Атеросклероз - следствие клеточного старения = сенесцента, а не сенелита = старения организма

Важнейшей компонентой атеросклероза является процесс эндогенного провоспаления, причиной которого является клеточный уровень сенесцента (старения), который до сих пор не принимают во внимание во всех основных концептах атеросклероза. Сенесцент также обеспечивает гипервыработку оксида азота, а также проявляет ряд аналогий с аллергической реакцией.

Известно, что атеросклероз стенки сосуда завязан с хроническим провоспалением в  ней. Также известно, что провоспаление одна из ведущих компонент аллергической реакции. С этих позиций посмотрим, что  общего между атеросклерозом и аллергическим атопическим дерматитом или экземой? В обоих случаях ведущим механизмом их реализации является окислительный  стресс, сопровождающийся выделением радикалов кислорода и оксида азота, ведущих к избыточной реакции регулируемых ими процессов. На фоне высокого уровня радикалов кислорода, работающих как сигнальные молекулы, происходит гиперактивация выработки NO. Избыток NO запускает многочисленные запредельные, то есть за уровнем гомеостаза процессы.  При экземе такая патологическая гиперреактивность происходит в эпителиальном прогениторном слое клеток; аналогичную реакцию следует ожидать и в эндотелиальном  прогениторном слое клеток сосудов. При дерматите происходит мощное воспаление, в том числе и экзематически-дисгидрозного характера или с разрастаниями слоёв клеток, или их отёков.

Нечто похожее имеется и при псориазе, характеризующегося неконтролируемым, незлокачественным разрастанием эпидермиса на основе воспалительного процесса и патоиммунных механизмов, связанных с нарушениями кислородного режима кожи с вовлечением медиаторов воспаления и микроциркуляторного русла, повышением проницаемости сосудов и миграцией клеточных элементов крови, повреждением структур эпидермиса и дермы. Важную роль в патогенезе заболевания играет активация Т-лимфоцитов, поскольку обнаружено, что при псориазе кератоциты получают сигнал к гиперпролиферации при высвобождении Т-лимфоцитами различных хемокинов и цитокинов (интерлейкинов, интерферонов, фактора некроза опухоли, факторов роста, матричной металлопротеиназы и др.). При экземе обращает на себя внимание экссудативные проявления. Очевидно при атеросклерозе, особенно на его начальных стадиях, происходит такая же гиперактивация эндотелия за счет усиления выработки NO.  Такая запредельная скорость активации из-за высокого уровня самопровоспаления детерминированного условиями  Хейфликовского лимитирования потенций к пролиферации, репарации и неполноценного вызревания функциональных высокодифференцированных клеток ведёт к тому, что не успевает восстановиться гликокаликс, то есть защитный слой из ворсинок на мембранах эндотелия. По сути это тотальный и неизбежный процесс Хейфликовских самопровоспалительных последствий. Мало того, что клетки полноценно не самообновляются, так они при этом ещё самовоспаляются. Это ведёт  к локальным слущиваниям эндотелиальных клеток, с последующим изъязвлением и экссудацией нижележащих слоёв. Это, очевидно, и является благоприятным условием для последующего образования атеросклеротической бляшки, когда повреждение закрывается холестерином, изъязвляется макрофагами иммунной системы и в качестве следующего эшелона защиты «заштопывается» фиброзными клетками и кальцинируется (кальциноз сосудов). Начальные стадии атеросклероза имеют много общего с аллергическим воспалением, в частности гиперреактивность.

Поскольку в этом месте нет гликокаликса, защищающего от трения потоком клеток крови, то в этом месте они дополнительно создают условия для постоянного выделения провоспалительных веществ, создавая условия непрерывающегося очага провоспаления, а значит и продолжения наращивания новых слоёв холестериновых отложений, вплоть до полной окклюзии (закупорки) сосуда. 

Не означает ли это, что дополнительная подача L-аргинина для усиления выработки NO на фоне уже имеющейся гиперактивации его выработки может только усилить воспаление? Очевидно более первостепенной задачей ставится не подача L-аргинина, а борьба с провоспалением. Именно провоспаление «захлёстывает» всё, перекрывает другие механизмы. В этом плане здесь наиболее уместным будет поддерживать максимально высокий антиоксидантный уровень, Для этих целей особое значение приобретает применение самого мощного мегаантиоксиданта с многоразовым действием каждой молекулы – Фуллерен С60, а также препаратов магния.

