Ретиноиды и витамин d - единая система противодействия раковым и дегенеративным перерождениям клеток

19 ноября 2018

Провоспаление и дифференциация – и их противоположно направленное взаимодействие.

Особенностью онкоклеток является чрезмерно высокий уровень провоспалительного статуса. Провоспаление – основа для генетической промоуции и стимулирования роста ткани, которая воспринимает воспаление как требование для регенерации. Но в нормальных тканях любая регенерация синхронно автоматически включает механизмы дифференциации и торможения роста. В онкологических клетках этот механизм сломан и промоуция генома остается открытой, а рост клеток неограниченным никакими правилами-программами. В физиологии известно, что хроническое незатухающее воспаление может привести не только к продолжительному росту, но и при отклонении от нормы темпов роста к перерождению регенерирующих клеток в новые, аберрантные типы. По началу высокоспециализированные клетки при интенсивном длительном росте могут упрощаться до низкоорганизованных, мало специализированных тканей, типа соединительной. Это основа образования грубой разросшейся рубцовой ткани. В условно гормонально-зависимых тканях на фоне хронического провоспаления такое длительное сочетание может привести к переквалификации типов клеток. В итоге это может трансформировать ряд клеток одного слоя слизистой ткани, например, в эндометриоидные, а в итоге возникнуть эндометриоз. При этом, скорее всего происходит не «убегание» эндометриозных клеток в другие регионы, а появления их там из бывших провоспаленных тканей, на перерождение которых в новый тип ткани подбивают гормоны. Это подобно перерождению клеток хрусталика глаза в кожу, как это было описано выше.

Понимание механизма данного явления, известного как метаплазия (предрак), может сориентировать выбор более правильного пути для разработки адресного (таргетного) метода лечения, то есть действующего именно прямо в цель.

Часто на первом месте по значимости стоит проблема провопалительного онкологического процесса. Обнаружено, что хроническое воспаление может приводить вплоть до перепрограммирования типа клеток, например, клетки роговицы глаз могут превращаться в клетки кожи.

Исследование раскрывает важный механизм, с помощью которого хроническое воспаление индуцирует ненормальное поведение стволовых клеток. Это имеет отношение к различным заболеваниям, связанным с хроническим воспалением, включая рак. Но в основном это механизм дегенеративного процесса ткани.

Тормозящее действие дифференциации на воспаление

Тем не менее, существуют и обратные механизмы, противодействующие дегенерации и малигнизации (раковое перерождение) ткани – это механизмы дифференциации. Но в раковых клетках этот механизм первичного эшелона регулировки отключен. Это означает, что ретиноид, который действует в повышении степени дифференциации, одновременно будет противодействовать и онкологическим провоспалительным процессам. Но вся проблема в том, что онкологические клетки не чувствительны к сигналам дифференциации. Вместо дифференциации они включают запасные механизмы апоптоза. Но скорее всего, что в онкологических клетках даже и эта программа плохо срабатывает, когда её подстимулируют с помощью апоптантов-дифферетантов. При онкологии их возможности ограничены и в направлении апоптоза и в направлении дифференциации. Однако, определенную степень свободы эти апоптанты все же проявляют. Похоже, что на метапластических тканях более высокую степень свободы будут проявлять механизмы дифференциации, а не апоптоза, например, при эндометриозе, кератозе.
Итак, возможности апоптоза и дифференциации в онкологических клетках ограничены. Одно дело в культуре ткани, где СД437 проявляет апоптоз на онкоклетках. Здесь чистые, без помех, условия для такого проявления. Но другое дело действие этих же апоптантов в пределах всего организма. Действие этих апоптантов многократно перебивается, отменяется другими процессами регулировки. Возможно, с этим будут связаны ограниченные возможности СД437 на крупных, то есть с`олидного типа опухолях, а также при обильном метастазировании. Возможно, такие опухоли, будут «застывать», становиться менее активными, но, тем не менее, массив опухоли не исчезать. Поэтому здесь очевидно придется искать дополнительные методы повышения эффективности апоптантов.

Похоже такое слабое проявление процесса можно обозначить проапоптозным процессом, то есть апоптозоподобным, но не чистым апоптозом.

Но оглушенные проапоптозом опухоли легче «достаются» другими методами воздействия.

На первый взгляд, казалось бы, необходимо усилить дозу, концентрацию их и процесс пойдет. Но оказывается все не так просто: усиление доз может привести к побочке, а также к обратному противоположному процессу в опухоли и наоборот ее стимулировать.

Может быть для повышения эффекта стоит объединить процесс индукции некроза опухоли с её апоптозом. Каждый из них сам по себе сгладит недостатки другого. Претендентом на такую роль мог быть ДХА?

