Книга "Биология молодости. Книга III" (электронная версия)

АННОТАЦИЯ: Практически все авторы научных или популярных работ по анти-эйдж теме рассматривают всевозможные методы сдерживания старения и продления жизни, здоровья… Автор книги впервые показывает, что это неэффективно, так как не убирает суть проблемы и связывает эту тему через продление молодости, которая и есть фундамент для всего остального. Без продления молодости невозможно радикального решения всех остальных проблем. Автор подробно анализирует биологию молодости, объясняет, почему она уходит. Важнейшими для запуска старения являются механизмы неспецифического иммунитета, а также старение клеток (сенесцент). Изучен весь мировой опыт и знания по продлению молодости на всех уровнях организма, что автоматически отодвинет все «болезни» старости — анизомалии.   О книге До сих пор научный мир не может дать окончательный точный ответ, откуда берут начало механизмы старения организма. Существует масса разрозненных теорий, не позволяющих дать ответ для разработки реальных методов радикального продления жизни. Глубокий аналитический поиск и практика позволили выйти автору на новый уровень понимания глубин этой проблемы. Разработана интегральная теория старения организма (геронтос), которая рассматривает его в виде взаимодействия двухуровневого процесса как на уровне клеток (сенесцент), так и на уровне всего организма (сенилит). Первично сенесцент запускается как элемент возрастного морфогенеза для реализации локальных инволюций в высших центрах регулировок. В этих «штабах» имеется система резидентных иммунных клеток, особо чувствительных и реагирующих первыми на динамику изменений в системе. Часть из этих клеток является представителем врождённого «тренируемого» (неспецифического) иммунитета. Зарождаются они в тимусе кейлонным путём (самопровоцируемая коммитация), а затем процесс оттуда распространяется как «снежный ком» на другие «штабы регулировок», в которых тоже есть иммунные сенсоры (в ювентальном статусе). Одни из них способны реагировать на динамику изменений в системе путём запуска, образования, с одной стороны, эпигеномных модификаций (повышение функциональности и дифференциации), а с другой — сенесцентных линий клеток, а на определённом этапе изменений сенесцентные клетки начинают доминировать над ювентальными. В иммунной системе имеется часть клеток (субпопуляций), которые отвечают не за иммунные вопросы, или трофику ткани, а за онтогегенетические трансформации этих тканей. При этом они являются представителями врождённого «тренируемого» (неспецифического) иммунитета. Так, известны научные разработки, которые показывают роль особой субпопуляции Т-лимфоцитов, которая участвует именно в составе сингенной* смешанной культуре лимфоцитов для поддержания нужного уровня клеточного роста и обновления в организме. Это важно для понимания того, что рост стволовых клеток и их ювентальность регулируется через иммунную систему (в т. ч. и клеток-резидентов, и Т-лимфоцитов) и зависит от роли снижения её численности и активности в функции для старения. В этом суть новой иммунной теории старения. На фоне вырождения лимфоидных тканей и со старением этой субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов-резидентов происходит и сенесцент клеток, в том числе стем-клеток*. Следовательно, ювентальность может поддерживаться через сингенность, и этим следует уметь воспользоваться. Процесс фиксируется эпигеномно появлением новых клеточных фенотипов и модификатов. Они же через свой секретом «заражают» сенесцентом, трансформируют рабочие и стволовые клетки, локальные ткани. Это является прологом к инволюционным процессам в них из-за повышения резистентности. В итоге данный «штаб» утрачивает свою доминантную роль, инволюционирует с ослаблением функциональности и повышением резистентности. Это является первичным механизмом переключения с одного «центра регулировок» на другой, что позволяет переходу с одного этапа онтогенеза на следующий. При этом разблокируются и элевационируют нижестоящие звенья «штабов», переводя их в статус доминантности. В них также через иммунные клетки запускаются механизмы сенесцента, провоспаления и инволюция. Первым сенесцентирует тимус (обеспечивает этап детства), затем эпифиз (этап юности), гипоталамус (зрелости), железы-мишени и ткани (сенелит)… Так происходят продвижения их по онтодианной линии, где окончательная сумма этих изменений является геронтосом. Повышение резистентности и сенесцента в верховных штабах по системе обратной связи распространяется на железы-мишени, органы, ткани через иммунные клетки-резиденты… Здесь статус сенесцента масштабируется и эскалируется за счёт многократного усиления выброса факторов сенесцента. Это становится причиной обратного эшелона сигналов снизу наверх, что многократно усиливает сенесцент в верхних штабах и становится причиной генерализации (экстернализации) и резкого усиления инволюций и сенилита. Как итог Гормезис (гармония гомеостазов) такой системы выходит за пределы Витаукта и переходит в Энтроукт (кокафония гомеостазов), что является неизбежным условием возраст-зависимых «болезней» (анизомалий). Такое понимание проблемы позволило автору осознать принципы по противодействию геронтосу на основе деэлевации и деэскалации для антисенесцента и антисенилита.   Двухъярусная регулировка старения, Или геронтос = сенесцент + сенилит Сенесцент и сенилит базируются на неспецифической стороне проявлений, присущей для всех болезней и анизомалий* У каждого из уровней имеются специфическая и неспецифическая стороны их проявлений. Это, как и у иммунитета, у которого имеются неспецифичный (врождённый) и специфичный (приобретённый) типы. Таким образом, общее старение (геронтос* по терминологии автора) базируется на универсальной платформе неспецифичности. Геронтос движется на тех же общих началах (механизмы проявления и гены реализации: HIF-1, NF-κB, ATG*…), которые имеются у хронических болезней (экзогенной природы), анизомалий* (возраст-зависимых «патологий») и старения. Это объясняет, почему хронические болезни и стрессы могут ускорять сенилит и сенесцент. Старение, или геронтос, — это двухэтажный процесс, состоящий из взаимодействия сенесцента* и сенилита* Причём на нижнем уровне (клеточном) драйвером механизмов первичного старения является эпигенез (сенесцент), который зарождается в иммунной системе и по эффекту «домино» передаётся клеткам всех тканей; а на верхнем уровне (общеорганизменном) верховным драйвером механизмов старения является ось тимус-эпифиз-гипоталамус (сенилит). При этом каждый из них вовлекает в свою орбиту противоположный уровень. Динамика каждого из них ориентируется на статус противоположного, они сопряжены. Делается это ступенчато, когда одна из двух сторон процесса индуцирует другую (на другом этаже регулировок), а та впоследствии усугубляет глубину изменений в противоположной стороне. В итоге процесс развивается ступенчато, по этапам, что проявляется в виде различных этапов онтогенеза, или Онтодианной Линии Жизни: фетос* ↔ ювентос* ↔ адальтус* ↔ матура* ↔ геронтос ↔ мортус ⊣ феноптоз ∤. У каждой ступеньки есть свой порог возможностей, запас прочности, при выходе из которого запускается следующая ступень. Все этапы укладываются последовательно, в сумме представляют Онтодианную Линию Жизни*. Причём у каждого вида имеется своя (обозначенная генами) длина хроноса для этой линии. Геронтос = сенесцент + сенилит, то есть является реализацией взаимоусиления этих двух процессов. При этом сенилит работает на уровне механизмов гормезиса*, а сенесцент — на уровне регулировок гомеостазов. Гормезис обеспечивает Витаукт* на уровне организма, а гомеостазы обеспечивают Жизненную Силу* на уровне клеток. Витаукт зависит от Жизненной Силы, и наоборот, ⇄ Жизненная Сила зависит от Витаукт. У Витаукта и Жизненной Силы имеются свои механизмы регулировок на верхнем и нижнем этажах организма. При этом сенесцент означает утрату Жизненной Силы, а сенилит — Витаукта. Идеальным является, когда эти динамические потоки саморегулировок стабилизированы на каждом этаже, не меняются, что обеспечивает потенциал непрерывного существования у каждого. Например, растительные клетки способны производить деления неограниченно, а вегетативные клоны тоже способны поддерживать нелимитированное существование. В чём суть сенилита? Он вовлекает некоторые (включая иммунные, нейрогенные, гормональные…) элементы ОАС (Общий Адаптационный Синдром). В чём суть сенесцента? Он вовлекает УКАМ (Универсальный Клеточно-тканевой Адаптационный Модус). Причём в отличие от морфогенеза (регулируется генами путём транскрипции РНК и белков) сенесцент регулируется надгеномно, через механизмы эпигенеза, который в свою очередь сопряжён с динамикой сенилитных процессов. Таким образом, сенесцент и сенилит определяют друг друга. Чем отличается геронтос от сенилита? Геронтос также реализуется через сумму ОАС и УКАМ, но в отличие от них закрепляет эти статусы на уровне гомеостазов и гормезиса посредством механизмов эпигенеза и инволюций. При этом УКАМ здесь работает в другом формате, на принципах, когда клетки находятся на стадии IV, истощения. Это уже не ситуационные фенотипы, а устойчивые модификаты. Такие клетки, как штрейкбрехеры (предатели), работают в противоположном направлении или недорабатывают полноценно. Это действие происходит в первую очередь через клетки местного иммунитета, которые образуют устойчивые новые модификаты*.   Роль иммунных клеток в созревании эпифиза и его старении Эпифиз — центральный орган нейро-иммуно-эндокринной системы. От него зависят возрастные перестройки гипоталамуса. Аналитическое изучение принципов возрастного созревания эпифиза позволило автору создать гипотезу, что старение эпифиза происходит не прямым путём через пинеальные стволовые клетки, а опосредованно через модификации в его иммунных клетках. 