Роль генов р53 и hTERT и митохондрий в сенесценте (старение клеток) и раке

Показательно, что ген р53 участвует в судьбе как сенесцентных, так и раковых клеток [1]. Ген TP53 расположен в 17-й хромосоме. Функция гена заключается в контроле клеточного цикла, апоптоза и генетической стабильности. Как видим он не находится в ДНК митохондрий. Но он и не является первопричинным механизмом сенесцента или рака, а всего лишь обеспечительным, реализующим. Истинные их первопричины находятся в митохондриях.

Ген р53 пробуждается когда происходят хромосомные повреждения клеток. Его задача вызвать апоптоз в клетках с поврежденной ДНК. Результатом активации р53 является остановка клеточного цикла и репликации ДНК, в т.ч. и при сенесценте; при сильном стрессовом сигнале – запуск апоптоза, что особо нужно при онкологии. Но по ряду причин этот механизм не срабатывает, подавлен и похоже причина этому в митохондриях.  

Белок р53 может также активировать внешний путь апоптоза, который использует репрессоры смерти, расположенные на поверхности клетки, и протеолитический каскад, запускаемы инициаторной каспазой 8.

И в тоже время при онкологии он может проявлять противоположные свойства, то есть проявлять свою многостороннесть, поливариантность. Широкая вовлеченность аномалий р53 в развитие разных типов опухолей обусловлена выполнением этим белком ряда функций, предотвращающих и/или ингибирующих опухолевый рост. Наряду с этим он обладает некоторыми активностями, которые могут стимулировать опухолевую прогрессию.  Похоже эта его многоликость связана с особенностями эпигенома митохондрий. Если это так, то можно утверждать, что особенности эпигенеза на ДНК митохондрий определяет морфогенез через посредство ряда генов в ядре. Очевидно это затрагивает и те или иные проявления р53, включая появление его модификаций, изоморф, инвариантов. Исследователи позиционируют их как мутации, но считаю что это ошибочно; скорее всего это инвариации (аберрации) эпигенеза. А это означает, что на такие модифицированные клетки можно и нужно воздействовать через коррекцию эпигенома, а под его воздействие восстановится и функция гена р53.

Дисфункция р53 обнаруживается в значительной части опухолей более чем 60 разных типов, в том числе при различных формах лейкозов и лимфом. Эта дисфункция сопряжена с напряженностью и электропотенциалом на мембранах митохондрий, от которых зависит производство тех или иных конформационных белков или регулировочных РНК. В итоге поступает искаженный сигнал. Этот же концепт подтверждает и участие митохондриального эпигенеза в изменении работы р53 в сенесценте. Значит этот ген не повреждается автономно (мутационно!), а как исполнитель других процессов.

В норме апоптоз индуцируется транспортом стабилизированного белка р53 в митохондрии, что приводит к повышению проницаемости их мембран и усиленному выходу из них апоптогенных молекул – цитохрома С и др. Таким образом, клетки, в которых уже возникли или могут возникнуть перестройки генома или другие аномалии, либо погибают, либо останавливают свое размножение для репарации повреждений.

Нужен ли сенесцент клеток для того, чтобы сдерживать раковую иммортализацию клеток?

Такая концепция существует, но следует признать её ошибочной. Например в растительном мире клетки имеют иммортализационный потенциал и это не мешает им без сенесцентных и раковых проблем существовать в потомствах вплоть до тысячелетий. Кстати, у растений нет сугубо эндогенного происхождения раковых клеток. Также у растений нет гена р53, функция которого противодействовать онкоперерождениям генома. Рак у них могут вызывать только инвазии в виде бактерий, грибков…, которые только лишь грубо нарушают морфологию. Это никак не связано с гликолизом и отключением митохондрий… Следовательно ген р53 не обязательно должен отвечать за противостояние с раком. Да, утрата у животных  активности  р53 сопровождается активацией транскрипции гена hTERT. Но этот же ген является и геном молодости у растений, то есть способностью к непрерывному безлимитному самовозобновлению, а это означает что он не обязательно ассоциируется со злокачественностью, бесконтрольностью. Причины этой бесконтрольности другие, а не в hTERT. hTERT – опосредующий реализатор, исполнитель по возможности неограниченного самовосстановления. Активация гена hTERT у растений находится под жестким контролем, в том числе и со стороны гормональных регулировок. Она способствует образованию стволовых спящих почек, обеспечивающих лёгкую регенерацию, но не раковых. У животных даже полная регенерация не возможна из-за блокировки стволовых клеток. В животном мире клетки неминуемо смертны через механизм сенесцента. Опосредуется механизм сенесцента тоже через ген р53. Тогда следует получить ответ: что его запускает? Ген р53 является средством реализации, но не причиной. Но сенесцент скорее всего нужен здесь для гарантирования механизма адаптированной смертности для данного вида (что важно для эволюции), а не для противостояния возрастной онкологизации клеток.

