Механизмы старения организма и их связь с провоспалительными процессами

Стареющие клетки – как источник интерлейкинов. 

Из-за небольшого количества клонов (линий) стареющих клеток страдает огромная превалирующая масса здоровых клеток. Здоровые клетки зависят от активности стареющих клеток. Здоровые клетки на определенных этапах перестают нивелировать действие этих стареющих линий и не подавляют их. Стареющие линии получают свободу и выходят на финишную дорожку, угнетая здоровые линии. Эти линии из-подтишка сказываются на всех остальных клетках и определяют длительность жизни организма.

Длительность жизни всегда предопределена филогенезом, который определил ту или иную активность этих стареющих клеточных линий. Уровень стареющих линий определяет со временем и уровень интерлейкинов. Через посредство такого механизма природа определяет каким видам животных нужно жить долго, а каким видам жизнь должна быть быстротечной.

Целесообразность быстрого или медленного старения у каждого вида определяется механизмами отбора. Быстрый или медленный цикл сменяемости поколений очень важный фактор устойчивости существования вида в данных условиях среды обитания. Длительность онтогенеза строго подогнана под требования процветания вида. Во главу угла отбора поставлено процветание, устойчивость вида, а не отдельных особей. Особи, как и клетки в организме должны в той или иной степени быстро заменяться на новые. Каждому типу клеток предопределен свой срок существования. Например, клетки крови в организме имеют ограниченную длительность существования – не более 52 дней. Также живут клетки эпителия. Есть клетки, живущие долго или очень долго! Длительность жизни клеток каждого типа ткани строго обусловлена изначально. Здесь их обуславливает не сам организм, а они уже изначально обусловлены на конкретную длительность жизни. Все заранее приспособлено, обусловлено, подогнано. Продолжительность жизни каждого типа клеток строго предопределена.

Итак, у каждого вида животных в их организмах изначально определено в каких количествах и каких темпах будут развиваться и прогрессировать стареющие линии клеток, задающих темпы и степень старения всего организма.

Продолжительность жизни и онтогенеза определяют в конечном итоге не внешняя среда, а только изначально заложенные механизмы на самоотключение, истребление. Внешняя среда – лишь второстепенный фактор способный определять ширину коридора для лимита. Обойти внешний потолок лимита она не способна. 

Откуда у стареющих организмов в крови появляются провоспалительные гормоны?

Вырабатывают интерлейкины клоны стареющих клеток. Если уточнить, то стареют не все клетки сразу, а их отдельные линии потомств. В определенных ситуациях они получают преимущества и выходят в лидеры. Их всего обычно в организме не более 15% у стариков. Но они заводят старение всего организма и подчиняют своему ритму обычные клетки.

Явной воспалительной подоплеки, почвы у стариков может и не быть. Ведь гормоны провоспаления появляются там, где должна локально проявиться реакция воспаления.  Почему же у стариков эта реакция идет тотально, то есть во всем организме?

Механизм действия провоспалительных гормонов при старении и дегенерации. Похоже, что эти воспалительные цитокины способны «выжигать» цилии на мембранах клеток, то есть внешних органелл ответственных за сенсорные функции клеток. На цилиях находятся операторные структуры и интегральные белки, обеспечивающие клеткам их специализацию и дифференциацию, функциональную работоспособность.

Интерлейкины действуют как слабый наземный пожар в лесу, когда выгорает подстилка, но деревья остаются целыми. Так и в организме – клетки остаются живыми, но у них отключена вся операторная система. Клетки становятся «глухими». В этом и вся суть старения как генерализованного процесса. Стареют не отдельные органы и системы, а стареет весь организм сразу, все его клетки. Способствуют этому интерлейкины-6 и их попутчики.

Группа провоспалительных гормонов.

Важнейшим из этой группы цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Он отвечает за многие наши естественные и жизненно важные клеточные реакции на разные факторы. Это универсальный механизм ответа на многочисленные виды патологических факторов. Хорошо известно его проявление в виде управляемого им большинства видов реакции лихорадки (одной из его функций является обеспечение реакции в виде температурного ответа). Этот же гормон как дирижер, очевидно, управляет, корректирует весь оркестр сопровождающих или подобных гормонов из этой команды, в том числе и локального значения. Существуют также и другие механизмы, в которых участвуют и другие агенты воспалительных реакций.

ИЛ-6 – это один из важнейших биомаркеров показывающих уровень старения и нашу жизнеспособность. Именно у людей с повышенным уровнем ИЛ-6 с большей вероятностью имеются какие-либо внутренние проблемы – возрастные болезни или другие факторы риска, способные ускорить смерть.

Кроме того, стало известно, что с воспалением сопряжено и развитие депрессии.

Что общего между эффектом Хейфлика и хроническим провоспалением?