Исходя из первичной провоспалительной природы атеросклероза, считаю более правильным на первый план вывести не приём статинов, с целью ограничения холестериновых отложений, а практику подавления провоспаления с помощью антиоксидантов и  активации жизнедеятельности и энергетики этих клеток с помощью усиленных доз магниевых препаратов. Особенность данной ситуации заключается в том, что все известные антиоксиданты являются недостаточными по своей мощи и неспособными погасить самозарождающийся изнутри клеток провоспалительный пожар.

Исходя из всей массы новейших данных, следует признать, что атеросклероз не является приобретенным заболеванием, а следствием запрограммированных внутриклеточных возрастных неизбежных перестроек. Его следует признать не болезнью, а симптомом старения, одной из многочисленных критических точек гормезиса. Эти точки являются обоюдным следствием идущих навстречу друг другу сенесцента и сенелита, каждый из которых несёт свою долю провоспаления, в итоге идёт их наложение и суммирование. К таковым точкам относятся климакс, аденома простаты, ухудшение памяти, зрения, остеопороз, инсулиновая толерантность, переходящая в диабет, магниевая нечувствительность, седые волосы, онкология, кахексия, хроническая усталость и другие дегенеративные процессы.  Отсюда следует сделать соответствующие выводы, в том числе и о неустранимости этих проблем и атеросклероза радикально обычными терапевтическими методами. Ни один из них не устранит эндогенное провоспаление. Нужны совершенно иные принципы и подходы решения. Таким образом, «патогенетический фактор» здесь в большей мере связан с эндогенной его природой, который зарождается на уровне неизбежного и неустранимого возрастного угасания и самовоспаления прогениторных клеток, а не на системном уровне всего организма. Конечно, на первых этапах атеросклероз может быть завязан с многочисленными экзогенными факторами, вызывающими тоже воспаления, в том числе и в результате разных инфекционных заболеваний, интоксикаций и т.п. Но на соответствующих этапах онтогенеза поток провоспалений исходит преимущественно эндогенно. Даже идеальная диета и ЗОЖ здесь не спасут, а задержат процесс на 15-30%. Природа этого явления завязана на ограничении, замедлении пролиферативной мощи и ослаблении репаративных процессов на основе полного самовосстановления прогениторных клеток, возможности которых постепенно ограничиваются в связи с вовлечением в процесс на основе инволюции клеток по Хейфлику. Следовательно природа атеросклероза в большей степени (75-90%) связана с неподдающимся лечению и профилактике эндогенным запрограммированным изначально процессам. Никакие терапевтические методики никогда не позволят радикально решить проблему. Это не болезнь, а одна из неизбежных анизомалий - проявление «болевых», критических точек возрастной динамики гормезиса, когда он неизбежно выходит за рамки коридора своего оптимума и при этом теряет ВИТАУКТ, то есть Жизненную Силу.

Очевидно L-аргинин для преодоления этого программного барьера необходимо применять в запредельных супрафизиологических дозах на продвинутых стадиях атеросклероза с проявлениями гипертонии. Это нужно, чтобы преодолеть сдвиг констант гомеостазов клеток, приводящий к нечувствительности и рефрактерности к регулировкам этих клеток.

