Сок красной свеклы, бетацианины, нитраты, оксид азота, L-аргинин, сульфорафан – мощная группировка против рака в качестве союзника многоэшелонированного наступления
Свекла – важнейший источник пигмента бетацианин
Именно он придаёт ей бордовый цвет и является антиоксидантом с электроновосстановительными и антипровоспалительными свойствами. Показано, что этот экстракт снижает количество опухолевых образований в различных моделях с животными, которым в воду добавляли этот экстракт. Ведутся исследования по использованию его при лечении рака поджелудочной железы, рака молочной железы и рака простаты.
Его можно посчитать аналогом фуллеренов по физиологическому принципу действия. Оба вещества мощные восстановители, то есть при окислительных процессах они играют роль переносчика водорода и проявляют себя как дыхательный элемент для клетки, но бетацианин больше изучен и понимаем его механизм действия. Возможно, его механизмы действия будут подсказкой для понимания действия фуллеренов.
Ряд авторов утверждают, что это вещество улучшает клеточное дыхание. Раковые клетки в его присутствии способны увеличить поглощение кислорода почти в 10 раз! Возможно, это и является основой противовоспалительного эффекта на уровне онкоклеток?
Венгерский врач А. Ференци в 1955 – 59 гг. проводил курсы терапии на основе свекольного сока у 56 пациентов, находящихся на IV стадии заболевания. У всех наблюдалась положительная динамика: удается устранить боли, происходило снижение показателей СОЭ практически до нормы здорового человека, восстановить аппетит и повышалась масса тела, поднять гемоглобин, а сама опухоль постепенно уменьшалась в размерах. И самое главное - продлить срок жизни!
В народной медицине приводится много примеров успешного применения сока свеклы при онкологии. Особенно на этом преуспел Р. Бройс.
Сок свеклы – лучший источник оксида азота – с противовоспалительным и сдерживающим рост раковых клеток действием
В целях выявления противовоспалительных свойств сока свеклы был проведён эксперимент на примере ишемической болезни сердца, где и было показано, что содержащийся в нём оксид азота не только снимает спазмы микрокапилляров, но имеет и прямое противовоспалительное действие. У людей с ишемической болезнью сердца постоянное воспаление может усилить образование бляшек на артериях, ухудшив их состояние и увеличив риск сердечного приступа. Показано, что стакан свекольного сока в день может быть одним из способов пополнения рациона неорганическими нитратами, которые помогут остановить воспаление.Так в эксперименте участвовало 114 здоровых добровольцев. Из них 78 получили вакцину против брюшного тифа, чтобы временно усилить воспаление в их кровеносных сосудах, а 36 — крем, чтобы создать небольшой волдырь на коже и вызвать локализованное воспаление.
Добровольцы выпивали по 140 мл свекольного сока каждое утро в течение семи дней. Половина пила сок с высоким содержанием нитратов, а другая половина — сок, в котором нитраты были удалены.
Сок с высоким содержанием нитратов устранял эндотелиальную дисфункцию клеток, где слой эндотелия выстилает внутреннюю сторону всех кровеносных сосудов. Здесь он имеет сенсорное, регулирующее и регенеративное значение для нормального функционирования кровеносных сосудов. Преимущество свеклы в том, что она в числе лидеров по содержанию нитратов после шпината (> 250 мг/100 г). Существовавшее ранее долго убеждение, что нитраты (NO2) вредны – оказалось ошибочным.
На противовоспалительные свойства показывают и данные о том, что у людей в группе, которая пила богатый нитратами свекольный сок, волдыри заживали быстрее, а количество воспалительных лейкоцитов в образцах жидкости, взятых из их волдырей, было ниже уже через три дня. Напомню, что при запущенных стадиях онкологии повышенное в разы СОЭ почти поголовное явление! И конечно, снижение СОЭ (системного воспаления) и состояния хронического провоспаления (исходящее с уровня онкоклеток) здесь очень важно! Этим и объясняется причина дополнительной помощи при онкологии. Похоже оксид азота и нитраты дополнительно оказывают целебное действие при онкологии. Тем более, что они могут переходить друг в друга.
Оксид азота (NO), или моно оксид азота играет роль сигнального вещества, то есть передатчика сигнала между клетками. Он производится в многочисленных тканях организма, включая кровеносные сосуды, сердце, скелет и другие ткани. Наиболее важный механизм образования оксида азота – идёт через метаболизм аминокислоты L-аргинина при помощи фермента NOS - синтаза оксида азота. В свою очередь нитраты и нитриты могут быть источником для производства различных групп метаболитов азота, включая оксид азота, что осуществляется через тканевые нитрат/нитрит редуктазы. Оксид азота можно рассматривать и как межклеточный гормон, поэтому требуемые его дозы мизерны.
Очевидно те дозы NO, которые мы получаем из свеклы, и которые проявляют себя в роли антиспазматического и противовоспалительного средства, не являются достаточными при онкологии. Здесь нужны его гипердозы. Только тогда можно сместить провоспалительный баланс в онкоклетках на противоположный.