20% эпифиза состоит из лимфоцитов. Также в эпифизе преобладают клетки микроглии — иммунные клетки, которые выполняют не только защитную, но и регулирующую функцию, поддерживая гомеостаз ткани. Это представление совпадает с новой иммунной теорией старения [1], в которой рассматривается регуляция лимфоцитами клеточного роста соматических тканей. Анализ показывает, что возможность саморегуляции ткани осуществляется специализированными клеточными популяциями, выполняющими функцию межклеточной регуляции роста разнотипных соматических тканей. Считается, что такая система может быть представлена специализированными Т-лимфоидными клетками. Снижение функции таких регуляторных клеток с возрастом может являться центральным механизмом для старения самообновляющихся соматических тканей организма и определять снижение с возрастом ростового потенциала тканей старого организма. Предложены представления о КЕЙЛОННОЙ системе саморегуляции, работающей для одной клеточной популяции. Таким образом, отдельные ткани эпифиза развиваются как по своим правилам роста и его ограничений, так и отвечают на сигналы сенесцента из тимуса, что приводит к их функциональным ограничениям. Таким образом эпифиз регулируется как снизу и сверху, то есть за счёт своих внутренних возможностей, так и корректируется (подавляется) со стороны тимуса. Что такое гомеостаз ткани? Это когда его оптимальный режим обеспечивается за счёт доминирования ювентальных* клеток, проявляющих максимальную функциональность. Вместе с гормональным созреванием организма происходит рост и доминирование модификатов иммунных клеток, а затем и сенесцентных клеток, функциональность которых ниже, так как им присуща резистентность. С изменением доминантности ювентальных* клеток на сенесцентные происходит изменение качества работы ткани, что и является проявлением ослабления тканевого гомеостаза. Ювенильная ткань базируется на преимуществе ювентальных клеток. Смена доминантности и гомеостазов — пролог к последующим анизопениям* и анизомалиям*. Максимально прочные гомеостазы в ювенильных тканях. Микроглиоциты встречаются в паренхиме эпифиза среди гормон-синтезирующих клеток пинеалоцитов. Получены данные, свидетельствующие об участии микроглиальных клеток (разновидность иммунных, образующихся из примитивных макрофагов и попадающих в мозг в процессе кровообращения) в развитии воспаления в эпифизе человека в ходе старения [2]. Микроглия способна вырабатывать цитокины как анти-, так и провоспалительного действия. В зависимости от внешней и внутренней ситуаций происходит модификация микроглии с запуском тех или иных цитокинов, в том числе и работающих на сенесцент. В эпифизе с возрастом практически всегда находят отложения кальцинатов, что является прямым следствием провоспаления, а значит, и сенесцента Перестройка эпифиза происходит через сенесцент. Это активное подавление функциональных пинеалоцитов. Причём появление кальцинатов и сенесцент эпифиза начинаются в раннем юном возрасте в период становления пубертата и к 25 годам находятся в полном становлении. Нигде в головном мозге и организме нет ещё появления кальцинатов и сенесцента. Кальцинаты начнут появляться в различных органах намного в более позднем возрасте и будут проявлять провоспаления и сенесцент в них. Это означает, что глиальные клетки эпифиза настроены программно на досрочный сенесцент. Если точнее, то они более чувствительны к сенесценту, и, скорее всего, не они сами по себе запускают сенесцент, а их к этому подстёгивают сигналы из тимуса, который к этому времени ещё ранее запустил программу на инволюцию. Последовательная череда запусков процессов сенесцента Последовательная инволюция одних органов (тимус, эпифиз) запускает-растормаживает механизмы элевации* (наращивание мощи, усиление функций) созревания в гипоталамус-гипофизарной системе. В них имеются сенсоры, определяющие уровень гормонов и реагирующие на них путём сенесцента, но почему-то не путём апоптоза. Очевидно, в норме апоптоз подразумевает активацию замены на новые клетки, тогда как сенесцент тормозит все варианты репликаций. Ткань эпифиза медленно угасает функционально и перерождается. Здесь сенесцент происходит локально. Это означает, что сенесцент — это не тотальный процесс во всех клетках, а последовательный и регулируется с верхних этажей, а затем с достижением нужного гормонального порога распространяется и по другим тканям-мишеням. Эпифиз — главный навигатор и драйвер онтогенеза По сути, эпифиз можно сравнить с работой гироскопа*, который ответствен за ориентиры и навигацию. Эпифиз — главный навигатор и драйвер онтогенеза [3]. Он переводит иммунный сигнал сенесцента в гормональный, и от него начинаются все последующие гормональные перестройки. Часть сигналов на перестройку эпифиз получает от тимуса, а часть от своих иммунных клеток, которые при росте организма набирают определённую пороговую мощь, что тоже является сигналингом к переключению. При смене этого профиля иммунные клетки-«менеджеры» модифицируются и супрессируют клетки-«функционеры-бенефициары» (пинеалоциты, то есть стволовые и функциональные стем-клетки), подавляя их функцию по выработке мелатонина [3]. Модифицируются они в том же направлении, что и все сенесцентирующие клетки: усиление провоспаления, гипоксия, гликолиз… У таких клеток-обслуги происходит смена секретома и ослабление их возможностей по «пакету услуг», включая форсаж и поддержку высокого уровня кислородной энергетики, а также способность обеспечивать своим трофическим потенциалом функциональные клетки. Показано, что клетки иммунной системы принимают активное участие в регуляции метаболического гомеостаза. Наука иммунометаболизма изучает динамические взаимоотношения между метаболическими процессами и иммунной системой. По сути, клетки-обслуга — это стартеры. Они как инжекторы подают свой секретом в стем-клетки. Стем-клетки сами не смогут осуществлять свой высокий накал активности. Особенностью клеток-бенефициаров у эпифиза, вполне возможно, является их высшая степень несамостоятельности, зависимость. Поэтому, в отличие от других стем-клеток, при модификациях в клетках-менеджерах резко ухудшается состояние бенефициаров, они становятся особенно быстро резистентными и переходят на сенесцент. С нарастанием модификации в клетках-менеджерах происходит сначала подобное появлению М1 (гиперактивация), а затем на следующем этапе модификации в М2 (задача которой — гасить, подавлять). Следует отметить, что эти перестройки усиливаются и поддерживаются сигналами обратной связи, то есть растущим гормональным фоном. Этот фон для них является стрессом, закрывает «ворота обратного выхода», поэтому нет возврата их в исходное состояние (как это должно происходить в норме у фенотипов). Подтверждением значимости этой обратной связи из гипоталамуса при усилении его генеративной зрелости является уникальный случай, когда из-за генетических нарушений гипоталамус не смог поднять свой гормональный уровень (этап пубертата) и поддержать инволюцию эпифиза. Так известен факт нестареющего мальчика Дениса Вашурина, у которого и произошла такая мутация, и гипоталамус не смог пойти по пути элевации, а значит, через половые гормоны дополнительно подавлять эпифиз. Такая генетическая болезнь называется гипофизарный нанизм. При этом мужчина в возрасте 32 года выглядел внешне как 14-летний школьник [3]. При возрастных перестройках эпифиза затрагиваются не только иммунные клетки, но и стем-клетки. Типичное старение-сенесцент в данной ткани, как это происходит и в любой ткани. При этом происходит перераспределение в соотношении различных путей энергетического обеспечения: начинает преобладать анаэробный гликолиз. Причём это не подлинный гликолиз, связанный с гипоксией, а псевдогликолиз, ложный, подобный эффекту Варбурга при онкологии. Это когда в среде кислорода достаточно, но сенесцентные или онкологические клетки им не пользуются. Этим механизм сенесцента схож с онкологическими перестройками. Он связан с модификацией иммунных клеток, а затем угасанием стем-клеток. Это ведёт к пинеалопении*, или пинеальной резистентности. Типичное проявление сенесцента. Но важно то, что это происходит в главном регуляторном органе (дирижёре), который и определяет геронтос. Первым геронтос разворачивается в тимусе и эпифизе, когда сенесцент и сенилит наступают одновременно. Таким образом, геронтос тоже происходит локально и затем переходит в тотальный процесс. Ступенчатое становление сенесцента в эпифизе Причём сенесцент идёт пошагово, ступенчато, начинается в тимусе и эпифизе, а затем «растекается», спускается и по другим тканям-мишеням. При этом изменения и перестройки в гипоталамусе происходят плавно, постепенно, нарастающе. Это связано с медленным снижением функциональной активности в эпифизе: при достижении определённого уровня (порога) его изменений чувствительные клетки в ряде ядер гипоталамуса сначала поднимают свою активность, приводя к включению половой зрелости (пубертат), в последующем идёт зрелость (адальтус), далее гиперзрелость (матура), а в итоге — сенилит (инволюционные процессы в гипоталамусе). Всё это ступени онтогенеза, ведомые через пороги, уровни активности пинеалоцитов эпифиза. При этом повышение зрелости ряда центров гипоталамуса действует подавляюще на эпифиз, усиливая его сенесцент. Из этого следует, что сенесцент — это наведённый, запускаемый последовательно процесс. Опосредуется он через онтофизис* и эпигенез. Сенесцент эпифиза открывает дорогу элевационным, растормаживающим процессам перестроек в гипоталамусе. В свою очередь, появление этих провоспалительных модификатов действует подавляюще на пинеалоциты, что может стать индуктором сигналинга для запуска новых программ зрелости и перехода на новые, следующие этапы онтогенеза. В частности, эти модификаты могут повышать резистентность в таких высших регулировочных центрах, как эпифиз и гипоталамус, с переходом-перестройкой на новые принципы регулировок для реализации новых этапов онтогенеза. Эпифиз отключается, а гипоталамус отключает одни ядра-центры регулировок, но разблокирует, запускает, активирует другие. Аналогия процессов сочетания сенесцента (возникает в иммунных клетках эпифиза) и сенилита (в функциональных пинеалоцитах стем-клетках эпифиза) происходит и во всех других тканях организма Наглядным аналогом старения в эпифизе является процесс поседения волос путём через сенесцент и старение в луковицах волос меланоцитов, но здесь вырабатывается уже не мелатонин, а красящий пигмент меланин. Здесь также с возрастом происходит меланопения, остановка выработки меланина в