Всё это показывает, что на начальных этапах оптимальным будет применение Фуллерена как самого мощного мега антиоксиданта, способного эффективно гасить оксидативный стресс и пожар провоспаления. Это придаёт значимость Фуллерену С60 как непревзойденному средству с максимально целебной силой для противодействия как аллергии, так и других хронических процессов, включая старение, имеющих в своей основе воспалительную компоненту. Но особенно важны возможности Фуллерена как в общем процессе сдерживания сенесцента (старения на клеточном уровне), так и сенелита (старения на общеорганизменном уровне). В первом случае утрачивается контроль над гомеостазами, а в другом – над гормезисом, когда интегрированная система вынуждена выходить из берегов своего оптимума и накапливать = обнажать многочисленные критические точки в разных системах и органах, ведущие к неминуемому мортальному исходу. Это и является плацдармом для механизмов регулирования сроков феноптоза (самоотмирания), которое откорректировано в филогенезе. Каждому виду животного изначально предопределены свои «рамки» длительности онтогенеза. Механизм этих рамок зависит как от нижних клеточных пределов, так и настроенных и зависящих от них элевационных механизмов. Маятник между противоположными рычагами взаимодействия этих уровней отрегулирован и запечатлен программно под требования живучести популяции. Для эволюции значимость сохранения популяции или вида важнее, чем интересы её особей.

Ювенилизация ткани способствует регенерации и преодолению сенесцента

На продвинутых далеко этапах атеросклероза, когда исчезают большие зоны эндотелия, а его саморегенерация становится невозможной, применение корректирующего действия L-аргинина в супрафизиологических дозах могла бы стать сверх важной задачей для форсирования регенерации эндотелия. В молодости эта регенерация происходит автоматически непрерывно, адекватно потребности, полноценно, то есть с 100% гарантией. Но при сенесценте (клеточном старении) этого автоматизма и полной адекватности требованиям нет. Всё резко замедляется. Патогенетические факторы (антигормезис = энтропомезис) становятся сильнее регенеративно-репаративных сил. Такой перекос сил и является основой многочисленных анизомалийных проявлений, а в данном случае атеросклероза. К тому же такое супрафизиологическое форсирование в свою очередь через радикаловый сигналинг в виде АФК (активные формы кислорода) неизбежно усилит многократно оксидативный стресс и провоспаление, что только усугубит ситуацию, усилит апоптоз и дегенерацию. Шлейфом потянутся нитрозативный стресс и другие. Невозможно вызвать регенерацию эндотелия без погашения разрушающего пожара провоспаления. Этот пожар отменяет все остальные программы, то есть включение программ с более широкой потентностью.

Кроме того, регенерации мешает статус особого фенотипа зрелости клеток, который блокирует подключение программ с более широкой потентностью. Статус этого фенотипа сцеплен с лимитом Хейфлика. Фенотип зрелости клеток имеет определенную схожесть с проявлением онтофизиса у растений [8]. Открыть репаративные шлюзы - значит снять сенесценторные самоограничения, а значит вернуть клетку в состояние ювенальности. Открыть регенеративные шлюзы - значит открыть в  клетке доэмбриональные потенции. Сенесценторные лимиты или блокирующие программы имеют такие же механизмы как экспрессия и репрессия генов.

Динамика гормезиса тоже определяет этапы онтогенеза

В унисон терминам сенесцент и сенелит Г. А. Гарбузовым впервые введено различие понятий ювенальность и ювенильность, где под термином ювенилный = ювенильность подразумевается этап онтогенеза наступающий после пубертатного периода (половой зрелости) и длящийся до этапа адальтус. Тогда как под термином ювенальность подразумевается клеточное состояние их молодости, лёгкой репарации и пролиферации. Цель любой программы по продлению жизни в первую очередь сохранить ювенальность на клеточном уровне.