Роль оксида азота и его фермента синтазы на регулировку митохондрий и корректирующее действие при онкологии
Уровень выработки оксида азота зависит от активности фермента редуктазы работающего по регулировке нитрат/нитрит взаимоотношениям. Вмешиваться в нитрат«нитритный баланс можно через воздействие на их фермент редуктаза, уровень активности которого очевидно зависит от антиоксидантного«прооксидантного баланса. Уровни бетацианина, куркумина и других антиоксидантых балансов очевидно смещают нитрат«нитритный«оксидный баланс редуктаз. Запускаются цепочки последовательных редуктаз различной степени восстановления азотистых веществ, вплоть до оксида азота. Одни качели раскачивают другие качели и не могут эффективно работать друг без друга. Происходит когерентная передача сигнала перехода с одной триггерной программы на другую, то есть взаимоувязанных. Это возможно становится когда уровень реализации выработки веществ превышает рамки оптимума (константы) и превосходит порог. Это является моментом для запуска параллельных программ. Запускаются каскадные механизмы. Одним из итогов может стать каскадный «шторм» - пролог для апоптоза. В норме оксида азота нужно совсем небольшое количество для полноценной регулировки митохондриальной функции клетки. Но для изменения статуса онкоклетки баланс оксидов очевидно должен быть многократно раз выше, чтобы раскачать работу их «тлеющих» или затухших митохондрий или пустить на путь самураев – апоптоза. Баланс оксидов азота зависит от уровня фермента митохондриальной синтазы оксида азота. В онкоклетках её не хватает.
Митохондриальный NO является модулятором клеточного дыхания, синтеза АТФ, активности митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов, митохондриальной мегапоры и специфического белкового фактора адаптации к гипоксии.
Эта конечная редуктаза плотно функционально сцеплена с другими регуляторными митохондриальными факторами и участвует в реализации реакций адаптации клетки на гипоксию, ишемию и другие патогенные воздействия. Она же при невозможности к адаптации и зашкаливании может повести на другие рельсы - вплоть до апоптоза. Например, в эксперименте оксид азота индуцировал митохондриально-опосредованный апоптоз в клетках рака молочной железы. Известны эксперименты определяющие значимость оксида азота на развитие анемии у онкологических больных, где показано, что у 68,1% больных его количество значительно снижено. Показана роль оксида азота в регулировке белков теплового шока, которые играют защитную роль для онкоклеток и повышают устойчивость к подавляющих их воздействиям.
Показана связь и значимость высокого уровня образования нитратов вплоть до появления их в моче с уровнем воспаления в организме.
При онкологии задача очевидно не просто насытить организм и онкоклетки азотистыми веществами как аминокислоты, нитраты или аргинин, а именно запустить ферменты перерабатывающие их в оксид азота. Грубо говоря «спустит собаку с цепи», снять ограничения, рамки по его производству, создать условия для запуска соответствующей синтазы. Простое насыщение аргинином и нитрата тоже не вполне достаточно - нужны еще условия, когда их избыток быстро переводится в NO. Это возможно как изменением уровня насыщенности клеток нитратами, так и антиоксидантно-прооксидантными смещениями балансов. Эти смещения должны проводиться совместно: без одного не возможно другое.
Нитраты, поступающие с пищей, преобразовываются в организме в нитриты, которые восстанавливаются до оксида азота и других биологически активных азотных оксидов. Затем нитраты абсорбируются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, попадают с кровотоком в слюнные железы и преобразуется в нитриты при помощи бактерий. Нитриты в свою очередь попадают в большой круг кровообращения, где могут быть дополнительно окислены в наших тканях до клеточного гормона NO. Одной из его многочисленных функций является усиление клеточного дыхания и обмен глюкозы. Это становится особо чувствительным для онкоклеток. Свекла в 10 раз повышает потребление кислорода онкоклетками. Естественно это значительно снизит в них уровень провоспалительных механизмов, а заодно и агрессивность онкоклеток. Таким образом, сочетание сока свеклы с её бетацианином в сочетании с Куркумином-plus, фуллеренами, гуминами должно повысить эффект от применения L-аргинина и очевидно роль Палеокетодиеты.
Роль физических нагрузок – это дополнительное средство, которое в норме у здорового человека значительно увеличивает уровень NO в крови, что и требует природа от наших организмов.
Многие исследования подтверждают, что потребление нитратов с пищей, обычно в виде свекольного сока, повышает концентрацию нитритов в плазме, маркеров оксида азота. Такое повышение возможно после острого и хронического потребления. Это же объясняет и необходимость потребления столь высоких доз свеклы (600 мл) в день, что соответствует 350 – 550 мг нитратов.
У здоровых людей сок свеклы повышает их физическую работоспособность и более экономное потребление кислорода, а также они легче переносили гипоксию. Это очевидно связано с улучшением эффективности окислительного фосфорилирования митохондрий. После приёма нитратов митохондрии скелетных мышц проявляют улучшение эффективности окислительного фосфорилирования (соотношения P/О), которое коррелирует с понижением кислородной стоимости упражнения. Эти наблюдения подтверждают повышение эффективности продукции АТФ для сокращений мышц при неизменном количестве кислорода. Потребление нитратов оказывает глубокое воздействие на основные функции митохондрий. Очевидно это же сказывается и на энергетике онкоклеток, где наблюдается митохондриальная недостаточность. Но онкологическая митохондриальная недостаточность связана с более глубокими программно-генетическими, эпигеномными «поломками», тогда как сосудистая эндотелиальная дисфункция проявляет себя на функциональном уровне, связана с разрегулировкой и может быть корректируема. Эпигеномная разрегулировка может быть связана с нарушением баланса процессов ацетилирования-метилирования в гистоновой рубашке хроматина. Тогда повышение уровня аэробности, а значит и электрозаряженности и восстановленности, например с помощью бетацианина и NO, будет способствовать восстановлению баланса этих процессов. Если на уровне сосудов и других здоровых клеток NO работает как сигнальное вещество, межклеточный гормон, то при онкологии его действие связано с противовоспалительными механизмами, что и объясняет 10-кратно и более раз высокие уровни потребности в этом веществе. Здесь он уже работает не как гормон, а как «костыль», замещающее средство. Обычные его дозы при онкологии не подходят. Вместе бетацианины и NO замещают, то что становится нереализованным в митохондриях.