меланоцитах, которая обеспечивает неизбежное поседение волос. Здесь точно так же всё начинают раскручивать иммунные клетки. Аналогичный процесс сенесцента происходит в эндотелиоцитах, хондроцитах, пинеалоцитах… Везде во всех случаях этот процесс сопряжён с метавоспалением. Метавоспаление (от слова «за», «после») означает, что оно появляется в клетках, вышедших за рамки оптимума, за рамки гомеостаза. Оптимум гомеостаза находится в ювентальной зоне. Выход за рамки этой зоны — путь к сенесценту. Его запускают иммунные клетки. Ткани, вышедшие из ювентальности, — это метаткани, то есть в них доминируют сенесцентные клетки над ювентальными. Новые модификаты (не фенотипы) иммунных клеток, вместо того чтобы обслуживать и обеспечивать трофику (иммунометаболизм), становятся антагонистами для своих стем-клеток (например, для пинеалоцитов), подавляя или истребляя их. Как вывод можно уточнить, что иммунные клетки микроглии настроены на уровень одних гормонов (соматотропного, гонадотропных…), тогда как иммунные клетки-резиденты в других тканях настроены на другие сигналинги, которые у каждого вида тканей различны. Следовательно, эти резиденты представлены изначально для каждого вида ткани и запрограммированы на специфичное сенсорное восприятие уровня их функционирования. Это означает, что у каждого типа резидентов есть свои специализированные сенсоры на контроль и регулировку активности клеток-функционеров. Клетки-резиденты одной ткани не могут заменять резидентов другой ткани. Итак, резиденты имеют специализированные сенсоры для контроля каждого типа тканей. Преждевременное старение эпифиза — пролог для преждевременного старения и анизомалий организма Стало понятно, что старение (инволюция) эпифиза реализуется через сенесцент его иммунной системы. Известно, что старение эпифиза может начаться и в 10 лет, и в 15–16 лет. У животных-короткожителей инволюция эпифиза начинается в возрасте 1–2 года, а у долгожителей — растягивается на многие годы. Чем позже начинается половая зрелость, тем «на позже» отодвигаются анизомалии*. Иммуностарение играет ключевую роль в развитии не просто большинства хронических заболеваний у пожилых людей, а именно возраст-зависимых, которые и являются его проявлением. Омоложение через эпигенетические механизмы на клеточном уровне через эпифизарно-тимусную иммунную ось Стареющая иммунная система как стартер для появления сенесцентных клеток За отправную точку для решения вопроса возьмём мнение ряда работ, что если бы вилочковая железа работала всегда на 100 %, то мы бы постоянно находились в каком-то определённом возрасте, например, юности. В основе концепта автора лежит положение о том, что тимус отвечает за поддержку ювентальности* клеток, а точнее за сохранение и активность стволовых клеток. С инволюцией тимуса уровень генерации стволовых клеток падает. Основные органы, где нахождение и активность стволовых клеток максимальна: — селезёнка; — костный мозг; — спинной мозг; — яичник у женщин, придатки яичек — у мужчин. Степень участия у всех одинакова. Однако же командует этим производством только вилочковая железа. По мере уменьшения энергетики эфирного органа тимуса его команды со временем слабеют. Регулировки в организме осуществляются двухэтажно. Эпифиз и мелатонин поддерживают юность всех иммунных клеток. Но автор предлагает концепт о наличии общей стороны эпифизарно-тимусной иммунной системы для поддержания ювенильности. Согласно исследованиям, молодые иммунные клетки противодействуют старению организма, в то время как сенесцентные иммунные клетки, наоборот, способствуют этому процессу [4]. Удаление тимуса ускоряет старение организма. После удаления органа риск смерти от различных причин повышается почти в три раза [5]. В молодости тимус поддерживает ювентал клеток, а в более зрелом возрасте противодействует аутоиммунным, раковым и анизомалийным заболеваниям. Удаление тимуса, согласно исследованиям, происходило на взрослых людях, когда размеры тимуса уменьшены в десятки раз. Это говорит о том, что у тимуса в юном возрасте должна быть особая миссия, связанная с поддержанием ювентальности. Удаление тимуса в детском возрасте приводит к преждевременному старению иммунной системы Это вызывает изменения в Т-клетках, которые напоминают нормальное старение иммунной системы [6]. Без тимуса у взрослых увеличивается вероятность развития аутоиммунных заболеваний и рака. Очевидно, такое резкое повышение смертности от «всех видов болезней» связано с реализацией механизмов анизомалий* и повышением степени сенесцентности. Проще говоря, ослабевает Жизненная Сила на клеточном уровне, а количество сенесцентных клеток начинает доминировать над ювентальными. Показано, что стареющая иммунная система не только допускает накопление сенесцентных клеток, но и сама способна «подталкивать» клетки к старению. Значит, тимус, как и эпифиз, — это ещё один как анти-, так и просенесцентный регуляторный орган, а в целом это единая система регулировок сенилита и юности. Тимус чётко увядает с наступлением пубертата, гормональной зрелости. Но при подавлении его антисенесцентной функции запускаются механизмы сенесцента и во всех других тканях. У евнухов может отсутствовать инволюция тимуса (атрофия) в связи с отсутствием половых гормонов. Согласно этой гипотезе, в результате может увеличиваться продолжительность жизни евнухов. Так, исследование о придворных евнухах династии показало, что продолжительность жизни евнухов была на 15–20 лет больше, чем у мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях. Рис. 1. На рисунке для сравнения приведены размеры тимуса у ребёнка (новорождённого) и у человека 50 лет. По размерам тимус соизмерим с другими важными органами, такими как печень, лёгкие и др. Эти огромные размеры явно показывают, что у тимуса, кроме иммунной функции, есть и другая — трофическая (иммунометаболическая), а точнее — поддерживать ювентальность иммунных клеток. Наука пока об этом молчит и не догадывается На рис. 1 показано, что у новорождённого ребёнка тимус имеет гигантские размеры, что указывает на его некую иную важную значимость не только в области иммунитета. Расцвет тимуса приходится на эмбриональный период. Это совпадает с периодом изобилия фетальных белков. Вырабатываются они в ювенильной печени и других органах, но не в тимусе. Предназначение фетальных белков — защита плода от иммунного отторжения! Они делают иммунитет матери толерантным (терпимым) к антигенам. Но участвуют ли он в поддержании ювентальности клеток? Ясно, что омоложение матери не происходит (нет парабиогенного эффекта*). Альфа-фетопротеин (AFP). Преобладающий сывороточный белок плода, который после рождения уступает место альбумину. AFP участвует в регуляции внутриклеточных механизмов роста и гибели клеток, а также снижает иммунологическую реактивность аллогенных лимфоцитов. Таким образом, нельзя путать фетальные белки с UASP* — комплекс веществ, поддерживающих ювентальность* клеток и противодействующих SASP*. Но есть сведения о некоторых белках (не AFP), которые играют важную роль в раннем эмбриональном развитии, например: Oct3/4. Белковый транскрипционный фактор семейства гомеобокс, который необходим для поддержания плюрипотентности стволовых клеток. Sox2. Белковый транскрипционный фактор семейства SOX, который связывается с малой бороздкой ДНК и также играет решающую роль в раннем эмбриональном развитии и самоподдержании популяции клеток. Очевидно, ювентальность является результатом изначальной внутренней настройки популяций всех иммунных клеток на ювентальность (см. ниже кейлонную* гипотезу системы саморегуляции популяций клеток). Автор предлагает выделить такие девственные модификаты ювентального типа и обозначить как Mu, чтобы затем отличать их от модификатов сенесцентных, и обозначить как Мs. Очевидно, через некие кейлонные белки и UASP эти иммунные девственные клетки «регулируют» все остальные иммунные клетки-резиденты данной ткани, а те в свою очередь влияют на активность или подавление стволовых клеток каждой ткани. Это аналогично тому, как сенесцентные клетки «заражают» своим белком другие клетки. Они содержат белок ReHMGB1. Молекула начинает воздействовать на рецепторы соседних клеток, и те, в свою очередь, тоже «заражаются» процессом старения. Итак, есть белки ювентальности, а есть белки сенесцентности? Но как клетки Mu узнают, что надо перейти в Ms, если для этого нет внешнего сигналилинга? Регулировка таких тканей происходит сугубо изнутри, согласно принципам существования клеточных популяций на основе саморегуляции и самоограничения роста. Морфогенез и саморегуляция ткани в целом основаны на этих же принципах, являющихся по сути ансамблем различных популяций с учётом взаимосаморегулировки в ней всех клеточных популяций. Каждая популяция, будучи автономной, в то же время соподчинена требованиям ткани. Каждый орган состоит в свою очередь из ансамбля тканей, тоже существующих на правилах саморегулировки. Кейлонная концепция системы саморегуляции даёт объяснение тканевым гомеостазам [1]. В этом случае ткань изнутри знает, до каких размеров ей расти и сколько циклов клеточного деления надо пройти, а также знает (коммитирована), когда надо остановить рост и запустить механизмы сенесцента. В данном случае сенесцент является механизмом, через который реализуются эти регулировки. Это означает, что сенесцент может запускаться как сверху, так и исходить снизу по правилам кейлонной саморегулировки гомеостазов ткани. Кейлоны — это вещества и гены, регулирующие рост ткани. Очевидно, известный лимит Хейфлика (ограниченного числа репликаций клеток до 52) тоже связан с этими кейлонными саморегулировками. Клетки в культуре ткани — это то же самое, что вырванный из контекста текст, работают на принципах культур самоограниченных по размеру и числу репликаций. Таких коммитаций или самоограничений в растительном мире нет. Но те же клетки в составе ткани и организма могут работать уже по другим правилам. Инволюция тимуса — проявление программы старения или программы развития? Автор позиционирует ювенильный тимус как орган поддержки ювентальности иммунных клеток и среды крови. Детский тимус максимально способен к парабиогенезу, то есть обеспечивает мощную доминантность ювентальности над сенесцентом. Очевидно, вытяжки ювенильного тимуса будут противодействовать лимиту Хейфлика, когда клетки in vitro способны к репликациям около 52 раз. Ряд данных свидетельствуют, что эпифиз является органом иммунной системы, а верифицированные в нём иммунные клетки могут выполнять компенсаторную роль при возрастной атрофии тимуса [7]. Но, с другой стороны, известно, что мелатонин способен активировать вилочковую железу (тимус) и стимулировать иммунитет. С угасанием эпифиза угасает и тимус. Обращает на себя внимание, что тимус, как и эпифиз, угасает в юности и даже детстве. В обоих этих органах происходит инволюция, вырождение. Расцвет юности возможен только в условиях максимальной активности эпифиза и тимуса. Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3 % до 35–45 лет, а после 45 — на 1 %. В 70 лет соединительная ткань занимает 90 % тимуса [8]. Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. Автор выдвигает концепт, что это связано с тем, что тимус в юности, кроме иммунных функций, также вместе с высоким уровнем мелатонина ещё поддерживает определённый статус ювентальности иммунных клеток. И в этом ему помогает мелатонин эпифиза. Это означает, что эпифиз и тимус — это составные единой системы, у которых имеется, кроме других функций, одна общая сторона взаимодействия — поддерживать ювенил и ювентал. Кроме поддержки ювентальности, тимус противодействует онкологическим процессам. Дело в том, что сенесцент и онкология имеют много общих механизмов. Автор считает, что возрастная онкология — это одно из проявлений сенесцента. Оказывается, тимус участвует в защите организма человека и от рака. Показано, что тимус имеет решающее значение для здоровья взрослых в целом, а также для предотвращения рака и, возможно, аутоиммунных заболеваний. При этом эпифиз поддерживает на общеорганизменном уровне и противостоит сенилиту за счёт ювенила, тогда как тимус работает на клеточном уровне иммунитета и противостоит сенесценту за счёт ювентала. Люди с прогерией (преждевременное старение) живут намного меньше. Также показано, что прогерия связана с изменениями в тимусе, при этом заболевании наблюдается инволюция тимуса (уменьшение его размеров)! Это важнейший аргумент того, что сенесцент и сенилит начинаются с тимуса. Продолжительность их жизни колеблется от 7 до 28 лет, в среднем составляя 12–13,5 года [9]. Основные причины летальных исходов — острый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульты на почве атеросклероза — типичные преждевременные анизомалии. Но это же означает и обратное: чем дольше сохраняется юность тимуса, тем дольше организм не стареет. Согласно мнению многих учёных, сохранение функции тимуса может продлевать молодость организма. Темпы старения сопряжены с тимусом и иммунной системой. Также выявлено, что в зависимости от возраста наступления первой менструации у девочек зависит проявление скорости наступления болезней возраста (анизомалий). Этот момент (возраст запуска менархе) может быть настоящей «лакмусовой бумажкой» её будущего здоровья. Женщины, у которых менархе (первая менструация) случилось до 10 лет, в зрелом возрасте гораздо чаще страдали от ожирения, гипертонии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений во время беременности (например, преэклампсии). Все эти возрастные проблемы одновременно являются не только гормонозависимыми, но и иммунозависимыми. А вот тем, у кого первая менструация началась позже 15 лет, повезло чуть больше с весом — риск ожирения у них был ниже. Но! Увеличивалась вероятность нерегулярного менструального цикла. Очевидно, что раннее менархе связано с ускоренным старением тимуса и эпифиза, а значит, и ускоренным старением всего организма. Неотенические типы живут дольше. Ускорение старения эпифиза усиливает элевацию гипоталамуса. Идеальное Здоровье — это не только крепкий иммунитет, но и гормезис, которые возможны только в молодости, юности. Самый высокий пик показателей Витаукта и Жизненной Силы — в период становления пубертата. Именно в этом возрасте самая мощная поддержка от врождённого и приобретённого иммунитета, которые и «открывают дверь» в сторону иммуноювентализации, или к иммуностарению. Приобретённый иммунитет — это по сути клонотипический иммунитет (резистентность — нечувствительность), ответственный за «иммуносенсибилизацию» (иммуносенесценция) — процесс ослабления иммунитета, который возникает с возрастом на ряд специфических и неспецифических факторов экзогенной природы. Это проявляется в уменьшении производства новых лимфоцитов в костном мозге и тимусе, а также в снижении способности иммунных клеток распознавать и уничтожать возбудителей. Но таковыми могут стать и факторы эндогенного характера, сопряжённые с сенесцентом и иммуностарением. Среди них эпигенез и онтогенез, исключающие ювентальность клеток и ослабляющих их Жизненную Силу. Как итог резкое повышение заболеваемости и смертности. Причины смерти у пожилых людей чаще, чем у людей в возрасте от 25 до 44 лет: рак — в 43 раза чаще, пневмония и грипп — в 89 раз чаще, болезни сердца — в 92 раза чаще, а инсульт и хронические заболевания лёгких — более чем в 100 раз чаще! Механизм иммуносенесценции: Сокращение количества наивных Т-лимфоцитов — накопление клеток памяти не компенсирует эту утрату, снижая адаптацию к новым патогенам. Накопление миелоидных клеток-супрессоров и позднедифференцированных Т-клеток. Снижение цитотоксической активности иммунных клеток, а также экспрессии функциональных молекул, связанных с цитотоксической активностью (гамма-интерферон, гранзим B и перфорин). Изменение метаболизма иммунной системы: повышенный гликолиз и выработка активных форм кислорода, снижение синтеза митохондрий. Причины: сенесцент и сенилит. Возраст — это всегда высокая активность зрелого гипоталамуса, который находится в противофазе с ювентальностью тимуса и ювенильностью эпифиза. Зрелый гипоталамус всегда будет их подавлять и доминировать над ними. Следовательно, высокая ювентализирующая активность тимуса и ювенилизирующая эпифиза возможны только в возрасте юности, до пубертата. Поддержание максимального здоровья и долголетия на фоне сохранения зрелости организма невозможно. Эпифиз — основа Витаукта в юности, а тимус — база Жизненной Силы, то есть ювентальности клеточного уровня. Максимальный накал Витаукта и Жизненной Силы — это допубертатный период, то есть ранняя юность (но не детство). Также они интегрированы на гормезис и гомеостазы. Следовательно, максимальное проявление Витаукта и продление жизни возможны только на этапе ювенил. Это означает, что высочайшая мощь Витаукта для продления жизни возможна только при поддержании статуса неотении*. Только здесь возможно обеспечить высшую эффективность здоровья. Кстати, неотения не означает отсутствие репродуктивных способностей и инфантильность. Аксолотли, сохраняющие неотению, тем не менее легко размножаются. Все эти процессы с возрастом движутся, изменяются посредством механизмов гормезисорезов* и гомеостазорезов*. Все остальные этапы после юности — это неизбежное отодвижение, удаление от здоровья, то есть выход из зоны оптимума как для Витаукта, так и для Жизненной Силы. Чем слабее Жизненная Сила (ювентальность), тем слабее Витаукт (ювенильность), и наоборот, чем слабее Витаукт, тем слабее Жизненная Сила. Витаукт — это сугубо прерогатива юности. Крайними антиподами для них являются сенесцент и сенилит. Первично процесс старения начинается на уровне Жизненной Силы, то есть посредством сенесцента. Начинается этот процесс в юности и пубертате, когда угасают-подавляется тимус, а затем эпифиз. Вместе с этим ослабевает и их миссия по ограничению гиперфункции и перепрограммированию иммунных клеток. В крови появляются SASP*, которые приобретают решающую значимость вместо UASP*, а также «зрелые» иммунные клетки, которые перепрограммированы и отличаются от тех, что были до пубертата. Это происходит в связи с изменением гормонального профиля, в частности на фоне усиления половых гормонов и снижения уровня гормонов роста. Мощь Витаукта резко возрастает, но без обеспечительной поддержки со стороны Жизненной Силы. Усиление основной мощи Витаукта перераспределяется в репродуктивном направлении. Витаукт в это время находится в расцвете, апогее, и он ещё долго будет поддерживать организм, вплоть до зрелости и адальтуса*. Но при этом происходит перекос — доминирование Витаукта над Жизненной Силой. Потребности отстают от возможностей. Но долго такое доминирование существовать не может. Разрыв в балансах этих процессов ведёт к истощению Витаукта, ослаблению его возможностей. Такие ограничения, в свою очередь, ведут к ослаблению потенциала поддержки для Жизненной Силы, он тоже слабеет за счёт перекоса между SASP и UASP, нарастания процессов онтофизиса* и эпигенеза. Идёт медленное уменьшение потенциалов то Витаукта, то Жизненной Силы. Эта раскачка идёт волнами, ступенчато, пока организм не пройдёт весь свод разных периодов, этапов-ступеней на онтодианной линии. Именно это взаимоослабление одного уровня другим является драйвером онтогенеза, ведущего к геронтосу и мортусу. Это когда становится невозможной поддержка Витаукта для Жизненной Силы и наоборот. Эпифиз реализует свои задачи по продвижению по онтодианной линии (созревание организма на верхнем и нижнем уровнях в сторону от ювенила, пубертата к адальтусу… сенилиту) посредством настройки тимуса. Но тимус своей активностью тоже модулирует эпифизарный иммунный камертон. Запустить сенесцент микроглии эпифиза могут сигналы со стороны тимуса. Тимус — один из первых органов, где начинают регистрироваться возрастные изменения негативного характера. С возрастом масса тимуса уменьшается, его корковый слой замещается соединительной тканью. Максимальный уровень выработки гормонов тимуса наблюдается в раннем возрасте — до начала полового созревания. Выявлены вещества, такие как BMP4 и активин, которые являются факторами роста и дифференцировки, ключевыми в самообновлении и дифференцировке эпителиальных стволовых клеток тимуса, и изменение их уровней в результате старения вызывает потерю этих эпителиальных клеток. Эта потеря в результате приводит к снижению производства Т-клеток в тимусе, что в конечном итоге оставляет нас