Как видим, как со стороны р53, так и со стороны hTERT – они являются всего лишь посредниками, исполнителями. Но кто запускает этих исполнителей? Очевидно в животном мире такая регулировка передана со стороны на биохимическом уровне на электромагнитный уровень, который в свою очередь  зависит от работы митохондрий и их эпигенетического состояния и связанного с ним глубиной запуска гликолиза и соответственно с падением уровня электропотенциалов, что и является сигналингом  для запуска ряда программ. Это означает, что такие клетки выведены из условий гомеостазных саморегулировок, выведены за их пределы?! Тогда можно ожидать, что перезапуск этих программ можно получить путём электромагнитных воздействий, например путём применения водородных процедур или в условиях Биотрона, но с коррекций его воздействия по нашим методикам?

Кстати, ген р53 всегда имеет базовый уровень активности, которая в норме строго уравновешена с потребностями ювентальной клетки. Повышение уровня белка р53 в клетках кожи наблюдают и при естественном старении клеток, и при старении в культуре. Тогда что открывает неотвратимо повышение его деятельности при сенесценте? Очевидно в норме ген р53 подавляет ген теломеразы, которая должна обеспечивать восстановление длины теломер!? То есть гена, который определяет работу и восстановление длины теломер на хромосомах. Научные данные подтверждают, что да, ген р53 подавляет и контролирует ген теломеразы.  Белок р53 осуществляет репрессию гена теломеразы (hTERT). Таким образом, эволюция предусмотрела механизм регулировки длительности предела жизни животных через ген р53.

В свою очередь существует и обратная связь: теломераза активирует ген р53. Да, теломераза активирует ген р53.  hTERT и р53 держат друг друга под контролем и действуют в противоположном направлении. Они антагонисты. Двойной контроль замкнутой системы: прямой и обратный. Такой двойной контроль жестко удерживает клетку на пути к сенесценту и лимиту Хейфлика.

Ген р53 и лимит Хейфлика связаны следующим образом: гиперэкспрессия р53 приводит к быстрому достижению лимита Хейфлика и ускоренному старению клеток. Логика указывает на то, что если подавлять ген р53, то это будет способствовать торможению сенесцента благодаря активации гена hTERT, отвечающего за восстановление теломеры. Таким образом, ген р53 следит за тем, чтобы не происходило восстановление, репарации теломер выше того, что изначально задано (коммитировано = предписано для данного биологического вида), а значит предотвращает  сверх заданной нормы число репликаций. Он контролёр коммитированного числа клеточных циклов. Таким образом, ген р53 это ограничитель для теломер!

Но у растений нет р53 и поэтому они свободны от ограничений лимита Хейфлика, а значит их клоны могут поддерживаться неограниченно за счет самоомоложения, ювентального реверса посредством срабатывания теломеразы. При этом этот ювентальный реверс ни коим образом не вредит растению и тем более не грозит онкологизацией. Этот реверс может помогать растению или восстанавливать, регенерировать крону или размножаться вегетативно. У животных механизм ювентального реверса практически отключен. Очевидно этот реверс ограничивает ось р53 – hTERT. Но почему тогда отмену или слом этого реверса у животных связывают с усилением возможности к онкологизации? У растений ювентальный реверс обеспечивается за счёт гормона цитикинин. У животных аналогичного гормона нет, то есть ювенализатора Первого порядка. У животных есть ювениизаторы 2-го и 3-го порядков, в частности мелатонин, цитокины (не цитокинин!). Ювенилизаторы Первого порядка могут включать перезакладку заново нового органа, например зубы, но в новом месте, то есть рядом. Но такой тип закладки у животных недопустим! Нарушится вся конструкция организма. Ювенилизаторы 2-го и 3-го порядков способны лишь на частичную репарацию пострадавшего органа. Но такие ювенилизаторы  не могут восстановить теломеры через запуск hTERT, а значит они не отменяют сенесцент.