Весь цикл онтогенеза делится на этапы его становления = реализации. Это как прочтение книги до конца. Переписать эту книгу нам не дано. Каждый этап подготавливает почву для становления следующего и является движущей силой для него. Онтогенез это раскручивающаяся спираль. Ни на одном этапе не может остановиться общая динамика и проявлять себя как самостабилизирующийся, самообновляющийся = закольцованный по кругу процесс, то есть по принципу замкнутой системы. Всё начинается с постнатального периода (детства) и переходит в пубертат (вторичные признаки половой зрелости). После этапа ювенила (юности) неминуемо следует этап адальтуса с переходом его в этап матуры, а затем сенелита. Пора признать, что этап адальтуса (зрелости) определяется на уровне сдвигов гомеостазов или клеточных констант, или снижения их чувствительности, повышения рефрактерности, толерантности на основе ослабления пролиферативно-репаративной силы и митохондриальной энергетической недостаточности. Такое нарастание  потоков изменений констант в адальтусе подводят организм к перестройкам его систем регулирования, а значит к переформатированию гормезиса на новый уровень, выхода его за границы оптимума, а значит ослабления его ВИТАУКТА. Это открывает многочисленные критические точки в каждой своей системе или органе в виде большого разнообразия возрастзависимых «болезней», а точнее симптоматик. Их с научной точки зрения правильнее обозначить как анизомалии, то есть неадекватные для Витаукта параметры жизнедеятельности. Таким образом все перечисленные выше «болезни» правильнее понимать как естественные анизомалии. Анизо – перекос, несоответствие, малия - часть от слова аномалия, то есть отклонение от нормы.  Дальше этот поток гомеостаз-гормезисной динамики переходит  в одряхление систем и организма в виде этапа сенелита. Анизомалии создают пойкиломалии – весь спектр «болезней» старости. Через пойкиломалии природа регулирует окончательный этап онтогенеза – мортальный исход. Становится очевидным, что бороться надо не с «болезнями» - это бессмысленно, а с пойкиломалиями. Но по сути это тоже не верный в принципе подход, так как здесь боремся с многочисленной симптоматикой старения, расцветающей в самых различных системах. Это то же самое, что бежать за локомотивом и восстанавливать вслед всё что он разрушил на своём пути, то есть задача невыполнимая. На много правильнее научиться овладевать неотенией – продлённой молодости, когда нет никаких проблем с Витауктом. Это означает надо научиться поддерживать как ювенальность (на уровне клеток), так и ювенильность (на уровне систем организма).

Какие есть перспективы по сдерживанию сенесцента?

Изложенное выше означает необходимость поиска и подключения широкого спектра особых мега-антиоксидантов, возможности которых должны превышать ограничительные пределы сенесцента. Для этих целей перспективным видится комплекс из Фуллерена С60 в оливковом масле, содержащего олеуропеин, в сочетании с Куркумином-Адванс, Витамин Е, Фульвово-гуминовыми кислотами и другие. Для преодоления энергетических проблем важно подобрать контрпозитные вещества, которые бы активно противодействовали этим процессам. Таковыми очевидно будут препараты Mg в супрафизиологических дозах, которые являются ведущими  в сигнальной системе энергетических регулировок. Это позволит обойти ограничения прогениторных клеток в энергетическом направлении. Задача обойти прогениторные программы самоограничений и выйти на уровень более высоких потентностей с их более высокими пролиферативными и репаративными возможностями. Это означает запустить перепрограммирование клеток, снятие блоков.

Куркумин. В отношении него интересны данные о возможности влиять на теломеразу хромосом и тем самым удлинять, восстанавливать укорачивающиеся теломеры, что позволяет отодвигать лимит Хейфлика, то есть число митозов клеточных популяций с 50 до 253, таким образом повысил потентность к клеточным делениям. В итоге было достигнуто отодвижение сенесцента и продлена клеточная ювенальность. Как он это сделал? Очевидно, что теломеры действуют как эспандер и являются натяжителями ДНК спирали, от которых зависит правильное её сворачивание. При недостаточной натяжимости хромосом они плохо раскрываются при митозах, а «книга» плохо листается и прочитывается. То есть текст скомкивается. Тогда можно предположить, что если оксидативный стресс первичен в этом процессе, то природой специально предусмотрены условия, программы для создания оксидативного стресса, а он через денатурацию теломеразы укорачивает теломеру. Задача не допускать такую денатурацию, но для этого нужны мощные анизотропные антиоксиданты, то есть с запредельной мощностью, способные разблокировать теломеразу. Если этот концепт верен, то это зацепка для репарирования теломер через антиоксиданты. Очевидно этот концепт и подтверждают данные по фуллерену С60, способного продлить жизнь животного вдвое, а также данные по Куркумину способного обойти лимит Хейфлика в разы.

Куркумин сдерживает оксидативный стресс и тем самым, очевидно, способствует теломеразе, повышению её активности, а это в свою очередь помогает восстановить до полноценных теломерные балансиры. Из этого можно сделать концепцию, что мощные, а точнее мегаантиоксиданты остановят укорочение теломер и тем самым и сенесцент.  Здесь нужно супрафизиологическое = запредельное действие антиоксидантов, то есть в таких дозах, которых нет в обычных условиях. Только они могут преодолеть анизомальнозависимые проблемы сенесцента.