Особенностью свеклы является то, что она является источником огромного количества амфотерного антиоксиданта бетацианина и других полифенолов, которые обладают особым действием на метаболизм онкоклеток, степень их оксигенации (кислородного потребления) и их ацетилово-метиловый баланс. Таким сочетанием можно легче объяснить комплексное и синергичное действие оксида азота на энергетику онкоклеток в сторону вывода их из гликолиза на более высокие уровни аэробного существования онкоклеток. Это автоматически запускает многочисленные до этого отключенные механизмы жизнедеятельности высших типов клеток, ведёт их в сторону торможения сугубо ферментативного типа энергетики и связанных с ним высоким уровнем провоспаления, пролиферативности, неуправляемости и агрессивности онкоклеток.
Описаны случаи даже полного исчезновения онкозаболевания, но такое крайне редко. Такая плохая реализация, возможно, связана с неполным запуском всех необходимых для этого механизмов, а значит с недостаточностью уровня действия этих веществ.
Положительное действие нитратов может сказаться и на улучшении регионального кровообращение в регионах мозга, ответственных за исполнительные функции.
Тем не менее, остаются еще некоторые разногласия и путаница в понимании роли NO в биологии рака. По разным источникам он обладает как противоопухолевым, так и стимулирующим опухоль действием, которое зависит от его времени, местоположения и концентрации.
В тоже время, он также становится потенциальным противоонкогенным средством. В настоящее время изучаются стратегии манипулирования продукцией оксид азота. NO - это вездесущий, растворимый в воде газ со свободными радикалами, который играет ключевую роль в различных физиологических, а также патологических процессах. Задача его направить по заданному руслу.
Обсуждается дихотомическая природа NO и его новые терапевтические применения для профилактики и лечения рака.
Просматривается аналогия механизмов действия сока свеклы с противоопухолевым действием фуллеренов. Недостатком эффекта от приёма свеклы является проявление его действия только в период его применения, что означает необходимость его применения постоянно в течение всей жизни. Вещество не убивает опухоль, но не даёт ей нормально существовать. Явно фуллерены целесообразно сочетать с соком свеклы, они синергисты. Фуллерены могут усилить действие и дореализовать, проявить то, на что не способны вещества свеклы в одиночку. Недостаток свеклы - это и источник сахара – основы энергетики онкоклеток. Удивительно, что этот недостаток, то есть сахар, тем не менее, не препятствует действию бетацианина и NO! Это означает, что инфламантная = противовоспалительная сторона действия здесь важнее и сильнее, чем предполагавшаяся ранее антиоксидантная сторона. Такое их действие нивелирует эффект от углеводной диеты. Напомню, что гликолизная энергетика онкоклеток использует глюкозу из сахара. Избыточная сахарная энергетика вызывает провоспалительные клеточные процессы. Но свекла при огромном количестве сахаров (до 20%) тем не менее способна гасить это провоспаление.
Прошли годы, но метод ушел в забытиё. Причиной тому отсутствие конечного стабильного лечебного результата: опухоль восстанавливает рост, как только отменяли вещество.
Очевидно в ряде случаев и этот её эффект является недостаточным из-за различия типов онкоклеток. Уточню, что все раковые опухоли можно разделить на 3 группы по особенностям их анаэробной энергетики:
– Тип 1. Гликолизный.– Тип 2. Смешанный. Гликолиз с митохондриальным окислением с помощью кислорода.
– Тип 3. Полуаэробный.
Очевидно, для каждой из этих групп нужен свой гиперуровень NO. Для некоторых типов (карциномы) было достаточно 10-кратное повышение, но для более агрессивных и анаэробных (например саркома, меланома) нужны дозы еще больше, допустим 25-кратное и более повышение уровня NO, то есть пробить 25-кратный порог чувствительности. В таком ракурсе решение задачи ранее никто не ставил, да и достичь этого одним соком свеклы не получается. Нужно форсирование. В данном случае можно говорить о дозозависимом эффекте, порог которого при многих типах опухолей не достигался. Все типы опухолей связаны с той или иной степенью митохондриальной недостаточности. Она может быть обусловлена самыми различными нарушениями в генах и эпигеномными перестройками, но всегда итоговой результирующей их будет та или иная степень нарушения энергетики в митохондриях. Это объясняет почему из-за того, что планка порога преодоления у всех типов разная, то у многих типов взломать этот порог данным методом не удается. Но при любом их различии по высоте преодолеваемой планки, глубины гликолиза следует понимать, что энергетическая суть анаэробного метаболизма одинакова у всех типов опухолей – это их общий знаменатель (эффект Врбурга). Для преодоления этого порога нами и предлагается целая Программа многоэшелонированного воздействия, состоящая из многочисленных компонентов.