открытыми инфекциям и болезням. Это исследование является первым в мире и выявляет основную причину, по которой мы испытываем потерю эпителиальных стволовых клеток тимуса, а также молекул и механизмов, которые управляют этим процессом. Иммуносенесценция — конечным результатом этого процесса является то, что наше тело больше не может обеспечить эффективную защиту от болезней, неправильно активируется, что приводит к иммунной дисфункции и хроническому воспалению. Уменьшение тимуса связано с риском развития рака, который резко возрастает с возрастом, согласно концепции иммуносенесцентного рака. Иммунное старение также сильно коррелирует со множественными возрастными патологиями. Эпифиз тоже претерпевает возрастные изменения: угасание эпифиза начинается после наступления пубертата. Это указывает на то, что эпифиз подчиняется сигналам тимуса на сенесцент. У пожилых людей наблюдается атрофия паренхимы эпифиза, в которой локализованы мелатонинсинтезирующие пинеалоциты. При этом у 29 % пожилых людей функциональная активность эпифиза не снижается, и высокий уровень секреции мелатонина может способствовать восстановлению функций тимуса даже при значительных инволютивных изменениях. Эти данные указывают на то, что можно целенаправленно давать длительно (6 и более месяцев) взрослому человеку высокие дозы мелатонина (25 мг/сутки), что поможет восстановить и поддержать высокий уровень работы тимуса, что, в свою очередь, со временем само приведёт к активации эпифиза. Активность эпифиза сдерживает половую зрелость, а затем и сенилит… Через механизмы обратной связи это продлит юность тимуса. На первом этапе жизни эпифиз и тимус работают как синергисты, но после пубертата* (половой зрелости) переходят на путь антагонизма. На втором этапе жизни тимус тоже оказывает своё влияние на эпифиз, но уже обратным путём, то есть посредством усиления сенесцента в нём. Это связано с тем, что между ними появляется мощный посредник (триггер) — репродуктивное созревание и смена гормонального профиля. Половые гормоны подавляют как тимус и его ювентализирующую активность, так и эпифиз и его ювенилизирующую активность. Если это так, то сохранение высокого уровня мелатонина, возможно, сможет вернуть к работе тимус, а значит, поддерживать юность иммунных клеток. Только юные иммунные клетки способны удерживать ювентальность своих сородичей-резидентов. Через них обеспечивается ювенальная трофика тканей, которая всегда идеальна по сравнению с трофикой тканей в других возрастах. Это обеспечивается благодаря иммунометаболической функции ювентальных клеток. Тогда как сенесцентные клетки настроены на метавоспаление* — это форма хронического воспаления, вызванного хроническим метаболическим дисбалансом, например, в связи с входом сенесцентных клеток в режим неоптимальных гомеостазов или гликолиза. При этом: — концентрация медиаторов воспаления низкая, процесс вялотекущий, малозаметный; — поддерживается иммунной системой, течение воспаления длительное, само не проходит. Омоложение тимуса, или Перспективы отключения старения Тимус выполняет не только ключевые функции в иммунной системе, но и, по последним научным открытиям, имеет удивительный потенциал в управлении ходом биологических часов и, возможно, в выключении старения. Ряд специалистов согласны с тем, что вилочковая железа воздействует на биологические часы нашего организма. Автор также считает, что его роль — не просто участие в поддержке (сохранении) клеточного ювентала*, а значит, отодвижении геронтоса, но и в обновлении или ювентализации иммунных клеток, что создаёт условия для замедления процессов старения и управления биологическим возрастом. Воздействие на вилочковую железу может замедлить процессы старения и продлить здоровую продолжительность жизни. Старение тимуса ведёт к сенесценту в первую очередь среди иммунных клеток, в т. ч. макрофагов-резидентов, а через них ко всему спектру анизомалий. Сенесцент — это нижний этаж геронтоса, где верхним этажом является сенилит. Поэтому бороться с геронтосом невозможно, если действовать только на один из этажей, например, на верхний через эпифиз (сенилит) или нижний этаж через тимус (сенесцент). Это взаимозависимые звенья единого кольца. Система имеет одновременную автонастройку друг на друга как сверху, так и снизу. Эпифиз не может быть ювенильным без ювентальности тимуса, а тимус не может сохранять ювентальность без ювенила эпифиза. Удаление эпифиза может влиять на работу тимуса. Установлено, что удаление эпифиза или его функциональное выключение приводит к ограничению иммунной реактивности со снижением гуморального и клеточного иммунитета [10]. Удаление тимуса стимулирует половое созревание. Тимус и половые гормоны влияют друг на друга. Половые гормоны угнетают тимус. Удаление гонад в детстве снижает темп инволюции тимуса. Быстрое и интенсивное развитие половых органов всегда говорит о снижении функции эпифиза и прекращении его доминирования над гипоталамусом [11]. Тимус в юности значительно повышает выработку мелатонина — активирует эпифиз. Угасание эпифиза — путь к разблокированию зрелости гипоталамуса. Это означает, что ослабление ювентальной (поддержание клеточной молодости) функции тимуса приводит к ослаблению ювенильной функции эпифиза (сохранение гормонального статуса, сдерживающего половую зрелость гипоталамуса). Молодой тимус поддерживает юность эпифиза. Удаление юного тимуса (в детстве) — это утрата потенциала ювентализации, путь к сенесценту и ускоренному сенилиту иммунной системы, а через неё стареет и весь организм. Мелатонин подавляет возрастную инволюцию тимуса. Мелатонин способен увеличивать клеточность тимуса, усиливая пролиферацию клеток. Таким образом показано, что в молодом возрасте имеется прямое и обратное реципрокное действие тимуса и эпифиза друг на друга. При старении характер связи между этими железами нарушается, что является проявлением возрастной дисфункции иммунной системы. Известно, что у мышей, которые рождаются без тимуса, наблюдается задержка развития, а также подверженность раннему старению. Также у них стимулируется процесс канцерогенеза. Что означает подверженность раннему старению? По концепции автора юный тимус определяет юность иммунных макрофагов-резидентов, которые вырабатывают свой UASP* и тем самым противодействуют сенесценту иммунных и рабочих клеток человека почти до 12 лет; если тимуса нет, то все остальные иммунные клетки быстро переходят на сенесцент, но в данном случае говорится о подверженности раннему старению, а не о быстром старении. Теоретически противодействие раннему старению означает устранение хронического провоспаления, оксидативному стрессу и всему комплексу проявлений сенесцента. Следовательно, роль иммунных клеток в этом направлении связана с недопуском к провоспалениям и оксидативному стрессу, гашению таких пожаров. Но если такого иммунитета нет, то такие тлеющие «пожары» быстрее выжгут организм и быстрее приведут к старению. Отсутствие тимуса может сказаться и на плохой защите организма от внешних патогенов, что тоже ускорит старение. Кстати, Куркумин может сдерживать сенесцент (см. рис. 25). Считают, что иммунный статус детей после неонатальной тимэктомии аналогичен результатам старения иммунной системы у пожилых людей после инволюции тимуса. Удаление старого тимуса не влияет ни на старение, ни на омоложение, но увеличивает смертность от ряда заболеваний и онкологии. Таким образом, тимус↔эпифиз — это первичная ось, где регулируется длительность этапа юности и через которую можно влиять на неотению — продлевать юность. Тимус в роли эмитента* указаний-регламента развития. Тимус можно условно (после его иммунных обязанностей) также назвать и органом-эмитентом (банком), то есть раздающим важную информацию предписаний (указания-«ценные облигации-дотации» для реализации), то есть направления того или иного пути развития (юность–зрелость), тогда как эпифиз является для него первым органом-эмиссаром, который воспринимает эти указания и их диверсифицирует (преобразует, переводит на другой язык) для дальнейшего осуществления. Тимус здесь фактически играет роль прибора навигатора-гироскопа, определяющего степень готовности и сроки для «сброса тормозов» в эпифизе. Иммунные клетки-резиденты (макрофаги-нейроглия) эпифиза обладают чувствительностью, готовностью к этому. Остаётся неразгаданным, как тимус определяет эту степень готовности к переключениям, перехода на новый режим работы, откуда поступают сигналы? Относительно какого гормонального параметра он ориентируется? Известно, что сигналы юного эпифиза блокируют гипоталамус. Позже ювенилизирующий функционал эпифиза снижается в 10 раз. Автор выдвинул иммунную концепцию созревания оси тимус-эпифиз-гипоталамус. Это означает, что диверсификация осуществляется в первую очередь через иммунную систему эпифиза (она составляет 40% от его объёма), она же приёмник иммунных сигналов (иммунные клетки-резиденты) и запускает в нём программу на локальное (in situ) отключение через сенесцент (модификацию, отключение функционала в рабочих стем-клетках), что ведёт к подавлению в нём высокого уровня виргинальной (девственно-детской) активности (производство мелатонина и др.). Сигнал на диверсификацию поступает через вещества, подобные CD1 (кластер дифференцировки-1), а точнее через вещества провоспаления, цитокины, которые вырабатываются в иммунных Т-хелперных клетках (типа CD4+ клетки?), и другие предписывающие из этой же группы. Молекула CD1 играет роль в иммунной системе. Она связывает непептидные антигены и представляет их подмножествам T-клеток со специализированными функциями. Это семейство трансмембранных гликопротеинов. Таким образом, это начало для подавления этапа ювенильности = ювентоса, который был связан с высоким уровнем мелатонина на фоне UASP. Это затем реципрокно затем сказывается на перестройках в гипоталамусе и переключению («размораживанию», расконсервированию его потенциала) его активности на половую зрелость. Следовательно, изначальный приказ на созревание гипоталамуса отдаётся в тимусе. Как вывод: контроль и запуск перехода организма на новый этап онтогенеза осуществляется через иммунную систему путём локального сенесцента в эпифизе (отключение трофических функций путём