Биологический возраст или эпигенетические часы как проявление онтофизиса

Глава из статьи Гарбузова: «Ключ к молодости и старению или гипоталамус – верховный драйвер онтогенеза»

Биологический возраст и эпигенетические часы определяются через онтофизис*, то есть отпечатывание возрастных изменений на клеточном уровне. На каждом этапе онтогенеза, начиная от эмбрионального и кончая глубокой старостью, с превалированием сенесцентных клеток, имеются свои специфические для них патерны старения. В целом онтофизис состоит из череды меток на эпигеноме на длинной линии жизни. У каждого вида животных имеется своя отработанная длина линии жизни. Любые жизненные изменения: болезни, возрастные перестройки - откладывают свой отпечаток на эпигеноме, По видимому, эти отпечатки в виде интенсивности метилирования в наибольшей степени проявляются там, где наиболее активно функционируют участки хромосом. Чтобы открыть-экспрессировать одну группу генов необходимо при этом закрыть другую группу контрпозитных генов. Поэтому одни части хромосомы метилируются сильнее, а на другой - идёт ослабление метилирования (репрессия – экспрессия). Все эти метки являются переходными этапами эпигенеза. Это понимание позволило Стиву Хорвату выдвинуть концепт эпигенетических часов. Но этот концепт не совсем точно отображает суть вопроса, это не  столько часы сколько проявление степени продвинутости по ступенькам онтогенеза. Это более правильно определить как реостат времени.

Рис. 1. Принцип действия реостата подобен принципу действия онтофизиса при продвижении его вдоль линии жизни – спирали из последовательных витков обмоток (онтогенез), на каждом участке которой имеется свой виток, то есть комплекс генопрограмм, онтопрограмм реализации геногенеза.

На рис. 1 изображен принцип действия реостата, который имеет сходство с принципом реализации онтогенеза, где на каждом этапе продвижения имеется фиксация, коммитирование* своего онтофизиса. При продвижении реостата жизни, то есть продвижении вдоль линии жизни, которая представляет собой подобие череды последовательных витков обмоток (спирали = онтогенеза) происходит смена онтостадий. На каждом участке спирали-онтогенеза имеется свой виток, то есть комплекс генопрограмм, онтопрограмм реализации геногенеза.

Над каждым «Комплексом геногенеза» имеется своя  «метка» эпигенеза, который одной «кнопкой» удерживает работу всего комплекса программ. Комплекс это множество сопряженных программ связанных триггерно, когда одни программы увлекают за собой включение и других. Онтогенез – это комплекс меток эпигенеза, то есть «дорожных столбов». Каждый «столб-метка» определяет особый фенотип онтогенеза. Пока не будет пройден путь реализации по первому столбу до конца, не возможен запуск, проход на втором шлагбауме. Одна эпипрограмма закрывает дорогу к другой. Эпигенез – это смещение с одного статуса стабильного эпигенома на другой, когда становится возможным вскрытие новых гено-программы, что аналогично передвижению ползунка на реостате. Переход ползунка с одного витка на следующий виток возможен только при условии проработки и реализации всего диапазона программ предшествующего витка. За реализацию диапазона отвечают гомеостазы. Переход с одного гомеостаза на другой реализуется с помощью механизмов гомеорезов. Передвижение ползунка обеспечивают «клеточные драйверы».

Онтофизис наиболее существенно проявляет себя на фазе остановки роста организма, а также в условиях перестройки гормонального фона. Любой гормональный сдвиг проявляется в виде метки на эпигеноме. Гормональная зрелость определяет онтофизис. Теоретически онтофизис через эпигенез способствует запуску сенесцента. Через сенесцент клеток онтофизис решает часть своих проблем сохранения стабильности в плане гормезиса. Вне онтофизиса баланс метилирования не нарушается?

Степень проработки метилирования хромосомы определяет как степень её электростатического потенциала, так и степень её магнитной напряженности и закрутки, от которых в свою очередь зависит работа фермента теломераза и репарирование теломеры.

Сброс времени на биологических часах или таймере, а также снятие онтофизисного эпигенеза, зрелости. Однозначно это происходит при зачатии и  образовании зиготы, то есть слиянии двух гамет. До образования гамет в половых клетках как и во всех других тоже происходит накопление времени, сенесцент. В зиготе ползунок реостата или онтофизисный эпигенез обнуляются. Очевидно для «сброса» всех онтофизисных накоплений в  ходе онтогенеза имеются некие неизвестные нам еще механизмы. Возможно, они связаны или подобны факторам Яманаки. Удивительно как чётко происходит не только обнуление эпигенеза, но и полный возврат в исходное состояние метилирования ДНК, заглушка всех меток на гистоновой рубашке, восстановление электростатики на хроматине, а также работы фермента теломеразы и возвращение теломеры до исходных размеров. Шедеврально! Осталось только разобраться как это осуществляется?

Термины:

- Коммитирование или коммитированные клетки — то есть с обязательством, внутренним «предписанием» производить только один тип клеток, включены только на одну потенцию, например, унипотентные клетки или выполняют только один функционал или морфогенную единицу.

- Онтофизис - термин предложен Гарбузовым Г. А. – подразумевает у растений не простое закрепление у клонов неких особенностей роста и плодоношения, а проявление более общего процесса, то есть сохранения степени онтостадийной зрелости, включая высшую степень онтостадийности, когда полностью заблокирован рост или плодоношение на нижних побегах. В отличие от высшей степени онтофизиса у побегов растений в животном мире аналогом этому является сенесцент у клеток. Онтофизис = сенесценту. Разблокировать такое состояние у растений возможно только при особых условиях реювенилизации, то есть снятии апикального доминирования и обязательном превалировании цитокининового фона.   При этом расширено понимание этого явления не только для клонов, но и в пределах данной особи растения, когда новое поколение побегов в пределах одного и того же дерева все проявляют продвинутую физиологическую или морфологическую стадийную зрелость. Программы на ювенильность у них заблокированы. Если расширять понимание этого термина на животных, то подразумевается закрепление неких возрастных и онтогенетических перестроек, которые сохраняются и у линий клеток в культуре ткани, аналогично тому, как это сохранение происходит и у клоновых потомств в виде топофизиса (особенностей роста: ортотропного или плагиотропного) или циклофизиса (способность к закладке или не закладке тех или иных генеративных органов), или онтофизиса (с сохранением темпов клеточного роста или самообновления или их полной блокировки). Особенностью клеток животного типа является то, что до сих пор не найден гормон реювенилизации сенесцентных или онтофизисных клеток, что и является причиной «непреодолимости» лимита Хейфлика. При этом особенностью выращивания клеток в культуре ткани является быстрый «перескок» через все онтостадии и остановке на крайней онтофизисной стадии.