Возможность выхода за пределы сенесцента и сенилита

ВОЗМОЖЕН ЛИ ВЫХОД ИЗ СОСТОЯНИЯ СТАРЕНИЯ КЛЕТОК И ОРГАНИЗМА (СЕНЕСЦЕНТА И СЕНИЛИТА)
И ПРИЧЕМ ЗДЕСЬ «МЕТИОНИНОВЫЙ ТУПИК»?

Глава из книги: Биология Молодости (смотрите сайт garbuzov.org)

Анализ показывает, что метионин стимулирует молодые клетки и усиливает их Жизненную Силу и способен продлевать молодость. Но всё зависит от возраста. Предполагаю, что на фазе детства дефицит метионина ускорит старение организма, а его избыточность продлит акселерацию и юность.

В молодости и детстве условия обеспечения всеми необходимыми нутриентами, в том числе и метионином, имеют аналогию с ростом у деревьев. Посмотрите на Рис. 17 и 18, где четко видно, что молодые деревья секвойи в возрасте 60 лет приобрели все признаки старения в условиях плохого почвенного питания, тогда как 500-летние на хороших почвах имеют здоровый вид. Явное преждевременное старение, которое по внешним признакам подобно старению 4800 летней сосны остистой на Рис. 9. В зрелом возрасте у человека и гомойотопных животных фактор достаточности или избытка пищевых субстратов приведёт к противоположному эффекту – тоже к старению за счёт подключения противоположно действующих механизмов – mTOR. Это означает, что в ущерб ограничению роста, у животных вынужден запуск противоположных механизмов – старения даже в благоприятных условиях. Это означает, что старение у человека вписано в онтогенез на клеточном уровне.

Итак, на более продвинутых фазах – обратный эффект, то есть избыток ускоряет старение, а дефицит - тормозит. Следовательно, нутриентным или субстратным фактором у животных эту систему не раскачать. Метионин сугубо нутриентный фактор, который в молодости может активировать стволовые клетки, но не в зрелости.

 Обратим внимание на то, что обратными свойствами обладает слабый дефицит нутриентов, который тормозит старение. То есть, по сути, это тоже рычаг влияния на онтогенез. Но возможности этого рычага тоже ограничены. Очевидно, возможности этого рычага тоже можно расширять. Одним из приёмов может быть применение его в виде циклических мощных дефицитов на фоне стимуляторов стволовых клеток, наподобие цитокининам. То есть, периодически нужно более глубоко усилить механизмы аутофагии и катаболические рычаги метаболизма, а на этом фоне активно применять тканевые цитокины животных.

Но, как известно, в условиях стареющих организмов недостаточно работают стволовые клетки, что и является причиной как сенилита, так и сенесцента. В этих условиях особо следовало бы раскачать стволовые клетки, активировать их для получения эффекта реювенилизации ткани за счет активирования точек самовозобновления. Здесь бы и воспользоваться возможностями метионина по повышению плюрипотентности, но дверь для него закрыта… Очевидно, здесь нужны новые принципы их стимулирования, то есть активирования с помощью метионина, но на фоне мощных сенолитиков ведущих к апоптозу с последующей аутофагической разгрузкой, расчисткой. Помехой являются эпигенез и онтофизис с исходом в сенесцент. В то же время, одновременное сочетание приёмов сенолитиков и реювенилизоторов может противодействовать друг другу. Снять это противоречие, очевидно, поможет метод инфракрасных ванн, который содействует ускорению исхода сенесцентных клеток путём апоптоза. Подробности смотрите в соответствующей главе.