В другом исследовании было показано, что куркумин способен влиять на возрастные эпигеномные изменения и тем самым омолаживать клетки.

Никотинамид мононуклеотид (NMN).

Интерес представляет NMN, который способен:

NMN соединяется с нуклеосомным сборочным белком 1 like-2 (NAP1L2), чтобы активизировать “стволовость” костных мезенхимальных стволовых клеток.

Исследование предполагает, что NMN:

С возрастом выработка NMN снижается на 80%, что говорит о снижении функционала прогениторных клеток.

Разрушение и образование новых костных клеток остеоцитов (остеогенез) снижается с возрастом людей. Нарушение регенерации кости происходит из-за истощения стволовых клеток в их первоначальном, молодом состоянии (стволовости) или за счет сенесцента клеток по мере их продвижения через клеточный цикл к зрелости в виде остеобластов. Чрезмерную зрелость клеток можно трактовать и явлениям подобным топофизису-циклофизису-онтофизису у растений [8], когда общий гормональный статус приводит к закреплению данных особенностей фенотипа на эпигенетическом уровне. 

Обращает на себя внимание, что конечный результат действия NMN абсолютно сходен с аналогичными показаниями для олеуропеина, L-аргинина, магниевых препаратов. То есть все они работают на клеточном уровне против сенесцента клеток, которые создают критические точки гормезиса, а значит старческие анизомалии.

Важно подчеркнуть, что NMN действует через эпигеном.

Ранее считалось, что клеточное старение является необратимым явлением, но современные данные позволяют пересмотреть прежние парадигмы.

На мой взгляд Mg и NO стоят на более начальных, первичных звеньях регулировки энергетики клеток чем NMN, а значит имеют больший приоритет для преодоления сенесцента клеток чем вторичное действие NMN. Mg и NO должны похоже определять уровень NMN.

NMN играет существенную роль в регулировке  биосинтеза NAD + и выработки энергии. При старении клеток этих веществ становится меньше, что приводит к регрессии стволовых клеток. Снижение выработки энергии внутри клеток является основным фактором, способствующим старению.

NAD+, NMN играет роль в поддержании оптимальных энергетических уровней митохондрий клетки. Старение автоматически приведет к снижению концентрации NAD+. В результате процесс сенесцента набирает обороты, что ведёт к анизомалиям.

Витамин Е. В отношении него тоже имеются интересны данные о возможности в отодвижении сенесцента. Многие исследования показывают, что витамин Е может защитить и улучшить производство энергии митохондриями. Отсутствие незаменимых жирных кислот не только делает митохондрии очень устойчивыми к травмам, но значительно усиливает их производство энергии.

Для проявления указанного эффекта нужны дозы витамина Е 200 мг в день, а не те 10 мг, что указаны в инструкции.

Ограничение ПНЖК. Также обращают на себя внимание данные, что если клетки выращивать в пробирках в виде культуры ткани без добавления в питательную среду «незаменимых жирных кислот», проявляли устойчивость к химическим повреждениям и могли расти до бесконечности.

К незаменимым ПНЖК относятся  кислоты семейств n-6 и n-3 (по старому, омега-6 и омега-3). Это идёт в разрез с данными о незыблемости лимита Хейфлика.

 Результаты показывают, что полиненасыщенные жиры причиняют клеткам травмы, а сами эти эксперименты опровергают исследования, в которых в качестве аргумента выдвинут тезис о том, что эти масла необходимы для синтеза «клеточных мембран». Высоко ненасыщенные жиры подавляют дыхание клеток, а тенденция к их «ненасыщенности» возрастает при старении организма, эндокринном стрессе и дефиците витамина Е параллельно тенденциям пожизненного сокращения производства энергии при дыхании клеток. Всё это идёт вразрез с современными научными взглядами, которые наоборот пропагандируют эти масла.

Гарбузов Геннадий Алексеевич - учредитель компании Витаукт, т. 8 928 239 13 64