Витамин Д – важнейший компонент усиливающий запуск апоптозных механизмов в опухоли

Витамин Д – важнейший ключ регулировки на клеточном уровне в т. ч. и противодействия образования опухолей.

Ранее его относили к категории витаминов, но в действительности выяснена его еще и другая универсальная более важная роль в качестве клеточного гормона. В этой роли несёт функцию гормона поддерживающего дифференциацию клеток (дифферетант), особенно это выражено в системе клеток костной ткани.

Витамин Д оказывает мощное модулирующее действие на иммунную систему, а дефицит витамина Д может вызывать системный воспалительный ответ, который является основным компонетом предрасположенности к опухолям. Он действует как на нижнем этаже регулировки, то есть на клеточном уровне, а также на верхнем этаже регулировки, в т. ч. и на уровне эпифиза. Через него он влияет на серотониновый рычаг мелатонино-серотонинового маятника. А это в свою очередь определяет состояние всего гормонального фона, а значит и весь спектр гормональных сбоев, которые определяют ведомые эпифизом гипоталамус и гипофиз. На всех уровнях он стоит заслоном к проявлению провоспалительной предонкологии, гормональных перекосов, в т.ч. эндометриоза и других опухолеподобных перерождений, да и гормонозависимых опухолей. В дальнейшем он участвует в проявлении острых провоспалительных процессов, особенно на далеко зашедших этапах развития опухоли.

Итак, дефицит витамина Д участвует в системном воспалительном процессе, то есть на всех уровнях организма, в том числе и на клеточном. Следовательно, он противостоит воспалению, что особенно важно при онкологических ничем не сдерживаемых провоспалениях. Именно провоспалительный пожар опухоли и поддерживает непрерывную её промоуцию и рост.

Кроме того, витамин Д также регулирует процесс апоптоза. В теле человека ежедневно умирает 50-70 миллиардов клеток. Они в свою очередь должны быть поглощены макрофагами или клетками соседями. Самое главное, что при этом процесса воспаления не происходит, поскольку это естественный процесс и регулируется он системами апоптоза, в которых напрямую участвует и витамин Д. Воспаление характерно только для процессов с дегенеративным и онкологическим исходом. В случае разгорания онкологического процесса действие витамина Д становится слабее чем программы онкоклеток и ему надо мощно помогать, только тогда он запустит процесс апоптоза и в онкологических клетках.

Витамин Д в роли прогормона. В организме витамин Д часть срабатывает именно в роли витамина, а часть преобразуется в гормон 1,25(ОН)2D. Из научных источников более 3% человеческого генома регулируется витамином Д. Клетки мозга, сердца, женской груди, кожи, половых органов и кишечника – более в сорока органов и тканей человеческого тела имеют рецепторы к этому гормону. Эти рецепторы так и называются VDR (то есть, vitamin D receptor).

Подсчитано, что повышение концентрации гормона 1,25(ОН)2D в крови на каждые 25нмоль/л снижает риск заболеть раком на 17%.

Тогда следует ожидать, что витамин Д и каротиноиды союзники, в том числе и по апоптозу, будут усиливать действие друг друга?

Важнейшее свойство витамина Д — это способствовать поглощению кальция через кишечник в кровь и из неё в кости. Но, как известно, при опухоли на стадии прогрессии кальций наоборот вымывается из костей в кровь и приводит к гиперкальциемии. Значит действие витамина Д и жизнедеятельность опухоли противоположно направленные.

Итак, при опухолях кальция в крови избыток и подавать его туда дополнительно бессмысленно. Казалось бы, раз так, то надо просто повышать дозы витамина Д. Но при опухолях ему это не по силам, что-то ему мешает проявить свой эффект в полной мере, чего-то ему не хватает. Онкоклетки просто его не «слышат», они «глухие» к нему и продолжают в его присутствии вымывать кальций из разных тканей с помощью особых белковых веществ, которых они выделяют в избытке. Создается ситуация, когда решается вопрос кто кого сильнее.

Очевидно, сам по себе витамин Д не сможет «сбить» сверхвысокий уровень кальция. Природу опухоли ему не изменить, но несколько понизить её активность очевидно может. Возможности его при опухолях слабы. Восстановить программу ему не дано. При сломанных высших программах специализации прима-программой становится протопрограмма. Восстановить эти зависшие высшие метапрограммы ему удастся. На опухолевые клетки в качестве клеточного гормона он не проявит свои возможности через ядерные рецепторы, но в качестве витамина-фермента он будет вмешиваться в клеточный метаболизм и не выпускать кальций из клетки. При завышенных его дозах можно так сбалансировать его действие, что жизнедеятельность онкоклетки станет не совместима с жизнью, выйдет за параметры оптимального для неё существования. Ведь за кальцием в клетку потянется и кислород, а это не подходит для режима онкоклеток. Они становятся намного слабее, не устойчивыми и легче запускаются программы апоптоза с помощью ретиноидов.