Апоптозная концепция Гарбузова, объясняющая эффект Хейфлика. Сам Хейфлик показал, что возможной судьбой его клеток в культуре ткани – это перерождение в рак или «репликативный стресс» - репликативное старение, торможение. Те же эффекты имеются в итоге и при хроническом провоспалении. Видимо в эффекте Хейфлика (вырождение и вымирание клеточных клонов в культуре ткани) заложены те же механизмы стареющих линий, которые подавляют рост молодых линий. Здесь также в эффекте Хейфлика клетки теряют на своих мембранах механизмы управления степенью репликации, то есть регенерации. Дело в том, что дифференцированные клетки здесь в культуре ткани реагируют на ситуацию как на потребность в регенерации. Но это регенерация локальных систем, где в первую очередь запускаются механизмы провоспаления, то есть уничтожения предшествующих клонов с последующим механизмом запуска стволовых клеток. Но этого не происходит, так как преобладают запущенные и неотключаемые механизмы старения клеточных линий. Такие линии не имеют полноценных механизмов регенерации, которые возможны только в пределах всего организма, но при этом имеют вектор на самоэлиминацию в связи с раскрепощением механизмов старения. В итоге культура ткани гибнет. Смерть культуры связана не с исчерпанием возможности числа репликаций, а с довлением, преобладанием сенелитных, стареющих процессов над процессами ювенилизации.  

В быстро растущих культурах ткани всегда начинают появляться стареющие линии. Именно они здесь приобретают преимущества, льготы по сравнению с нормальными клетками. Эти клетки и подавляют своими токсинами через ИЛ-6 деятельность здоровых линий, ускоряя в них провоспалительные процессы. Управление такими клетками начинает исходить не от уровня организма или механизмов контактной межклеточной регулировки, а на уровне внутриклеточных механизмов регулировки, когда клетки вынуждены рассматривать свою необычную деятельность вне рамок дифференциации, как условия для запуска, переключения механизмов с регенерации на апоптоз. Клетки не могут находиться длительно на фазе регенерации. Это ненормально для них и изматывает. Имеются механизмы блокировки регенерации. Тогда-то и запускаются обратные механизмы апоптоза. Чем дольше фаза регенерации, тем сильнее запуск механизмов провоспаления и механизмов навязывания старения ткани. Это неизбежно, так как это клетки не из одноклеточных иммортальных видов, а из части организма.

Одноклеточные организмы и растительного происхождения допускают возможность неограниченной репродукции, а высшие клетки этой возможностью не обладают. Эти механизмы заблокированы напрочь и раскрываются только при их онкологизации. Одноклеточные имеют механизмы полной автономии, а специализированные – всего лишь модули для построения сложных организмов. Эти модули изначально настроены на заданную цель – обеспечить интересы организма при любых условиях.

Исследования показывают, что стареющие клетки не обладают свойствами обычных «пенсионеров», когда слабеют их функции. Первично идет не деградация клеток, а бурные провоспалительные процессы. Вместо того, чтобы доживать свой век, стареющие клетки буквально сочатся воспалительными цитокинами. Это требует полного пересмотра понимания первичных механизмов «старения» и правомочности трактовки эффекта Хейфлика. Первично провоспаление, а вторично дегенерация. В данном случае идет процесс не простой дедифференциации, упрощения клеток до уровня эмбриональных, а значит тотипотентных, а всего лишь до уровня наименее дифференцированных соединительноклеточных как наиболее живучих в условиях вырождения ткани. В организме дегенеративные процессы происходят не за счет упрощения высокорганизованных клеток, а за счет их гибели и появлении, поселении на их месте новых колоний, упрощенных соединительноклеточных линий.

Стареющие линии клеток не отличаются от обычных ничем, кроме как избыточным выделением провоспалительных гормонов. Они постоянно находятся в воспалительном незатухающем стрессе. Этим они расчищают себе дорогу, заставляя гибнуть здоровые лини. Стволовые клетки теряют свои ювенилизирующие возможности и уходят из этой среды. Идет селекция на стареющие линии. Процессы преимущества сенелизации клеточных линий начинают преобладать над процессами ювенилизации. В условиях организма эти процессы происходят не так выраженно, так как параллельно существуют и стареющие линии и стволовые ювенилизирующие.

Данные по определению количества стареющих клеток в тканях были впервые получены при изучении клеток кожи старых бабуинов. Таковых клеток выявлено не более 15%.

Этот комплекс белков обозначили «старческим секреторным фенотипом» (senescence associated secretory phenotype – SASP). Оказалось, что точно такой же комплекс цитокинов выявлен при хроническом воспалительном процессе в организме старых людей. Это дает подсказку о том, что стареющие клетки, секретирующие SASP могут способствовать самому процессу старения.

Обобщая, можно сказать, что стареющие клетки вызывают в организме хроническое воспаление, фон, почву. Именно оно и становится ведущим началом всех остальных возрастных проблем – рака, нейродегенеративных заболеваний, саркопении, то есть возрастного уменьшения мышечной массы, и множество других.

Но в противоречие с этим входит вторая сторона проблемы – стареющие клетки способствуют онкологизации клеток обычных, провоцируют в них хроническое воспаление.

Первопричина предонкологии не активные радикалы и канцерогены, а именно провоспалительный статус. Все остальные механизмы вторичны.

Подтверждением того, что стареющие клетки ускоряют старение всего организма может быть ускоренного старения людей, болеющих раком. Особенно это заметно у пациентов, перенесших «химию». Именно у них образуется большое количество стареющих клеток, что связано с торможением деления клеток во всем организме. Именно у таких больных со временем выявляется весь симптомокомплекс возрастных заболеваний, в том числе атеросклероз, дегенеративные процессы, вторичный рак.

Очевидно весь спектр заболеваний старости: атеросклероз, гормональные сбои, рак и другие следует обозначить как симптоматики общего Синдромокоплекса – старческого провоспалительного процесса.