сенесцента в иммунных его клетках), что открывает дорогу сигналам для новых дифференциаций и созревания в ряде центров в гипоталамусе. Это позволяет утверждать, что подавление сигнала из тимуса остановит-отключит процесс созревания в эпифизе и гипоталамусе, остановит половое созревание; но это очевидно возможно только в случае, если сигнал «запрещён» на этапе детства, но не будет реализован после достижения пубертата. Вопрос: возможно ли через реювенилизацию тимуса вернуть юность в эпифиз и гипоталамус? Но для этого надо было бы вернуть ювенильный статус иммунных резидентов эпифиза, которые просенесцентировали и атрофировались. Начинать надо было бы с возрождения их. Но, с другой стороны, омоложение тимуса возможно только на фоне омоложения эпифиза. Так может тогда правильнее начать с омоложения эпифиза, а он создаст условия для запуска процессов омоложения в тимусе? Но функционал эпифиза зависит от статуса его иммунной стороны, обеспечивающей его трофику и поддержку. Без поддержки тимусом иммунной ювентальности эпифиза он не может быть высоко активным. А без активности и юности эпифиза тимус не может сохранять ювентальность. В то же время, ряд данных указывает, что даже через постаревший эпифиз можно омолаживать тимус, а для этого достаточно обеспечить компенсацию его возрастной недостаточности путём введения извне нужных доз его функциональных веществ, как Мелатонин + Эпиталон + Куркумин-Адванс + Лютеолин и др. Возможно, это частично позволит перемодифицировать старые иммунные клетки в молодые. Ожидается, что это позволит прийти к обратному омоложению эпифиза со стороны омоложенного тимуса. Вопрос открытый… Известно лишь, что тимус и эпифиз «закольцованы» так, что теоретически омоложение эпифиза позволяет омолодить и тимус. В свою очередь омоложение тимуса позволяет омоложению эпифиза. Та сторона этого замкнутого круга, которая стареет первой, то есть инициирует процесс старения системы, и является драйвером старения всей системы. Кто из них ведущий, а кто ведомый? Для получения омолаживающего сигнала со стороны молодого эпифиза его сила влияния должна быть выше. Что такое реципрокная регулировка? Итак, между этими органами, закольцованными в единую систему, существует функциональная обратная связь, которая работает реципрокно, пошагово, так как вещества, вырабатываемые эпифизом, способны в свою очередь замедлять инволюцию тимуса, в том числе и восстанавливать его функции. Реципрокно означает, что тимус раскачивает эпифиз, и при достижении определённой амплитуды эпифиз запускает обратный сигнал для раскачки тимуса (сигнала, противодействующего его инволюции). Таким образом, происходит прямой и обратный сигналы. Каждый сигнал действует не моментально на сигнал, а при раскачке, достижении определённой амплитуды, что и является размером шага и началом шагового ответа. На регистрацию каждого шага в противоположном рычаге единой системы уходит достаточно много времени, чтобы в обратной стороне маятника накопить усилия для противодействия… Но в эту маятниковую регулировку постепенно вмешиваются триггерные факторы корректировки. Если бы не было триггерных факторов, то такая система могла бы работать безлимитно. Не является ли эта концепция подтверждением случая неотении с Денисом Вашуриным (см. рис. 19), у которого из-за гипофизарного нанизма (недоразвития) осталась недостаточной выработка гормона роста, что и стало причиной исключения из этой системы триггерного фактора, который и выводил систему из непрерывного баланса [3]. На первый взгляд система замкнута и может поддерживать сама в себе неограниченно постоянство, гомеостаз. Тогда следует объяснить, почему происходит односторонний сдвиг в сторону сенесцента тимуса, а затем эпифиза, если они закольцованы и каждая из сторон должна автоматически компенсировать эти сдвиги, возвращать в исходное состояние противоположное крыло? В то же время возникает вопрос, почему вещества эпифиза могут омолаживать тимус? Ведь из выше сказанного следует, что тимус заставляет эпифиз стареть, а не наоборот. Но это происходит на определённом продвинутом этапе, но не в детстве, когда тимус действует омолаживающе. То есть тимус сначала сам меняет, перестраивает себя, а потом уже влияет и на таргет. Эпифиз при этом (в юности и детстве), наоборот, заставляет тимус поддерживать омоложение, омолаживаться, не давать ему выйти на режим старения, то есть противодействует этому. Очевидно, идёт взаиморегуляция между ними, которая должна была бы поддерживать равновесие, паритет между ними, но если паритет смещён, то начинает работать принцип доминирования. Как происходит смещение паритета? Это возможно, когда в эти взаимоотношения вмешивается третье звено, играющего роль триггера — стороннего рычага регулировки. Этот триггер односторонне влияет на один из рычагов маятниковой системы: какое крыло сильнее — то и задаёт тон. Роль соматотропного гормона роста в возрастной коррекции оси тимус-эпифиз? Известно, что на первых этапах онтогенеза организма уровень соматотропного гормона роста (СТГ), его выработка и концентрация в крови максимальны, а после 12 лет снижаются. Вырабатывается он в гипофизе. Не является ли снижение уровня СТГ стартером = триггером для модификаций в тимусе (Mu на Ms — ювенильных на сенесцентные)? Но глобальная инволюция тимуса начинается в раннем детстве, а уровень СТГ снижается после 12 лет. В этом же возрасте начинается инволюция эпифиза. Так может, СТГ действует на прямую на иммунную систему эпифиза? Ясно, что с 12-тилетнего возраста снимается полностью блокирующая половую зрелость триада тимус-эпифиз-СТГ. Тимус реагирует не только на гормоны эпифиза, но и на уровень СТГ. Действительно СТГ влияет на тимус, участвуя в развитии и функционировании этого органа. Рецепторы СТГ идентифицированы на поверхности клеток иммунной системы, в том числе на тимоцитах. Механизм воздействия: СТГ регулирует тимическое микроокружение, влияя на различные процессы в тимусе: — Стимулирует пролиферацию тимоцитов. Гормон ускоряет включение ЗН-тимидина в ДНК кортизончувствительной популяции тимоцитов. — Повышает секрецию и высвобождение цитокинов (прежде всего, провоспалительных интерлейкина-1 и интерлейкина-6), хемокинов и тимулина. Их предназначение — активировать, повышать готовность к борьбе. Но к 10–12 годам уровень СТГ резко снижается. Но если стресса нет, а уровень СТГ растёт, то это усилит провоспалительный фон, что неблагоприятно сказывается на воспринимающем иммунитете эпифиза, что и подавит его работу. Это означает, что подавление эпифиза идёт через неспецифическую сторону провоспаления, через сенесцент, а проще говоря, через механизмы стресса и угнетения. Причём стресс идёт не напрямую, а через нестрессовые механизмы провоспаления. Стресса нет, а провоспаление есть. Это скрытый или ложный эустресс (положительный = регуляторный стресс), на который эпифиз имеет повышенную чувствительность. — Увеличивает выработку белков внеклеточного матрикса. — Увеличивает отложение белков, способствующих миграции клеток, таких как ламины и стромальный клеточный фактор-1. — Подавляет апоптоз тимоцитов, например, апоптоз, вызванный глюкокортикоидами. Также СТГ вызывает качественные и количественные изменения в структурах тимуса: увеличивает численность популяции тучных клеток, способствует созреванию в них гепараина и увеличению доли дегранулированных форм. Таким образом, СТГ становится триггером, третьим звеном во взаимоотношениях тимуса и эпифиза, что и определяет реципрокную их регулировку, то есть не бурные трансформации, перестройки, а медленные пошаговые. Между эпифизом и тимусом существует принцип маятника и доминирования. На определённом этапе силы тимуса и гипоталамуса начинают доминировать, и чаша маятника начинает перевешивать в сторону активности, зрелости гипоталамуса, но при этом угнетается эпифиз. Кстати, с возрастом (к 30 годам) и созреванием гипоталамуса уровень выработки СТГ снижается. В свою очередь СТГ находится в антагонистических отношениях с гормонами половой зрелости, то есть снижение уровня СТГ ведёт к росту половых гормонов. СТГ действует не напрямую, а опосредованно, через инсулиноподобные факторы роста (ИФР). Модификации сенесцента, или ювентальности, клеткам задаёт тимус, или иммунные клетки. Эти модификации осуществляются с помощью веществ из группы типа CD1. Такой вывод вытекает из приведённых выше посылок. При такой виргинальной ювентальности клеток не происходит укорочение теломер, что означает непрерывное сохранение удлинённых теломер — концевых участков хромосом, защищающих ДНК от повреждений при делении клетки и обеспечивающих возможность к нормальным делениям, что невозможно при сенесценте. Значит нет и клеточного сенесцента. Тот сенесцент, который известен в культуре ткани (лимит Хейфлика), имеет другие механизмы клеточного старения (эффект изоляции). А вообще все жизненные проблемы, связанные с провоспалениями, тоже запускают механизм производства веществ из группы CD1, которые также могут вызвать или ускорить сенесцент. Регуляция функций тимуса осуществляется и гормонами коры надпочечников (глюкокортикоидами). Таким образом, тимус имеет многовекторную регулировку, и это объясняет, почему некоторые односторонние меры влияния на него не дают радикальных решений. Найден белок, который способен поддерживать молодость тимуса. Учёным удалось запустить неработающий в пожилом возрасте механизм замены старых клеток тимуса на новые. Для этого был использован белок, который вырабатывается клетками самого тимуса. Этот белок контролирует включение генов, управляющих функцией органа. Учёные увеличили концентрацию белка и так перепрограммировали клетки тимуса, что он омолодился. Очевидно, это FOXN1 — особый белок, который помогает контролировать включение важных генов, управляющих функцией тимуса. Также это можно делать через стволовые клетки, однако их нужно было правильно активировать, чтобы они возместили возрастной ущерб. Для этого простимулировали белок FOXN1, который служит регулятором активности других генов. Активность самого FOXN1 сильно снижается с возрастом, так что понятно, почему исследователи выбрали именно его. Ген FOXN1 стимулировали у старых мышей, и в результате тимус мышей, бывший из-за