Возможности аргинина в повышении эффективности NO при онкологии
Аргинин – это аминокислота из которой в организме вырабатываются нитраты. L-аргинин является общим субстратом для двух ферментов аргиназы и синтазы окиси азота (NOS) – предвестника оксида азота. Ткани нуждаются в многократном повышении потребления аргинина при хроническом стрессовом состоянии, воспалении, травмах, недостатке кислорода и электровосстановительных процессов… Недостаток аргинина ведёт к усугублению процессов и вплоть до онкологизации. Ученый Келлер описывает, что при введении уколами аргинина вокруг опухоли он заметил как она стала покалывать, размягчаться…Так при инъекции аналога Тюморекс (аргинин), пациент начал чувствовать жар в области опухоли, тянущие, покалывающие боли. Одна пациентка рассказала, что почувствовала, как тысячи маленьких пальцев тянули её за опухоль. Жар в опухоли и организме можно расценивать как пироптозный эффект, то есть апоптоз вызванный повышенной температурой. Аналогичный эффект известен и при применении апоптанта CD437. Следовательно эти препараты L-аргинин и CD437 синергисты, будут усиливать действие друг друга. Люди с опухолями головного мозга слышали щелчки и потрескивания, как будто фейерверк был в их голове. Тюморекс не всегда был эффективным, но когда это произошло, Келлер сказал, результаты могут быть ошеломляющими. В течении нескольких часов, пациенты сообщили, опухоли начали смягчаться и уменьшаться, и через несколько дней они стали исчезать. “На открытых опухолях, — рассказывает Келлер, — вы могли фактически видеть пузыри.” Есть описания свидетелей того, что видели людей, которые были на грани смерти и после нескольких дней или нескольких недель лечения, становились на ноги и возвращались к нормальной жизни. Известен случай умирающего попавшего в клинику Келлера. Его привезли в коляске. Он не мог глотать. Но как только ему поставили капельницу, у пациента боль в груди утихла настолько, что в тот же вечер он пошел и заказал ужин. Позже появились данные, что лечение аминокислотой Аргинин активизирует противораковые Т-клетки у пациентов с глиобластомой, таким образом, помогая иммунной системе очистить организм от рака.
Оксид азота (NO) также обладает и другими видами воздействия на опухоль, включая ангиогенез и метастазирование. Аргинин является двухосновной, катионной, полу-незаменимой аминокислотой, имеющей многочисленные роли в клеточном метаболизме. Она служит в качестве промежуточного продукта в цикле мочевины, и в качестве предшественника для белка, полиамина, креатина и биосинтеза окиси азота. Аргинин стимулирует выделения гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1, инсулина и пролактина. Кроме того, аргинин влияет на провоспалительные уровни цитокинов. Открытие того, что L-аргинин является единственным предшественником многофункционального посредника молекулы оксида азота, привело к исследованию роли аргинина в многочисленных физиологических и патофизиологических явлениях, в том числе и рака. В последнее десятилетие использование окиси азота в лечении рака стало новым методом, который быстро завоевал доверие и понимание на биохимическом и молекулярном уровнях.
Накапливающиеся свидетельства говорят о 2 аспектах окиси азота как возможного посредника в развитии рака и противораковой терапии.
Парадоксальное действие на раковые клетки зависит от концентрации и других факторов. Отмечено, что уровень оксида азота повышается, чтобы ослабить воздействие специализированных клеток, которые отвлекают иммунную систему от опухолей, позволяя стае рак-атакующих Т-клеток переместиться к раковой опухоли.
Описаны многочисленные случаи, когда активируется индуцибельная синтаза по выработке оксида азота при заболеваниях сепсисом. Неудивительными и объяснимыми становятся ряд данных, когда удавалось получить лечебный эффект при онкологии при заражении организма разными инвазиями. Следует уточнить, что в одних случаях при воздействии стресс-агентами клетки идут по пути выработки белков теплового шока, а в других - по выработке оксида азота. Надо понимать именно по какому пути пойдет процесс. В первом случае процесс пойдёт по пути повышения толерантности и агрессивности онкоклеток, а во втором – по пути апоптоза или аутофагии. Как сместить этот маятник толерантность«апоптоз в нужную нам сторону? Активировать фермент синтазу оксида азота в онкоклетках.
Есть мнение, что аргинин, который повышает уровень окиси азота не лечит рак, «но может быть использован как дополнение к стандартной химиотерапии или иммунотерапии”. То есть, тем самым утверждается, что сам по себе аргинин не может иметь решающего значения. Но его преимущества в том, что, в отличие от сока свеклы, его дозы в крови и онкоклетках можно и нужно существенно повысить до эффективных для всех типов опухолей, а не для некоторых. Этого можно достичь методом подбора эффективных доз.
Способ нами рекомендуется сочетать с приёмом сока свеклы. Аргинин также как и свекла повышает способность безопасно доставить больше кислорода, что очень важно для онкоклеток. При этом происходит торможение роста онкоклеток. С увеличением подачи аргинина в организме очевидно начинает более активно вырабатываться фермент дезаминаза, которая инициирует аутолиз в онкоклетках. Аутофагия может быть выходом в уничтожении раковых клеток без ущерба для нормальных клеток. Введение дезиминазы аргинина (аптечный препарат) животным, у которых был рак поджелудочной железы и рак предстательной железы привело к уничтожению раковых клеток. Применение нехимических/ нелекарственных источников аргинина было бы безопаснее и, возможно, более эффективно.