Выход за пределы белкового гомеостаза – один из многих звеньев механизма онтофизиса через сенесцент

Белковый гомеостаз в клетке зависит также и от их правильной пространственной конфигурации и конформации, и поддерживается за счет двух противоположных процессов: механизмов корректной сборки белков (и их последующей стабилизации) и механизмов деградации белков с нарушенной структурой (протеолиз). Очевидно, в качестве компенсационных  здесь должны подключаться и механизмы аутофагии.  В клетках неизбежно с возрастом запускаются возрастные многоплановые онтофизисные перестройки, среди которых происходит и агрегирование белков, а это одна из причин сенесцента и дегенеративных процессов.  В этом гомеостазе участвует система БТШ, которые восстанавливают нарушенную структуру белков, и при стрессе (тепловом или химическом) уровень БТШ в клетке возрастает. Однако синтез БТШ в сенесцентных клетках  снижается с возрастом. За инициирование синтеза БТШ в клетках млекопитающих отвечает белок SIRT1, который является ферментом расположенным преимущественно в клеточном ядре и отвечает за деацетилирование факторов транскрипции, влияющие на клеточную регуляцию: реакцию на стрессоры, долголетие. Стареющие клетки имеют меньше SIRT1. Особенность этих сенесцентных клеток в том, что они выделяют особый секретом – химические сигналы определяющие секреторный фенотип (SASP) и определяющих статус сенесцента.  Очевидно, особенность клеток млекопитающих в том, что эти клеточные перестройки определяются и закрепляются не просто изменением гормонального фона, что ведёт к запуску сопряженных генопрограмм,  как это происходит у растений, но еще и закрепляется коммитативно (с обязательством, внутренним «предписанием»), что и становится причиной лимита Хейфлика и появления феномена сенесцента клеток. Но это коммитативное закрепление происходит на другом уровне – эпигенеза.

геновСнижение SIRT1 происходит за счёт деградации белка, а не изменений в экспрессии

Если это так, то это очень важно. Это означает, что причина деградации белков больше связана с эпигенетическими вторичными перестройками и не является программируемым процессом. А раз это не программа, то нужны более общие и простые методы деэпигенизации*! Подлинная причина снижения SIRT1 не известна. Но автор считает, что этот процесс сопряжен с возрастной онтогенетической перестройкой, которая спускается с верхних уровней регулировок (гипоталамус и др.) и запускает клеточные сенесцентные перестройки.

Гормезиорез и гомеорез – причина сенесцента, сенилита через эпигенез и деградацию белков