возраста совсем крошечным, заметно увеличивался. Причём не просто увеличивался, но и начинал производить больше клеток. То есть его функция тоже восстанавливалась. Иными словами, удалось заставить орган регенерировать прямо в живом организме! Произошло это на фоне высокой степени гормональной зрелости, что, конечно, должно подавлять процесс регенерации. Поэтому, конечно, высокой степени и длительного процесса ювенилизации органа не достигнуть. Противодействует верхний этаж, отсутствие поддержки со стороны эпифиза. Следовательно, только двустороннее воздействие окажет максимально высокий и устойчивый процесс омоложения. Пересадка тимуса от молодого организма старому омолаживает. Во время одного из экспериментов двум собакам (старой и молодой) сделали операцию по пересадке вилочковой железы. Старому животному вживили молодую железу, а молодой собаке — старую. В результате первое животное очень быстро пошло на поправку, стало больше есть, активнее себя вести и вообще выглядеть на пару лет моложе. А второе быстро старело, дряхлело, пока не умерло от старости. Это связано с тимическими гормонами. Введение мелатонина и синтетического пептида эпиталона, созданного на основе эпиталамина — вещества, выделенного из экстракта эпифиза, не только противодействует инволюции тимуса, но и даже омолаживает его. Результаты показали, что мелатонин отчётливо обращал вспять возрастную деградацию тимуса, о чём свидетельствовало заметное увеличение клеточной плотности и особенно количества тимоцитов и процентного содержания тимоцитов в фазах G2+S. Следовательно, инволюция не является необратимой, а также успешно корригируется интратимической имплантацией эпифиза. Восстановление морфометрических параметров сохранялось в течение 30 дней после прекращения приёма мелатонина, что свидетельствует о том, что восстановленный мелатонином гомеостаз может длиться довольно долго. Благодаря предварительной обработке клеточной культуры тимоцитов с 200 мМ мелатонина перед их обработкой гидроксильными радикалами (·OH), генерируемыми Fe2+, апоптотическая гибель клеток, вызванная ·OH, была почти полностью предотвращена. Как видим, апоптоз происходит в функциональных клетках — тимоцитах, что и является причиной дегенерации ткани. В данном случае апоптоз произошёл как результат оксидативного стресса. Но в организме этот же процесс происходит благодаря неадекватной защитной реакции иммунных клеток на фоне различных изменений. Экзогенный мелатонин, вводимый через желудочный зонд (5 мг/кг, перорально, через желудочный зонд) самцам крыс, модулирует окислительное повреждение тимуса и обращает вспять возрастную регрессию тимуса во время острой инфекции. Обращение возрастной регрессии тимуса проявлялось в увеличении массы тимуса, общего количества тимоцитов и в уменьшении возрастного накопления т. н. «двойных негативов» — незрелых Т-лимфоцитов. В целом ассоциированная с возрастом дисфункция иммунной системы характеризуется снижением уровня периферических Т-клеток, образующихся в тимусе, и потерей незрелых клеток линии B в костном мозге. Поскольку концентрация циркулирующего мелатонина уменьшается с возрастом, что коррелирует с возрастным ослаблением иммунной системы, в последние годы интерес был сфокусирован на иммуномодулирующем действии мелатонина. С иммунной системой связан сенесцент. Именно на эту сторону мелатонина автор возлагает большие надежды по противодействию дисфункциональной иммунной колее старения. Эпиталон — геропротектор с противораковым эффектом. Повышает выработку мелатонина. Оказывает влияние на ночную выработку мелатонина, и его эффективность была в 500 раз выше, чем эпиталамина. Нормализует суточные ритмы выработки норэпинефрина и дофамина в гипоталамусе. То есть сдерживает старение гипоталамуса. От гипоталамуса зависят темпы сенилита во всём организме. Как видим, действует одновременно и на сенесцент, и на сенилит. Таким образом, введение экзогенного мелатонина или повышение секреции эндогенного нейромедиатора с помощью, например, эпиталона или препаратов со сходным действием могло бы найти применение в качестве эффективного подхода для стимулирования иммунитета, особенно у пациентов пожилого возраста [12]. Владоникс № 60 — пептид тимуса. Пептидный биорегулятор нормализует работу тимуса, или вилочковой железы, которая отвечает за иммунные клетки. Результаты применения Владоникса: восстановление клеточного обмена веществ, укрепление иммунитета, снижение аллергических реакций и заболеваемости, повышение защитных свойств организма. Привыкания при применении Владоникса не происходит, потому что пептиды восстанавливают нормальную работу клеток и запускают процессы самовосстановления организма. Владоникс рекомендован к применению людям, страдающим различными иммунодефицитами, как первичными, так и вторичными. Поскольку некорректная работа иммунной системы приводит к возникновению целого ряда заболеваний и к снижению сопротивляемости организма возбудителям болезней, её обязательно необходимо поддерживать в норме. Участвует в нормализации работы тимуса, вилочковой железы. Очевидно, иммунометаболическое (трофическое и ювентализирующее*) действие тимуса возможно только при содействии высокого уровня гормонов эпифиза (мелатонин, эпиталон). Снижение уровня половых гормонов уменьшает скорость деградации вилочковой железы. До полового созревания тимус функционирует усиленно (доминирует), и его гормоны подавляют активность половых желёз. Таким образом, тимус задерживает сроки полового созревания до наступления пубертатного периода [13]. Половые гормоны (андрогены и эстрогены) подавляют секрецию гормонов тимуса. Возрастное повышение уровня этих гормонов, а также вызванное беременностью увеличение уровня прогестинов приводит к резкой атрофии тимуса. Эти гормоны вызывают запрограммированную гибель тимоцитов, а эстроген (эстрадиол) дополнительно стимулирует атрофию тимуса. Росту тимуса и увеличению разнообразия иммунных клеток способствует угнетение или хирургическое разрушение гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Однако в физиологических концентрациях половые гормоны (тестостерон, эстрадиол, прогестерон) и глюкокортикоиды, наоборот, усиливают выработку тимуса. Эффект по элиминации всплеска гормонального фона можно получить с помощью гормона голода грелина. Этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций [14]. Т-клеточный сигналинг — процесс, который включает в себя получение, передачу и обработку сигналов Т-клетками для запуска иммунного ответа. Сенесцентные Т-клетки, например, могут способствовать развитию рака и ускорять сенесцент в Т-клетках и других. Голод модулирует иммунные клетки и систему. Гормон роста обращает вспять атрофию тимуса и сохраняет его функции. В опытах на животных учёные уже обнаружили, что гормон роста способен остановить замещение тимуса жировой тканью. Выяснили, что комбинация веществ (гормон роста, метформин (препарат, который используют при сахарном диабете второго типа), дегидроэпиандростерон, цинк и витамин D) приводит к частичной регенерации тканей тимуса у человека и замедлению разрастания жировой ткани. Таким образом, иммунная система работает лучше, а биологический возраст человека уменьшается. Эксперимент длился два года. По окончании исследования учёные отметили увеличение числа Т-лимфоцитов в крови мужчин, а также регенерацию тканей, которые были замещены жировой. Средний биологический возраст после года приёма комбинации лекарств и веществ был примерно на 1,5 года меньше исходного. Проще говоря, организм не просто перестал стареть, он ещё и помолодел. Но при этом полного омоложения организма и возврата в стадию юности не происходило. Очевидно, в опыте не удалось привести к комплексному доминированию гормонов юности над гормонами зрелости. В то же время запускать в организме слишком высокие уровни гормона роста тоже рискованно, так как это может привести к акромегалии (диспропорциональный рост частей тела) или юношеской акселерации (гигантизм). Глюкокортикоиды вызывают острую деградацию вилочковой железы. Разрушающе действуют как препараты этого класса, например, дексаметазон, так и глюкокортикоиды, вырабатываемые самим организмом. Например, при стрессе или при нарушении механизмов регуляции функции надпочечников вырабатывается чрезмерное количество гормона кортизола — естественного глюкокортикоида. Вирус гриппа А вызывает атрофию тимуса, повышенную гибель незрелых иммунных клеток и снижение их разнообразия. Столь же разрушительно на вилочковую железу влияют и бактериальные инфекции, например, стрептококковая. Старение организма характеризуется снижением функций иммунной системы. Главная причина этого снижения — деградация тимуса. В результате нарушается процесс созревания иммунных клеток и уменьшается их разнообразие. В организме пожилых людей накапливаются стареющие иммунные клетки памяти, которые приводят к хроническому воспалению. Тимус подвергается постоянному возрастному старению вне зависимости от своей способности к омоложению. Стареющие иммунные клетки памяти приводят к хроническому воспалению, а через него — к неизбежному синдрому хронической усталости (СХУ). Это начало всех начал, в том числе сенесцента и сенилита. Это тлеющий огонь, который постепенно разгорится в пожар анизомалий. Через иммунную систему организм включает старение, а затем подводит к мортусу. Показаны связи между возрастной деградацией вилочковой железы, иммунным старением и хроническим воспалением. Доказана решающая роль этих процессов в прогрессировании возрастных неврологических, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Старение иммунной системы обуславливает старение организма Среди всех 16 систем организма иммунная система стареет первой. Через врождённую иммунную систему запускается одна из основных характеристик старения, а именно усиление вялотекущего воспаления, известного как «воспаление старения». Как тимус замедляет старение? Кроме подготовки «спецназа» Т-лимфоцитов он вырабатывает тимические гормоны, которые способствуют регенерации, восстановлению и активируют работу иммунной железы. Тимус выделяет в кровь биологически активные факторы: фактор роста, снижающий уровень кальция в крови, инсулиноподобный фактор