Известно, что опухоли тоже используют NO для своего роста и выживания; они должны поддерживать его производство, но до определенных пределов. NO - химически активная молекула, которая сама по себе или через другие реактивные молекулы, производные от неё, может вызывать стресс и повреждение клетки. Конечно, для нормальной жизнедеятельности клетке нужно строгое количество NO.
Перегрузка опухоли высоким содержанием NO до лучевой терапии может ослабить способность опухоли восстанавливать вызванные радиацией повреждения ДНК. В клиническом испытании пациенты получали пероральные суспензии высоких доз аргинина или плацебо за 1 час до лучевой терапии опухолей с метастазами в головном мозге. Через 6 месяцев после курсов лучевой терапии у 82% группы аргинина наблюдалось улучшение или, по крайней мере, отсутствие ухудшения неврологических симптомов по сравнению с 20% в группе плацебо.
Известно, что метастатический рак имеет обычно летальный прогноз, у некоторых пациентов, принимавших аргинин, наблюдалось исчезновение опухолей в головном мозге и за его пределами, что указывает на возможность излечения. Таким образом, аргинин может не только напрямую препятствовать развитию опухолевых клеток, но и повышать активность противоопухолевых иммунных клеток.
В виде капельниц аргинин эффективен только в условиях щелочной среды. “Аргинин при попадании в правильных дозах и в щелочной среде (pH около 9,5) приводит к быстрому разрушению раковых клеток и приводит к исчезновению опухоли”.
Свекла тоже мощно ощелачивает организм. Внутрь их очевидно нужно применять совместно и только до еды, особо желательно рано утром (в 5-6 часов утра), когда организм не вырабатывает еще соляную кислоту. Сок принимать в теплом виде для более быстрого его проникновения из желудка в кишечник. Напомню, что в ряде случаев у онкобольных моча окрашивается в бордовый или желтый цвет, что говорит о степени окисления бетацианина.
Особо привлекает внимание способ обкалывания наружно расположенных и крупных опухолей раствором аргинина, что обеспечивает в них пироптозный эффект, который хорошо помогает гипертермическим процедурам. Подробности в статье Г. Гарбузова. Тем не менее, имеется ряд данных фундаментальной медицины указывающих на участие данного мессенджера в роли трансмиттера NO в запуске апоптоза в онкоклетках. Такие данные получены на примере лимфоцитов с предварительной выработкой в них пероксинитрита и выхода цитохрома в цитоплазму. Таким образом, NO запускал в онкоклетках апоптическую программу. Существуют научные работы указывающие на прямую возможность корректировки уровня оксида азота с целью вызова апоптоза в онкоклетках. В одной из работ получены результаты, показывающие на принципиальную возможность развития направления по использованию доноров оксид азота для борьбы с онкоклетками. Но при этом они рассматривают этот метод не как основной, а как дополнение к химиотерапии. Похоже исследователи не смогли отойти от традиционных подходов и недооценили потенциал NO – как действующего в самое «яблочко», суть проблемы. Более важной задачей все же остается поиск методов физиологического безвредного самоуничтожения опухолей без всякого применения беспощадной химии. Именно это наша цель в этой книге. Тем не менее, авторы показали на значимость дозозависимого применения доноров NO. Так установлена концентрационная зависимость действия доноров оксида азота на пролиферацию и апоптоз клеток мастоцитомы Р-815 и асцитной карциномы Эрлиха. Стимуляция пролиферации наблюдалась при воздействии на клетки низких концентраций доноров оксида азота (10"5М и менее). Следует обратить внимание, что антипролиферативный эффект и индукция апоптоза достигались высокими дозами (10"3М). Это же совпадает с данными по соку свеклы, когда эффект от её применения наблюдался только при высоких дозах. По данным этих авторов полного гарантированного эффекта от применения NO получить не удаётся. Это означает, что что-то мешает полной реализации такого воздействия. Очевидно это параллельные триггерные контрпозитные программы противодействия = самозащиты, ведущие к запуску производства Белков Теплового Шока. Вместо того, чтобы пойти по пути дополнительного отключения этих программ авторы пошли на путь добивания химиотерапией. Очевидно более правильным путём по ограничению БТШ было бы применение нашей методики с организацией Фазы 1 для достижения гипервосстановительного паралича = метаболического коллапса, который нейтрализует свободные радикалы за счет антиоксидантного эффекта и тем самым гасил бы процессы провоспаления, которые воспринимаются в онкоклетках как наличие раневой ткани. Торможение генов провоспаления в свою очередь подавляло бы триггерные механизмы регенерации и пролиферации, а опухоль на это время воздействия теряла бы свою агрессивность, как бы была нейтрализована. Как результат дезадаптация, демобилизация к толерантности и противодействующих лечению Белков Теплового Шока. Вот путь по которому следует вести разработки по предварительному разоружению и подавлению опухоли с последующими штурмом её через оксидативный шок и апоптоз. Цель гипервосстановительного паралича отклонить программный маятник со стороны рычага перехода отвечающего за выработку БТШ в сторону апоптоза. Повлиять на регулировку маятника БТШ⟷Апоптоз так, чтобы он пошел по заданному нами пути.