Онкология возможна только у «запертых», закрепощенных геном р53 клеток. Вроде бы он страж исполнения заданных лимитов (транспозитный регулировщик), угнетая теломеразу, доминируя над ней; но тогда при ослаблении этого крыла оси растормаживается контрпозитная регулировка со стороны hTERT. Если у растений растормаживание hTERT ведёт к ювентальному реверсу, то у животных нарушение уравновешивания взаимодействий (смещение констант гомеостаза) между ними ведёт к трансформации (выход за пределы гомеостаза) в виде онкологии, неконтролируемости.

Такой ракурс понимания роли гена р53 означает, что он нужен не столько для противодействия онкологии, как в первую очередь определяет через сенесцент и свои сроки жизни, лимиты на онтодианной линии, размеры которой оптимизированы эволюцией для каждого вида! Осуществляется эта оптимизация через изначально заданную при рождении величину теломер.

 Но с другой стороны открытие потенциала клеток на иммортализацию не сможет использовать ген р53 в качестве противостоящего онкологизации. Все учебники пишут что ген р53 противостоит онкологии, но у растений его вообще нет и нет онкологии. Функция его в другом – сохранять изначально заданные размеры теломер и не давать им репарировать. Изначально заданная величина теломер и наличие охранника их работы в виде счётчика ген р53 - это и есть механизм коммитации сенесцента. Проблема в том что через один и тот же ген идёт регулировка противодействия либо сенесценту, либо онкологизации: казалось бы что-нибудь одно из двух! Но у растений, у которых нет гена р53 нет и онкологии. Следовательно реализация механизмов онкологии тоже  опосредована через ген р53. Длительное возбуждение, активирование гена р53 срывает «стоп-кран» на hTERT. Но у растений потенциальная иммортальность клеток не означает что она не регулируема; эта возможность никогда не выпадает из под контроля регулировок. У животных ген р53 допускает возможность выпадения из зоны регулировок, то есть выход за пределы гомеостаза, где начинается неуправляемость.

Итак, теломеры регулируются через ген hTERT, а этот ген зависит от гена р53, который тоже отвечает за геномную стабильность, но блокирует hTERT, тем самым запускает лимит Хейфлика. Похоже это какая-то единая система геномной стабильности и адаптированной смертности, определяющей сроки феноптоза. Почему природа тогда обязала, приговорила, коммитировала организмы животных к смертности? Это же не от безвыходности? А из целесообразности?

Напомню, что для клеток мыши и человека предел Хейфлика составляет 30–50 репликаций, что почти схоже, тогда как продолжительность жизни их в десятки раз различна. Возможно в эту комбинацию гена р53 и hTERT вмешивается состояние hTERT, которое зависит не только от  р53, но и от электромагнитного заряда на мембранах, который падает.

Взаимодействие, влияние друг на дуга гена р53 и митохондрий

В статье: «p53 активирует митохондриальный путь гибели клеток и апоптоз кардиомиоцитов независимо от транскрипции генов de novo» рассматривается этот вопрос.

Уточню что речь идёт очевидно о сверхэкспрессии р53.

В стрессовых условиях р53 проникает в митохондрии и активирует экспрессию проапоптотических генов PUMA, BAX, APAF-1, NOXA, а также ингибирует экспрессию антиапоптотических генов семейства Bcl-2 (BCL2, BCL-X, BCL-in, MCL1). Эти проапоптотические белки вместе с р53 транспортируются в митохондрии, где они вызывают увеличение проницаемости внешней мембраны, что приводит к высвобождению цитохрома c и других апоптотических белков. С этим сопряжено снижение продукции АТФ, нарушению работы электронтранспортной цепи и падению трансмембранного потенциала митохондрий.

Укорочение теломеры индуцируют белок р53. В этом случае р53, подавляет два генных продукта (гены PGC-1a и –b), экспрессия которых необходима для митохондриальной функции и выживания. р53 подавляет митохондрии с каждым укорочением теломеры.

В оси ювентальность – сенесцентность каждой клетки базовую роль играет ось р53 ↔ hTERT ↔ PGC-1a ↔ р53. Ген р53 ограничивает потенциал митохондрий. Удаление p53 или усиление экспрессии теломеразы или PGC-1a существенно восстанавливает митохондриальную функцию. Итак, установлена молекулярная связь между укорочением теломер и функцией митохондрий.

