкологическими перестройками. Он связан с модификацией иммунных клеток, а затем угасанием стем-клеток. Это ведёт к пинеалопении*, или пинеальной резистентности. Типичное проявление сенесцента. Но важно то, что это происходит в главном регуляторном органе (дирижёре), который и определяет геронтос. Первым геронтос разворачивается в тимусе и эпифизе, когда сенесцент и сенилит наступают одновременно. Таким образом, геронтос тоже происходит локально и затем переходит в тотальный процесс.

Ступенчатое становление сенесцента в эпифизе

Причём сенесцент идёт пошагово, ступенчато, начинается в тимусе и эпифизе, а затем «растекается», спускается и по другим тканям-мишеням. При этом изменения и перестройки в гипоталамусе происходят плавно, постепенно, нарастающе. Это связано с медленным снижением функциональной активности в эпифизе: при достижении определённого уровня (порога) его изменений чувствительные клетки в ряде ядер гипоталамуса сначала поднимают свою активность, приводя к включению половой зрелости (пубертат), в последующем идёт зрелость (адальтус), далее гиперзрелость (матура), а в итоге — сенилит (инволюционные процессы в гипоталамусе). Всё это ступени онтогенеза, ведомые через пороги, уровни активности пинеалоцитов эпифиза. При этом повышение зрелости ряда центров гипоталамуса действует подавляюще на эпифиз, усиливая его сенесцент.

Из этого следует, что сенесцент — это наведённый, запускаемый последовательно процесс. Опосредуется он через онтофизис* и эпигенез. Сенесцент эпифиза открывает дорогу элевационным, растормаживающим процессам перестроек в гипоталамусе. В свою очередь, появление этих провоспалительных модификатов действует подавляюще на пинеалоциты, что может стать индуктором сигналинга для запуска новых программ зрелости и перехода на новые, следующие этапы онтогенеза. В частности, эти модификаты могут повышать резистентность в таких высших регулировочных центрах, как эпифиз и гипоталамус, с переходом перестройкой на новые принципы регулировок для реализации новых этапов онтогенеза. Эпифиз отключается, а гипоталамус отключает одни ядра-центры регулировок, но разблокирует, запускает, активирует другие.

Аналогичность процессов сочетания сенесцента (в иммунных клетках) и сенилита в пинеалоцитах (стем-клетках) в эпифизе можно отметить во всех тканях организма

Наглядным примером этого является процесс поседения волос путём через сенесцент и старение в луковицах волос меланоцитов, где вырабатывается уже не мелатонин, а красящий пигмент меланин. Здесь также с возрастом происходит меланопения, остановка выработки меланина в меланоцитах, которая обеспечивает неизбежное поседение волос. Здесь точно так же всё начинают раскручивать иммунные клетки. Аналогичный процесс сенесцента происходит в эндотелиоцитах, хондроцитах, пинеалоцитах… Везде во всех случаях этот процесс сопряжен с метавоспалением. Метавоспаление (от слова «за», «после») означает, что оно появляется в клетках, вышедших за рамки оптимума, за рамки гомеостаза. Оптимум гомеостаза находится в ювентальной зоне. Выход за рамки этой зоны — путь к сенесценту. Его запускают иммунные клетки. Ткани, вышедшие из ювентальности, — это метаткани, то есть в них доминируют сенесцентные клетки над ювентальными.

Новые модификаты (не фенотипы) иммунных клеток, вместо того чтобы обслуживать и обеспечивать трофику (иммунометаболизм), становятся антагонистами для своих стем-клеток (например, для пинеалоцитов), подавляя или истребляя их.

Как вывод можно уточнить, что иммунные клетки микроглии настроены на уровень одних гормонов (соматотропного, гонадотропных…), тогда как иммунные клетки-резиденты в других тканях настроены на другие сигналинги, которые у каждого вида тканей различны. Следовательно, эти резиденты представлены изначально для каждого вида ткани и запрограммированы на специфичное сенсорное восприятие уровня их функционирования. Это означает, что у каждого типа резидентов есть свои специализированные сенсоры на контроль и регулировку активности клеток-функционеров. Клетки-резиденты одной ткани не могут заменять резидентов другой ткани. Итак, резиденты имеют специализированные сенсоры для контроля каждого типа тканей.

Преждевременное старение эпифиза — пролог для преждевременного старения и анизомалий организма

Стало понятно, что старение эпифиза сопряжено с сенесцентом его иммунной системы. Известно, что старение эпифиза может начаться и в 10 лет, и в 15—16 лет. Чем позже начинается половая зрелость, тем «на позже» отодвигаются анизомалии*. Иммуностарение играет ключевую роль в развитии не просто большинства хронических заболеваний у пожилых людей, а именно возрастзависимых, которые и являются его проявлением.