Для этого следует учитывать, что кратковременное действие стресса и адекватная стресс-реакция служит условием для усиления функционирования органов и мобилизации организма, в то время как интенсивная длительная стресс-реакция оказывает повреждающее действие на органы и ткани и из звена адаптации превращается в звено патогенеза различных заболеваний. Следовательно, можно утверждать, что увеличение продукции NO соответствует стадии мобилизации при адекватной стресс-реакции, а снижение – стадии истощения. Именно при онкологии это истощение NO и происходит, а экзогенный NO делает то, что не может сама онкоклетка в отношении апоптоза. Маленькие дозы оксида азота будут стимулировать рост онкоклеток, а большие – противодействовать.
Итак, воздействуя на систему БТШ, можно опосредованно регулировать процесс апоптической гибели клетки. Это основная ось, от которой зависит возможность повести онкоклетки на путь самоуничтожения. Химиотерапия (доксорубицин) здесь поведёт по пути патогенного некроза клеток опухоли и не запускает безвоспалительные естественные механизмы самоуничтожения за счет программ апоптоза и аутофагии, и поэтому является тупиковым путём. Очевидно, правильным путём здесь будет воздействие на рычаг ослабления БТШ и одновременно воздействовать на рычаг усиления апоптоза. В свою очередь каждый сам по себе взятый рычаг = крыло указанного маятника регулируется своей маятниковой системой из своих двух рычагов. Так рычаг ведущий к провоцированию БТШ находится под контролем антиоксидантной защиты и с другой стороны - провоспалительный, с которым обычно сопряжены фиброзные процессы.
Показано, что доноры NO в низких концентрациях усиливают функциональную активность митохондрий, стимулируют пролиферацию и образование свободных радикалов в физиологических пределах, повышают выход арахидоновой кислоты из мембран, не влияя на ее включение. И, наоборот, в высоких концентрациях они угнетают митохондриальное дыхание, провоцируют клеточный стресс, ингибируют включение арахидоновой кислоты и активируют ее выход, стартируют апоптоз.
… Казалось бы найден ключевой сигналинговый механизм запуска программ на апоптоз. Но почему то этот ключ не доводит свою работу до конца, не обеспечивает расстрел в упор. Появляется лишь тенденция, но нет радикального действия. Вот и приходится медицине уповать на доксорубицин совместно с индукторами NO. Задача значит остаётся не решенной. Рассматривая этот метод внимательно можно отметить его тактические ошибки. Не снята оборона онкоклеток, а ведь при этой химии они оперативно начинают перестраиваться и вырабатывать до 15-20% БТШ, то есть белков которых у них до этого не было, а это огромная непробиваемая «бетонная» защита, которая позволяет им многократно раз усилить свою оборону. Задача обязательно снять эту многократно усиленную оборону. Слабой стороной прежних методов является то, что атака по провоцированию гипероксидативного стресса, шока в онкоклетках идёт не эшелонированная и захлёбывается о защитное противодействие. Контрпозиты (защита) сильнее чем транспозиты (атака). Прямых стартерных механизмов оксида азота недостаточно, нужна еще топка с горючим для разжигания пламени. Таковым горючим явно здесь может встать Куркумин-plus, ведущего в гипердозах к феномену каспазного каскада, обрушивающего онкоклетки лавинообразно. Эту же атаку усилит и последующие эшелоны из ДХА, гипердозы аскорбиновой кислоты, CD437. Доноры оксида азота, очевидно, тоже будут важны именной на этой Фазе 2 атаки. Следовательно L-аргинин и другие доноры NO применяют в этой фазе в роли стартеров.
Тем не менее, в наших разработках гипервосстановительное направление предлагается использовать не как основное, а только как предподготовку, после которой применяют ударную «тяжелую артиллерию» с помощью второго эшелона из апоптантов. Только так можно достичь полного самоуничтожения опухолей, а не простого торможения.
В чём сходство и различия апоптоза в клетках растений и животных?
Можно было бы сравнить апоптозное действие оксида азота с действием этилена в растениях, где он запускает механизм осеннего апоптоза и опадания листьев. Но почему-то этилен реализует своё действие в таких же микродозах и до полного конца, а оксид азота нет?
В запуске апоптоза как в клетках животных, так и в растительных участвуют активные формы кислорода - АФК, образование которых у растений происходит преимущественно в хлоропластах и в митохондриях.
АФК представляют собой свободно радикальные частицы (супероксидный анионрадикал, перекисные радикалы, гидроксильный радикал) или нейтральные молекулы (перекись водорода или синглетный кислород). Образование АФК может индуцировать любое неблагоприятное внешнее воздействие. Предполагается, что АФК участвуют в инициации окислительного стресса.
Растения обладают разными эффективными системами защиты от факторов, запускающих апоптоз, таких как окислительного стресса и разрушительного действия постоянно возникающих в них АФК.