Процесс апоптоза, очевидно многогранный процесс и регулируется с разных уровней

В своей практике я наблюдал случаи, когда применение ретиноидов тянет в сторону апоптоза, но не перетягивает в свою сторону. Опухоль «застывает» на месте на долго и не движется ни в сторону уменьшения, ни в сторону продолжения роста. Ретиноиды могут быть слабым рычагом. Их эффект надо усилить. Здесь на этом пути витамин Д мощный дополнительный рычаг, помощь ретиноидам по смещению процесса с «мертвой точки».

Мы ожидаем, что мощный союз предложенной комбинации веществ будет более эффективно выводить опухоль из оптимального режима для нее существования, ослабит её устойчивость и облегчит её «расстреливание» другими веществами. Ведь витамин Д тоже апоптант, но для своего действия он должен получить команду от предшествующих ему процессов. Создается впечатление, что он более универсальный апоптант для большинства типов клеток. Но он доводит до конца уже запущенный, но не законченный процесс апоптоза. То есть клетки должны быть в предапоптозе и только затем они смогут быть доведены до полного апоптоза. Такими, очевидно, могут быть крупные солидного типа опухоли, которые в большинстве случаев сами не могут пойти до конца по пути апоптоза. Жизнедеятельность их застывает, но не обрывается полностью. Их надо выключить через апотоз с помощью гормона Д.

Витамин Д и каротиноиды – единая система поддержания клеток на высоком дифференциальном уровне

Сразу же отмечу, что высоко дифференцированная и функциональная клетка не может скатиться в болото предонкологии. Для этого её надо подготовить, вывести из колеи, то есть оптимального режима, например, перенапрягать её функционально (например, высокий гормональный фон) или ввергнуть её в состояние хронического провоспаления, которые понижают уровень дифференциации. Этому же способствует недостаток дифферетантов, веществ, поддерживающих достаточность дифференциации.

Дифферетанты первого и второго уровня регулировки. Дифферетанты могут быть специфические, то есть работающие на верхнем гормональном уровне регулировки и неспецифическими, работающими на уровне клеточно-тканной регулировки. По сути это тоже гормоны, но гормоны второго порядка. Это более универсальные гормоны, действующие на большее количество видов и клеток и тканей. Возможно это гормоны предподготовки, которые обеспечивают большинство клеток и тканей к дальнейшему уровню специализации. Это первый этаж специализации и дифференциации, является платформой, почвой для возможности реализации последующих надстроек. В свою очередь если первичная база, плацдарм слабы, то ограничены возможности для вторичных этажей пирамиды строения организма. Гормоны высшего уровня регулировки действуют только на гормонозависимые органы мишени.

Все это очевидно даёт основание отнести каротиноиды-ретиноиды и витамин Д к гормонам первого эшелона повышения уровня специализации клеток и тканей.

Напомню, что медики обычно при онкологии стараются заглушить высшие уровни гормональной регулировки, чтобы остановить стимуляцию железы подвергнутой онкологии. Но надо понимать все по-другому: необходимо усилить слабую платформу, то есть первичную гормональную регулировку. Это усилит устойчивость ткани и её предрасположенность к онкологии.

Витамин Д и каротиноиды - рычаги единой системы регулировки первичного уровня специализации на генном уровне.

Очевидно витамин Д и каротиноиды (витамин А) не просто союзники, а рычаги одной системы регулировки на генном уровне противостояния высокоспециализированной клетки к факторам её воспаления, деспециализации, дегенеративного перерождения и онкологизации. Причем каждый из них специализируется на своей функции в клетке, обеспечивает свою сторону процесса. Витамин Д затягивает кальций в клетку и делает её более аэробно работающей, а каротиноиды отвечают за создание и сохранение специализированных структур и функций в клетке. Они два рычага одной маятниковой системы регулировки клетки: в одних случаях в первую очередь надо удерживать высокую аэробную энергетику клетки, а в другом надо поддерживать дифференциальные функции клетки. Один из этих факторов регулировки не может полноценно работать без достаточной мощи противоположного фактора. Возможно с этим связаны ограниченные возможности воздействия на онкоклетки односторонним воздействием. Можно утверждать, что действие ретиноидов многократно усилится при одновременном воздействии на онкоклетки витам. Д. Каждый из них корректирует действие другого. Таким образом, эта пара лежит в основе универсального механизма удерживающего на плаву функции специализации и функциональной работоспособности клетки.

