Митохондриальные модификации как вектор-причина нормального (ювентального) или онкологического, или сенесцентного пути развития клеток

Ранее автор уже обсуждал вопрос о том, что сенесцент является следствием митохондриального эпигенеза [1]. Напомню что сенесцентные клетки теряют способность к репликациям и репарациям, а это означает что энергетически их митохондрии продолжают работать, но пластические процессы отвечающие за дифференцировку и высшие функции клетки в т. ч. и выработку белков специализации эти клетки не производят в достаточном количестве. Многие высшие клетки при этом часто теряют свою специализацию, например адипоциты превращаются в примитивные виброциты, также этот процесс наблюдается и во многих других типах тканей – снижение ранга дифференцировки. Но за дифференцировку должны отвечать программы в ядре клетки. Тем не менее, появились работы, которые указывают на исходную точку этих процессов из митохондрий и подтверждающие митохондриальную природу эпигенеза сенесцента.

Проанализируем статью: «Ученые обнаружили «разделение труда» в митохондриях». В ней приведены данные научного исследования показывающие, что митохондрии отвечают не только за энергетику клетки, но и за производство ряда специфических белков. Но энергетика и репарационный синтез это два самостоятельных процесса, конкурирующие между собой. Оказывается в митохондриях решена эта проблема путём специализации митохондрий на два типа:  одни из них сосредоточены на производстве энергии в виде АТФ, а другие - на синтез некоторых аминокислот, входящих в состав белков, и других необходимых молекул. Да, конечно, часть аминокислот мы получаем с пищей, но этого внешнего сырья митохондриям недостаточно для выполнения своих высших специализированных функций и ферментов. Чтобы синтезировать аминокислоты и особые белки, органеллы должны перенаправить молекулы, которые в противном случае пошли бы на производство АТФ, что потенциально снижает производство энергии в клетке.

Исследователи выращивали мышиные клетки на культуральных смесях, которые заставляли клетки получать энергию исключительно из митохондрий, а не из альтернативных реакций, генерирующих АТФ. Хотя клетки увеличивали производство энергии митохондриями, органеллам все равно удавалось синтезировать аминокислоты. Казалось бы «один процесс должен был красть ресурсы другого». Но обнаружили, что в клетках мышей, лишенных питательных веществ, молекулы P5CS скапливаются только в некоторых митохондриях. P5CS ключевой митохондриальный фермент, который собирается в нити, помогающие органеллам катализировать один из этапов образования аминокислот. Обнаружили, что в клетках мышей, лишенных питательных веществ, молекулы P5CS скапливаются только в некоторых митохондриях. 

Митохондрии, в которых находились кластеры P5CS, имели еще два отличия. Во-первых, в них отсутствовал фермент, который производит АТФ. Кроме того, у них отсутствовала складчатая внутренняя мембрана, которая повышает эффективность производства АТФ.

Стало очевидным, что  в клетках, испытывающих дефицит питательных веществ, образуются два подтипа митохондрий, которые сосредоточены либо на выработке энергии, либо на строительстве молекул. Эта способность митохондрий к дифференциации на энергетические и пластические функции зависит от их способности сливаться во едино или разъединяться, тем самым способствуя тому или иному процессу. При этом создаются разные фенотипы митохондрий выполняющих разные функции. В норме специализация митохондрий похоже идёт в пределах одних и тех же клетках и митохондриях, при нагрузках или проблемах процесс разъединяется по разным митохондриям. Похоже, в зависимости от того в какой степени происходит это разъединение, процесс будет отражаться и на проявлении клеточных модификаций и фенотипов.

Такое понимание свойств митохондрий позволяет по новому посмотреть на проблему сенесцентных и раковых клеток, которые имеют выраженное свойство использовать энергию, но при этом не производить специализированные базовые белки. При этом сенесцентные клетки мешают-глушат ювентальные (стволовые). Ограничивается потенциал репараций – самовосстановления. Возникает проблема сенолитизма – устранения, очистки от сенелитических клеток.