Причём верхние регуляторные перестройки ведут к гормезиорезу* и выходу за пределы оптимального коридора гормезиса на поздних этапах онтогенеза, что в свою очередь запускает механизмы клеточных гомеорезов* и выхода их за пределы гомеостазов, то есть работа не на оптимальных режимах, выхода за пределы множества нормоконстант*. Гормезиорез ведёт к гомеорезу – это когда ткани и клетки из-за нейро-гормонального дисбаланса (стадия матуры*, перезрелости, климакса, гипергипоталамического доминирования) попадают в новые условия клеточного существования. При этом эта смена условий для клеток не обеспечивает работу в оптимальном режиме, как следствие нарушается, перенапрягается, а затем ослабевает энергетика, наступает митохондриальная дисфункция, окислительный и нутритивный дисбалансы, и многое другое. Это выводит жизнедеятельность клетки за пределы гомеостаза, она вынуждена запускать мощные компенсационные эпигенетические перестройки. Это позволяет пусть менее качественно, но продлить жизнедеятельность клеток, но в ущерб частичной деградации белков, искажается хроматиновая натяжка и электростатический статус, а с ними и экспрессия генов, которые в клеточных поколениях только наращиваются, а не нивелируются. Клетки заходят в затяжной режим стресса, клеточной рецессии*, когда они становятся резистентными ко многим сигналингам и пищевым субстратам, а для их функционального восстановления нужны уже супрафизиологические, запредельные их дозы, то есть настройка «константных точек реагирования»  регулирования находится уже не в оптимуме, а за пределами гомеостаза.  Если проще, то это функционирование клеток за пределами гомеостаза выводит клетки из строя и к аресту репликативных программ – итоговый, финальный  результат. Сенесцент клеток – это эпигенетическое следствие хронического их нахождения в особых условиях матуры или стресса и провоспаления. В растительном мире такого выхода клеток в репликативный ступор нет, как нет феномена сенесцента, так нет и другой крайности - клеточного эндогенного ракового перерождения. Не оптимальные условия для жизни клеток растений, выходящие за критические пределы, приводят к их усыханию, простому самоотключению из системы организма. Листья деревьев при плохом их обеспечении просто желтеют и отмирают – это их механизм экзогенного старения, внутренней коммитированности у них нет; тогда как организмы животных переходят на длительное сенилитирование, а их ткани и клетки на эндогенный сенесцент, что хорошо видно на Рис. 11, где на лице у человека проявлены все симптомы старости, тянущейся многие годы. Только в организмах животных включаются коммитативные* (фиксируемые в потомствах) процессы компенсации в виде эпигенетических перестроек, которые позволяют растягивать существование потомств из дочерних клеток за пределами гомеостаза. Причём, теломерные укорочения хромосом не являются ключом проблемы, а являются следствием блокирования теломеразы в ходе коммитирующего эпигенеза. Сенилит имеет свой резко выраженный фенотип, смотрите Рис. 11, в отличие от юности, Рис. 12. Сенилит обуславливает сенесцент. Клеточный сенесцент тоже имеет эпигенетическую природу, когда эпигенез глушит гены молодости, что имеет определенную аналогию с химерными устойчивыми аберрациями в растительном мире, когда растения могут приобретать устойчивый новый тип морфогенеза. Например, на Рис. 12А показана взрослая ель с фенотипом ювенильности эпигенетической природы. В норме этот фенотип меняется на второй год существования растения, а затем оно приобретает новый фенотип зрелости. Такая аберрация связана не с генетическими мутациями, а с некими эпигенетическими причинами. Из Рис. 12А видно, что при изменении гормонального фона в апикальной почке (возможно связано с гормоном роста гиббереллином) произошла смена фенотипа с ювенильного на зрелый. Очевидно, и в организмах животных сенесцент клеток является такой же эпигенетической аберрацией, но с переходом не на фенотип ювенильности, а на фенотип сенилита. Причем, особенностью животных является то, что при изменении гормонального фона со старого на молодой (смотрите раздел по парабиозу мышей, когда сшивают кровоток старой и молодой особи) обратные изменения на уровне сенесцента клеток почти не происходят, что связано с коммитативным эпигенезом.

Рис. 12А. Внешний вид ювенильной формы хвойного дерева ели, на вершине которого выбились нормальные побеги. Возобладала нормальная меристема почек.

Рис. 12Б. Для сравнения приведён рисунок с внешним ювенильным видом 1- и 2-летних сеянцев ели имеющих полное морфологическое сходство внешности с неотеническим клоном.

Клетки становятся менее чувствительными, требовательными, но зато более живучими в аномальных условиях, и при этом создают анизомалийную* предрасположенность, причину для нарушений на уровне гормезиса. Так открывается специфическая для животных способность к сенилиту (качественное и функциональное изменение, перерождение ткани и клеток), создаются условия для возрастзависимых заболеваний животных. Таких качественных перерождений нет в растительном мире, даже у деревьев которым за тысячу лет, прирост побегов ничем внешне не отличается от таковых у молодых растений. Изменения у деревьев только количественные. Присмотритесь к Рис. 9, где изображена сосна остистая возрастом 4800 лет и заметите, что прирост побегов совершенно идентичен молодым растениям и на них нет признаков старения. Растения или древесные виды стареют либо целиком на уровне всего организма, либо не стареют вообще. Старение у растений нисходит только с верхних этажей регулировок. Такая возможность качественных перерождений открывается только в клетках животного типа. Да, у растений тоже может наступить матура, то есть генеративная перезрелость, когда оно чрезмерно закладывает плоды или шишки, что может привести растение к истощению и даже к его гибели, но это всё равно регулируется на верхнем гормональном уровне. У животных  матура → определяет сенесцент, а сенесцент → определяет сенилит. Поэтому старение в животном мире движется с двух направлений: сверху → и ← снизу. Сенилит ↔ сенесцент.