Дефицит гормона кальциферола (витамин Д) - почва для предонкологического статуса, а затем и прогрессии онкологии. Выяснилось, что большинству людей на Земле катастрофически не хватает витамина Д и это является важнейшим предрасполагающим фактором предонкологии на генном уровне.

Напомню, что витамин Д одновременно является как витамином, так и клеточным гормоном. Именно недостаточность его в роли гормона и является предрасполагающим фактором к различной предонкологии. Это является причиной резкого повышения заболеваемости раком современных людей.

Белок GcMAF (фактор активации макрофагов) представляет собой мощную поддержку иммунной системы в борьбе с раком и требует постоянный приток витамина D₃. Постоянное получение здоровой дозы витамина D помогает поддерживать синтез белка GcMAF, что помогает подавлять развитие раковых клеток, например, в простате.

Гормональная (некальцемическая) сторона действия витамина Д. Известно, что он взаимодействует со специфическим ядерным рецептором подобно другим стероидным гормонам. После того, как он проник в клетку, он транспортируется через микротубулярные (ретикулярные) сети к ядру. Там он связывается с ядерными рецепеторами к витамину Д.

Витамин Д сотрудничает с теми же ядерными рецепторами, что и ретиноиды. Кроме того, что важно, его комплексы взаимодействуют с рецепторами ретиноевой кислоты. Это обеспечивает гетеродимерный комплекс, который ищет определенные последовательности ДНК, известные как витамин D-реактивные элементы.

В итоге этот комплекс (1,25(он)2D в3-РДР-ретиноевой кислоты х рецепторный комплекс) связывается с генным локусом отзывчивости на витамин Д, связывается с ним, в результате чего проявляется действие гена отзывчивого к витамину Д.

Обращаю внимание на взаимодействие витамина Д с ретиноидом на генном уровне. Многие биологические реакции проявляются при их взаимодействии. При инкубации различных типов клеток с прогормоном витамина Д происходило не только ингибирование их пролиферации, но и стимуляция дифференциации их в зрелые макрофаги.

Есть данные, что мыши с лейкозом подвергнутых воздействию гормоноподобного витамину Д веществ выживали в течении более длительного периода.

Исследования были продлены на людях, с целью, чтобы определить может ли это вещество (подобное витамину Д (1,25(он)2D и3) быть использовано для лечения лейкемии. Эти исследования дали неутешительный результат, поскольку препарат вызвал тяжелую гиперкальциемию (вымывание кальция в кровь) и, хотя у некоторых из пациентов отмечались ремиссии, все в конце концов умерли. Следовательно, это подтверждает, что возможности и сила онкологических клеток была сильнее, чем действие этого препарата. Очевидно он в таких условиях только усиливал вымывание кальция, хотя частично и ослаблял пролиферацию.

Вещества из группы витамина Д и их многогранный гормоноподобный спектр действия. Выявлено их лечебные возможности при псориазе, стимуляцию продукции инсулина, модуляция активированных Т-И в-лимфоцитов и их, воздействие на сократительную способность миокарда, профилактика воспалительных заболеваний кишечника и усиление секреции тиреотропного гормона.

Роль дефицита витамина Д в риске развития рака

Есть доказательства, что люди, живущие в более северных широтах, имеют более высокую смертность от рака, по сравнению с людьми, которые жили в южных широтах. Это и рак кишечника, молочной железы, простаты и др. Их связывают с дефицитом витамина Д. Исключение только для случаев с раком кожи. Мужчины южных широт если и заболевают раком простаты, то в значительно поздние периоды, мужчин северных широт. Применение витамина Д сдерживало заболеваемость раком.

Данные показали, что в случае с раком толстой кишки каждое увеличение содержания витамина D в крови на10 нг/мл серьезно снижало риски развития этой злокачественной опухоли.

Возможные механизмы витамина D в профилактике рака, сердечно сосудистых и аутоиммунных заболеваний

Известно, что выработка витамина Д в южных регионах намного выше, так как там больше и ультрафиолетовых лучей. Именно такой высокий уровень на юге витамина Д и объясняет на много меньшую заболеваемость здесь этими заболеваниями.

Таким образом, дефицит витамина D и снижение воздействия солнечными УФ лучами увеличивает риск многих распространенных видов рака, сахарного диабет 1 типа, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, и возможно диабета типа 2 и шизофрении.

Соединение витамина Д с витамин-Д связывающим белком в макрофагах приводит к индуцирующему ими эффекту апоптоза раковых клетках груди.