Здоровые, то есть ювентальные клетки обладают одновременно высоким уровнем не только митохондрий отвечающих за энергетику, но и митохондрий обеспечивающих выработку белков специализации, которые нужны для высокофункциональных специализированных клеток, то есть повышающих резко производительность работоспособность клеток, которая зависит от способности клеток развивать особо высокую мощность, основанную на кислородной энергетике.

Узким (слабым) местом у сенесцентных клеток является регулировка митотического цикла, когда клетки останавливают способность к делению на фазе G1, что проявляется в виде ареста митотического цикла. Очевидно арест это недостаточность, недовыработка индукторов митоза, ограниченные силы для этого. Это означает что при отсутствии и недостатке митохондрий фенотипа MF2 (отвечают за специализированный синтез функциональных белков) сенесцентные клетки прекращают делиться. Но они могут еще долго существовать за счёт митохондрий фенотипа MF1 (создают и используют энергию, но не приносят функциональной пользы). В некоторых отношениях им подобны и раковые клетки: недостаток митохондрий фенотипа МF2 – отвечают за специализацию.

У здоровых клеток деятельность MF1 и MF2 сбалансирована и взаиморегулируема. У онкологических и сенесцентных клеток баланс смещен в сторону снижения MF1 (с учётом их уклона на гликолиз). Но в тоже время деятельность митохондрий MF2 тоже недоразвита.

Таким образом, можно утверждать, что раковые и сенесцентные клетки связаны с базовыми митохондриальными проблемами. В обоих случаях недоразвито крыло митохондриальной деятельности с функциями МF2, с застреванием в гликолизе. Тем не менее, особенность раковых клеток – сохранение способности к делению, митозам! Почему? Похоже не срабатывает другая цепочка генов-регуляторов и не вырабатываются контрпозитные белки торможения митоза, а не транспозитные механизмы активации митоза. Тогда значимость белков-контрпозитов выше чем белков-транспозитов? Значит онкоклетки не достигли еще состояния, когда запущен механизм сенесцентности, они перескочили этот порог сенесцентности, но сразу запустили контрпозитную недостаточность. Это один из вариантов проявления MF2 митохондриальной недостаточности, когда энергетика клеток особо усугублена? Но тогда уместен вопрос: почему у МF2 могут быть такие разные фенотипы клеток? В обоих случаях отмечается митохондриальная дисфункция, при которой происходит падение электропотенциалов на мембранах клетки, включая митохондрии, Э_ндоП_{лазматический}Р_{етикулум}, ядра. Очевидно различия связаны с разной величиной падения этих потенциалов: у сенесцентных клеток он снижается с -70 мВ до -50 мВ, а у онкологических – до -40 мВ. Этого достаточно чтобы изменить состояние эпигенома. Различная степень дисфункции!? Различный запуск опосредованных эпигеномно экспрессий, например в ядре клетки ген р53? Тогда следует говорить о дисфункциональных подтипах среди типов M_itF_en2, то есть о M_itF_en2/D_is1 (сенесцентный) и M_itF_en2/D_is2 (раковый).  В обоих случаях и раковые, и сенесцентные клетки связаны с недовыработкой потенциалов, но в различной степени, что и запускает разные противоположные механизмы. Клетка как бы упускает из рук вожжи самоуправления и согласовывания их с потребностями целого. Это означает выход за пределы гомеостазов, где невозможно самоуправление клетки. Вместо запуска механизма возврата к гомеостазу (центропии) запускаются механизмы энтропии, раскачивания клетки в неуправляемые процессы.  

Возможно онкология это непроизвольная митохондриальная аберрация, а сенесцент – произвольная, неизбежная, которая определяется как со стороны онтофизиса (возрастных настроек и ограничений), так и со стороны клеточной коммитации (предопределённость, предписание).

ЛИТЕРАТУРА

1. Г.А. Гарбузов. «Омоложение организма. Биотронный метод»
2. З.Ю. Кумыкова. Ген р53 как фактор, определяющий клеточное старение