В любой клетке функционирует своя Антиоксидантная Система Защиты (АСЗ), которая включает большое количество ферментативных и низкомолекулярных антиоксидантов, препятствующих избыточному накоплению АФК. Основную роль в элиминации АФК играют такие антиокислительные ферменты, как супероксиддисмутаза (СОД), пероксидаза, каталаза и низкомолекулярные вещества - глутатион, аскорбиновая кислота, каротиноиды, флавоноиды. В онкологических клетках эта АСЗ тоже работает и её тоже надо преодолеть. Если в растительном мире этот барьер может быть откорректирован в сторону понижения с помощью гормонов, уровень которых определяют сезонные циклы и фазы онтогенеза, то в животном мире при онкологических ситуациях такой службы регулировки нет и нужны прооксидантные воздействия более мощной силы, чем внутренняя АСЗ. Этим и объясняется необходимость применения при онкологии мегадоз прооксидантов и оксида азота.
Чтобы ослабить эту эндогенную систему антиоксидантной защиты, нами предложено усилить экзогенное применение антиоксидантов, когда компенсаторно снижается уровень эндогенной системы. Это делается в качестве предподготовки на Фазе 1, что позволяет на фазе Фазе 2 резко оборвать экзогенную оборону и оставить клетку без эндогенной защиты. Она попросту не успеет вовремя приспособиться к новой ситуации и останется «оголенной» при атаке на неё.
У растений при апоптозе почти в 6 раз увеличивается протеолитическая активность в их клетках. При этом основными участниками апоптоза являются цистеиновые и сериновые протеазы.
Принято считать, что главными участниками апоптоза в животных клетках являются цистеиновые аспартат-специфичные протеазы, известные как каспазы. Последние находятся под жестким контролем уровня антиоксидантов. Для взлома этой системы нужна прооксидантная атака более мощная чем внутренние резервы защиты.
Известно, что одним из механизмов инактивации генов у растений является метилирование ДНК, и этот процесс контролируется фитогормонами. У растений одним из деметилирующих агентов является 5-азацидин. Показано, что 5-азацидин резко усиливает апоптозную фрагментацию ДНК. Это видимо, обусловлено деметилированием и соответственно дерепрессией и индукцией генов разных апоптозных факторов, в том числе, например, каспаз, эндонуклеаз, протеаз и других белков или с увеличением доступности нуклеазам деметилированной ДНК в хроматине вследствие меньшей его компактности в присутствии 5-азацидина. Таким образом, апоптоз у растений контролируется некоторыми регуляторами роста растений и модулируется метилированием ДНК.
Известно что у растений существуют антиоксиданты, которые противодействуют апоптозу тем, что могут ингибировать вызываемый АФК выход из митохондрий в цитоплазму индуцирующих апоптоз факторов, в том числе и цитохрома С. Этим можно отчасти объяснить тот факт, что антиоксиданты в физиологичных дозах могут способствовать росту онкоклеток. Действие, противоположное антиоксидантам, оказывали АФК-генерирующие реагенты, как, например, МВ (паракват), известный как эффективный гербицид, и менадион, которые усиливали разрушение ядер. Не препятствует апоптозной фрагментации ДНК и аскорбиновая кислота. Выращивание проростков в присутствии аскорбиновой кислоты не сказывается заметно на их росте и развитии, даже при относительно больших концентрациях этого антиоксиданта. Видимо, лишённая необходимой гидрофобности аскорбиновая кислота, не может достаточно эффективно проникать через мембраны митохондрий и пластид и нейтрализовать образующиеся в них АФК. Кроме того, известно, что растения обладают высоким содержанием эндогенной аскорбиновой кислоты, и на этом фоне использованные концентрации этого вещества, видимо, не эффективны. В отличие от ряда антиоксидантов перекиси (Н2О2; гидроперекись кумола) стимулируют апоптоз. Может быть это является подсказкой и объяснением рекомендаций применения перекиси при онкологии? Но через кровь она не может дойти до онкоклеток. Известно, что перекиси в присутствии Fe2+ или на свету могут служить источником реакционного радикала •ОН, усиливающего апоптозную фрагментацию в листе.
Возможности сульфорафана капусты брокколи в преодолении толерантности онкоклеток к оксиду азота
Известно что NO во многих случаях применения при онкологии не способен проявить свой полноценный антипролиферативный эффект. Это можно связать с программами самозащиты онкоклеток и включения механизмов толерантности = нечувствительности к нему. Аналогичная ситуация известна при длительном применении нитроглицерина при стенокардии, когда со временем эффект от его действия снижается или исчезает. Объяснение этого такое: NO образуется ферментативно из органических нитратов. Этот процесс осуществляется митохондриальным ферментом альдегиддегидрогеназа, который зависит от наличия свободных сульфгидрильных (-SH) групп. Во многих типах онкологии митохондрии проявляют свою активность в разной степени. Очевидно те типы онкоклеток, которые поддаются воздействию NO, обладают в большей степени активности нужных ферментов и тем самым обеспечивают более полный достаток и эффект от NO, то есть более высокую степень чувствительности, отзывчивости данного типа онкоклеток к NO. Толерантность к нитратам связывают с истощением доноров SH-групп внутри клетки. Лучшим источником SH-групп является капуста кольраби, которая является источником вещества сульфорафан из которого образуются эти группы. Именно её и рекомендуется применять длительно параллельно с соком свеклы. Толерантность может быть связана не только с недостатком или истощением SH-групп, но и прямым блокированием их выработки в онкоклетках. В этом случае применение в избыточном количестве сульфорафанов будет работать в качестве «костылей» заменяющих их аутонедостаточность для некоторых сторон метаболизма онкоклеток.