Что такое парадоксальная реакция клетки и как она связана с сенесцентом и раком?

На уровне организма хорошо известны так называемые парадоксальные реакции, когда организм на определенной стадии деятельности выдаёт ответную реакцию не адекватную требуемой, то есть противоположную. В ряде случаев она бывает защитной, а в ряде случаев наоборот во вред организму.

Точно такие же реакции следует признать и на уровне регулировки клеток. Эта реакция нечто похожа резистентности, нечувствительности клеток, в том числе и возрастной сенесцентной. Так например в организме в плазме может присутствовать достаточное количество минералов, например магния или кальция, а внутри клетки их недостача, из-за этого клетка не может функционировать полноценно. Это и является сутью неуправляемости состояния клетки при сенесценте или раке. Ювентальность клетки – это состояние максимально оптимизированной адекватной отзывчивости клетки, тогда сенесцент – состояние неадекватной реакции, идущей в ущерб или клетке (ненужный апоптоз например) или системе (вырождение, дегенерация, рак или сенесцент). Резистентны или парадоксальны, например, клетки мышц при диабете, когда при избытке сахара и инсулина в крови мышцы его недополучают, не утилизируют. Держатся такие проблемы сенесцента на парадоксе оси р53 ↔ hTERT ↔ PGC-1a ↔ р53. При сенесценте «завал» доминирования идёт в сторону гиперэкспрессии на гене р53, а при онкологии – гиперэкспрессии hTERT. При ювентальности гиперэкспрессия идёт на PGC-1a. Это означает, что если нам удастся искусственно поддерживать гиперэксперссию на PGC-1a, то нам удастся избежать сенесцент или рак.

Такой метод поддержки гиперэкпрессии PGC-1a предполагает и позволяет только Биотронный метод коррекции базовых функций клеток, а именно её полноценной энергетики. Делает это он через индукционную коррекцию электромагнитных наведённых полей на мембранах митохондрий и  Э_ндоП_{лазматическом}Р_{етикулуме}, что и перезапускает изначальные программы ювентальности клеток. С помощью Биотронного метода мы «взламываем», обходим кругом предусмотренную Природой программу адаптированной смертности.

ЛИТЕРАТУРА

1. З.Ю. Кумыкова. Ген р53 как фактор, определяющий клеточное старение.

2. Гарбузов Г.А.: Эпифиз – верховный драйвер онтогенеза, ключ к молодости и старению.

Книга "Эпифиз — верховный драйвер онтогенеза: ключ к молодости и старению"

Геннадий Алексеевич Гарбузов — автор двадцати книг. В газетах и журналах Гарбузовым Г.А. опубликованы более ста статей на тему лечения хронических и трудноизлечимых болезней природными методами.

Старение — это многоуровневый процесс как на верхних этажах регулировок (системном), так и на нижнем клеточном. Чтобы адресно разрабатывать методы противодействия и сдерживания общего потока старения (геронтос), необходимо отыскать правильный ответ — откуда исходят истинные, первичные, начала этого общего процесса. Автором был проведён глубокий анализ природы старения как в растительном мире, так и в животном. Выявлено, что этот процесс является двусторонним: снизу он исходит на уровне клеток (сенесцент), причиной которого является эпигенетическая коммитация на основе онтофизиса, а также нисходит с верхних этажей, где верховным драйвером данного процесса является эпифиз, а не гипоталамус, как это считалось ранее. Опираясь на фундаментальные разработки, предложен комплекс методик воздействия на все уровни сдерживания процесса старения. Показана динамика взаимовлияния друг на друга верхнего и нижнего этажей старения. Именно верхний этаж определяет весь спектр возраст-зависимых заболеваний (анизомалий). Если мы научимся сохранять «эпифизарную молодость» = неотению, то отодвинем старость.

Книгу можно заказать на сайте: Garbuzov.org


 

ТЕРМИНЫ

Сенесцент = сенесцент, сенесценсные клетки – репликативное старение, которое зарождается на уровне клеток.

Ювентальные клетки – противоположное состояние сенесцентности, не путать с ювенильным статусом, который является этапом онтогенеза и природа его связана гормональным статусом.

Гарбузов Геннадий Алексеевич

г Сочи