Итак, можно выделить два основных уровня проявления единого процесса старения: верхний - на уровне общеорганизменных нейрогормональных регулировок – сенилит, задающий тон и направленность всему организму и зависящий от заложенного потенциала возможностей гипоталамуса; и нижний – сенесцент на уровне клеток и тканей, несущий коммитированные ограничения на уровне эпигенеза. Все они на разных уровнях имеют в своей основе разные механизмы, но в то же время являются разноуровневыми проявлениями Единой Матричной Системой. Эти потоки сливаются в единый – синдромокомплекс геронтоса*, который является анизомалийным полем, единой базой для всего спектра, букета анизомалийных возрастных проявлений или по другому симптомокомплекса болезней старости. Геронтос – это единство сенесцент ⇆ сенилит.

Следовательно, и методы противодействия должны быть двусторонними. Но первичен при этом сенилит, а точнее его предшественник – матура. Матура – это последний этап адальтуса*. Адальтус исходит из юности.

Кстати, этот же феномен клеточной рецессии и репликативного ступора может вызвать через эпигенез не только онтофизис, но и многочисленные другие факторы клеточного стресса, в том числе и содержание их вне условий организма культуры ткани. Причин старения клеток много, но механизм реализации один - исход в репликативный сенесцент. Он сопряжён с конформационной деградацией структуры у ряда белков, нечто похожее на денатурацию белков при их нагревании. Белки становятся нерабочими. В норме этому должны противостоять SIRT1, но на пути этому становится эпигенез. Он меняет хроматиновые структуры, в том числе блокирует теломеразу. Очевидно, эпигенез можно разделить на приобретённый, то есть связанный с внешними факторами, а также эпигенез, к которому есть онтогенетическая предрасположенность, он становится неизбежным, маскируется под программативный процесс. Процесс развивается на платформе эпигенеза, но причиной ему являются морфогенетические онтогенетические перестройки.

Неотения – путь к разгадке реювенилизации

К сожалению, этап юности всего лишь промежуточный и обязательно скатывается в адальтус. Возможно, это связано с тем, что природа не может долго удерживать этот статус, так как он связан с непрерывным ростом, что противоречит принципам гомойотопии*. Но все же этот принцип гомойотопии можно поддерживать долго и на фазе юности, но для этого нужны особые механизмы поддерживания неотении*. Примером сохранения такой длительной неотении являются животные голые землекопы, которые сохраняют многие признаки девственности даже при большом возрасте. Многие самцы из одного семейства  слабо половозрелы, это не состоявшиеся еще «юноши», но становятся таковыми если исчезают половозрелые. В принципе известны случаи их доживания до 27 лет, когда аналогичные по размерам животные как мыши живут 2-3 года. Неотения здесь определена на верхнем уровне регулировок, а именно на гипоталамическом. Гипоталамус у них недозревший, не продвинутый элевационными механизмами и равноценен таковым у особей детско-юношеского возраста. Это означает, что нет сильного опускания верхнего процесса на клеточный уровень с подключением сенесцента. В условиях сохранения ювенильности организма сенесцент клеток исключается. Всё замедленно, приторможено. Длительное состояние ювенильности у них не допускает матуру и сенилит. Даже отсутствие волосяного покрова у них в зрелом возрасте напоминает отсутствие пубертата, то есть оволоснение у человека. Очевидно эти признаки отсутствия пубертата на коже имеются и в гипоталамусе, где тоже длительно сохраняется отсутствие пубертатных гормональных настроек. Причем состояние допубертатного статуса, то есть отсутствие оволоснения у них закреплено генетически, так как даже у половозрелых особей шерсть отсутствует.