Но скорее всего недостаточность активности NO в митохондриях связана не с недостаточностью SH-групп, а именно с недостатком самой NO, так как SH-группы являются мишенью для NO при трансформации белков. NO служит эффективным катализатором образования дисульфидных мостиков. Но при недостатке NO происходит недостаток SH-групп и производство не тех белков и ферментов. Сульфорафан замещает этот недостаток.
Сульфорафан сокращает способность раковых клеток образовывать колонии (опухоли, метастазы) на целых 400% (в 4 раза).
Сульфорафан противодействует раку по нескольким направлениям. Он снижает повреждающее действие активных форм кислорода (АФК) на целых 73%, но при этом очевидно не снижает сам уровень АФК, тем самым снижая риск воспаления, которое является одним из механизмов самопровоцирования рака. Похоже, что сам уровень выработки АФК остаётся высоким, но вредное воспалительное последствие снижается на 73%? В свою очередь существует мнение, что регуляция апоптоза связана с балансом отношений активных форм кислорода (АФК) и оксида азота. Избыток АФК – основа провоспалений, которые заглушают программы апоптоза? Но без провоспаления невозможен апоптоз. Чтобы поднять планку взаимобалансирования АФК/NO необходимо поднять их уровни, где NO повышает уровень АФК, а сульфорафан снимает его повреждающее побочное действие? Возможно сульфорафан противодействует включению программы образования онкозащитных Белков Теплового Шока.
Также сульфорафан является неким иммуностимулятором, поддерживая первую линию обороны против рака и других заболеваний.
Кроме того, брокколи содержит глюкорафанин - предшественник сульфорафана, и при этом оказывает более сильное влияние на канцерогенез и мутагенез. По сравнению со зрелыми брокколи, проростки брокколи могут содержать глюкорафанина до 20 раз больше.
Важной стороной действия сульфорафана является его антиоксидантные свойства, противодействует митохондриальной дисфункции вызванной гипергликемией, оксидативному стрессу, снимает провоспаление, сдерживает выработку АФК, защищает от повреждений бета-клеток, что важно при диабете, является эпигенетическим регулятором, что важно в области рака. Появляются доказательства, что их свойства против рака объясняются эпигенетическими механизмами, увеличивая глобальное ацетилирование в гистоновой рубашке. Выявлено деметилирующее действие сульфорафона, что в последствии проявляет регулирующее действие на росте онкоклеток.
Важной особенностью сульфорафана является не только онкопротекторное действие, но и существенное снижение уровня гликирования – важнейшего фактора старения. Гликирование - это химическая реакция, которая происходит в результате присоединения сахаров (углеводов) к белкам с образованием вредных гликатов.
Цветная капуста с её сульфорафаном – лучший союзник по снижению толерантности к оксиду азота при онкологии
Толерантность к нитратам связывают с истощением или простой недостаточностью доноров SH-групп внутри клетки. Возможно здесь просто дозозависимый эффект и уровень нитратов просто не достигает эффективных доз. Лучшим поставщиком SH-групп является цветная капуста кольраби, в которой больше всего вещества сульфорафан (SFN), из которого образуются эти группы. Также содержит индол-3 карбинол, который тоже обладает определенным воздействием на гормонозависимые доброкачественные опухоли как мастопатия и др. Имеются исследования с положительными результатами и по злокачественным опухолям, например, рак яичника. Именно брокколи и рекомендуется применять длительно параллельно с соком свеклы.
Особо высока их значимость при гормонозависимых опухолях. Последние хуже всего поддаются обычным методам химиотерапии и т. п. Показано что SFN обладает высокой эффективностью в блокировании канцерогенеза, путём воздействия на генетические мишени регулирующие пролиферацию и выживаемость онкоклеток и их апоптоз. SFN вызывает ацетилирование белков репарации ДНК. Показано и их влияние на эпигеномный статус онкоклеток. Ингибирование антиапоптических белков является одним из основных механизмов действия. Он основан на гибели митохондриальных клеток.
SFN активирует внутренний путь апоптоза путем ингибирования BCL-2. SFN индуцировал апоптоз путём генерации АФК, что приводило к высвобождению цитохрома в цитозоль. SFN индуцирует опосредованную каспазой гибель клеток по ROS-независимому механизму, который был связан с активацией пути MEK / ERK.
SFN вызывал дифференциальную остановку клеточного цикла в зависимости от типа опухоли. В клетках рака мочевого пузыря человека SFN индуцировал p27-опосредованный арест фазы митозов G0 / G1.
SFN также ингибировал метастазирование нескольких видов рака путём подавления перехода из эпителия в мезенхиму.
SFN ингибирует рост опухоли молочной железы и её метастазирование.
Таким образом, можно утверждать, что сульфорафаны окажут содействие в повышении значимости сока свеклы, что указывает на важность их совместного применения.
Нитраты и оксид азота снижают уровень гомоцистеина – основы првоспалительного процесса как в онкоклетках, так и в эндотелии сосудов
Концепция такая: в онкоклетках выражена митохондриальная дисфункция, что обуславливает превалирование анаэробной энергетики, то есть гликолизной (безкислородной) над аэробной. С этим связан высокий уровень гомоцистеина в онкоклетках. Именно гомоцистеин обеспечивает высокий уровень провоспаления в онкоклетках.
Оксид азота особенно в сочетании с мелатонином понижают уровень гомоцистеина в онкоклетках и тем самым сдерживают их агрессивность и провоспалительный статус.