роста, который снижает концентрацию кальция в крови. Одним словом, тимус работает на омоложение организма. Старение и воспаление (Inflammaging) [15] Одной из основных характеристик старения является хроническая активация иммунной системы, которая приводит к вялотекущему воспалению, в основном вызванному макрофагами. Активация иммунной системы запускает механизмы сенесцента у подшефных клеток. Старение происходит не из-за тотального сенесцента, а из-за настройки иммунной системы на сенесцент. Иммунная система подталкивает, направляет подшефные им клетки на сенесцент. Стареющие клетки выделяют множество факторов, которые называют «секреторным фенотипом, ассоциированным со старением» (SASP). Медиаторами этого системного воспаления являются провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа…, уровень которых повышается с возрастом [16]. Эти медиаторы являются не просто причиной хронического воспаления и сенилита, но и целенаправленными факторами, через которые реализуются многочисленные анизомалии (запредельно высокая и поголовная «заболеваемость» неизлечимой хроникой), и мощными рычагами, механизмами, ведущими к мортусу (смертности) пожилых людей. Мортус и анизомалии — это не случайности сенилита, а направленный акт реализации феноптоза, самоуничтожения. Считается, что основная цель выработки SASP — активировать клетки врождённого иммунитета, такие как макрофаги, чтобы они фагоцитировали стареющие клетки, вырабатывающие SASP, и тем самым предотвращали развитие опухоли [17]. SASP включает в себя факторы роста, провоспалительные цитокины, хемокины и протеазы, которые могут способствовать развитию воспаления при старении. НО! Автор считает, что первыми стареют иммунные клетки, что связано триггерно с изменениями в тимусе, эпифизе и гормональном фоне. Происходит это через стареющие иммунные клетки с фенотипом памяти. Очевидно, с инволюцией тимуса закрепляется феномен фенотипа памяти. Причём фенотип памяти связан не только с внешними факторами, но и эндогенно. В тимусе происходит ювентализация* этих клеток. Без тимуса невозможно держать баланс доминирования ювентальных клеток над сенесцентными. Гормоны тимуса. К основным гормонам тимуса относятся тимозин, тимопоэтин и тимулин. Тимозин непосредственно воздействует на клетки, обладающие иммунной реактивностью. Механизм действия тимозина основан на стимуляции лимфопоэза. Тимопоэтин в первую очередь контролирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Он также усиливает экспрессию проопиомеланокортина, секрецию продуктов его процессинга — АКТГ, p-эндорфина и p-липотропина, а также СТГ и кортизола. Как видим, иммунная система через Тимопоэтин участвует в экспрессии гормонов стресса, роста и… Гормоны, находящиеся под контролем гормонов тимуса и являющиеся соучастниками в проявлении поседения волос — как маркера сенилита Проопиомеланокортин (POMC) — полипептид-предшественник, который расщепляется с образованием множества пептидных гормонов. Некоторые из них и их функции: — α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH). Играет важную роль в регуляции аппетита (стимуляция нейронов POMC приводит к ощущению сытости) и сексуального поведения. Также регулирует движение меланина, вырабатываемого меланоцитами в коже; — адренокортикотропный гормон (АКТГ). Регулирует секрецию глюкокортикоидов из клеток пучковой зоны коры надпочечников. Также может регулировать секрецию гонадокортикоидов клетками сетчатой зоны; — β-эндорфин и энкефалин. Являются эндогенными опиоидными пептидами, широко действующими в головном мозге; — проопиомеланокортин участвует в регуляции многих процессов, включая энергетический гомеостаз и метаболизм, стрессоустойчивость, пигментацию и воспаление. Пигментация волос является лучшим маркером сенилита в целом и сенесцента клеток меланоцитов. Омоложение эпифиза Концепция такая: если нам удастся перезапустить работу эпифиза во взрослом состоянии, то это позволит повернуть цепочку развития процессов в нём в обратном направлении, а значит, омолодить гипоталамус и гипофиз. Но это всего лишь концепт. Так как можно предположить, что существующий высокий уровень половых гормонов всё равно будет подавлять эпифиз. Но тем не менее экзогенный мелатонин может постепенно снизить гиперфункцию гипоталамуса, а это откроет сигналинги по возрождению эпифиза. Высокий уровень половых гормонов подавляет, снижает уровень мелатонина. Они антагонисты. С уровнем половых гормонов сопряжены и другие гормональные железы, такие как щитовидная железа и др. Так что процесс перестройки будет происходить синхронно и в других железах. Известно, что в эпифизе у человека уже к 6–7 годам образуются камнеподобные отложения, когда клетки его кальцинируются. Это указывает на метавоспаление и сенесцент в нём уже в раннем детстве! Следовательно, в эпифизе происходит не только угасание функции, но и дегенерация ткани и кальциноз. Очевидно, лучше всего с ним могут справиться антиинфламанты (лютеолин, куркумин…?), аутофагия и автономия. Вытащить избыточный кальций поможет приём высоких доз Mg (см. рис. 24). Любой эффект магния или кальция зависит от соотношения кальций/магний. Если в крови достаточно магния, то он стимулирует образование гормона кальцитонина, который и обеспечивает вход кальция в кости, без этого кальций остается в плазме и повреждает другие ткани. Магниевый дефицит становится нормой поголовно у взрослых и стареющих людей, особенно при климаксе и многочисленных хронических возрастных заболеваниях, стрессе. Выявлена защитная роль магния при кальцификации сосудов. Кальциноз также всегда проявляется в местах с высоким уровнем провоспаления. Гасить провоспаление поможет лютеолин (см. рис. 22). Затем нужно помочь процессам регенерации ткани, и апоптоз или сенолитики должны сыграть свою роль. Но нужно запустить и репарацию. Для омоложения эпифиза и поддержания его активной работы используют пептидные биорегуляторы. Это белковые соединения, которые несут в себе информацию о правильной работе клетки и запускают процесс регенерации. «Эндолутен» — один из таких препаратов. В его состав входят пептиды, выделенные из эпифиза молодых животных. Препарат восстанавливает работу шишковидного тела на клеточном уровне, замедляет процессы старения и увеличивает продолжительность жизни. «Эпиталон» — аналогичный препарат. Другой препарат на основе пептидов для тканей эпифиза — «Эпифамин». Он содержит пептиды, регулирующие метаболизм клеток эпифиза. Только на этом фоне можно применять высокие дозы мелатонина, чтобы снять доминирование гипоталамуса над эпифизом. Очевидно, дозы должны быть не менее 25 мг/сутки. Вегетативная нервная система и роль её симпатического и парасимпатического отделов в поддержании ювенильности или сенилита эпифиза Эпифиз с возрастом подавляется через симпатическое крыло вегетативной системы. Омоложение эпифиза возможно с помощью усиления парасимпатики и подавления симпатического отдела. Симпатический отдел является стороной активации, связанной со стрессом, и подавляет эпифиз как в плане его гормональной активности, так и иммунной, то есть ускоряет его старение. Самый сильный активатор симпатики — это свет, поэтому рекомендуется увеличить период темнового пребывания организма, то есть поменять актиноритмы* [18]. Примером, подтверждающим возможность омоложения или сохранения молодости через эпифиз, являются случаи, когда люди впадают в длительную кому, что способствует полной остановке стимуляции эпифиза через симпатическую нервную систему, при этом даже спустя десятилетия у них остановилось старение. Этот феномен зафиксирован и так и не осознан наукой. Централизация процессов УКАМ в ОАС Важен ответ: кто запускает во всей этой массе различных резидентов сенесцент, причём в разное время? Происходит цепная реакция: от одних тканей идёт процесс передачи инициирования в другие. Постепенно процесс из локальных участков переходит на общеорганизменный, тотальный, когда подключается и иммунная система крови и тоже усиливает цитокиновый выброс провоспаления. В итоге происходит переход с уровня УКАМ на ОАС, что проявляется в старческой немощности, синдроме СХУ, саркопении… Через механизмы УКАМ и ОАС сенесцент запускает сенилит Довольно известно, что ОАС спускается вниз на клеточный уровень, но плохо понят переход, восход с первичного клеточного уровня на общеорганизменный. Сенилит усиливает сенесцент через эти же механизмы ОАС в УКАМ Всё осуществляется через неспецифические стороны ответов иммунной системы и сопряжённых с ней других механизмов регулировок. Многоступенчатое, многоэтапное взаимодействие: 1) сенесцент ⇔ сенилит; 2) сенесцент ⇔ сенилит; 3) сенесцент ⇔ сенилит… = геронтос. Всё начинается с сенесцента в тимусе, затем в эпифизе…, а заканчивается тотальным сенилитом. НО! А если остановить сенесцент эпифиза? Организм будет на длительной ювенально-вегетирующей фазе роста. Возможно несколько вариантов проявлений, в том числе и проявление неотении* [19]. В одном из таких вариантов процесс может реализоваться через механизм гипофизарного нанизма. В этом случае гипофиз резистентен к сигналам гипоталамуса по соматотропному и гонадотропному релизинг-фактору. Как результат недовырабатываются гормоны половые и роста. Но, очевидно, это ведёт к тому, что растормаживается эпифиз и выделяет повышенное количество мелатонина. Гормональное торможение эпифиза не происходит, исключён его сенесцент. Повышен мелатонин — дорога к неотении. К тому же ряд научных работ прямо показывает, что мелатонин выступает как средство против старения при возрастных заболеваниях (анизомалиях) [20]. Является ли сенесцент проявлением одной из модификаций (сенесцентным аналогом фенотипов) в первую очередь иммунных клеток? Наука пока говорит, что это разные процессы. Тем не менее автор утверждает, что сенесцент связан с многими механизмами фенотипических модификаций. Фенотипы, модификаты, сенесцент тоже реализуются через эпигенез и тоже сцеплены с тем же блоком генов. В отличие от обычных иммунных фенотипов (М1, М2…), при сенесценте эта фенотипия переходит в устойчивую модификацию (невозвратную, то есть изменения происходят в большей степени не со стороны функциональных возможностей, а структурно). Это уже фаза не просто активации, а гиперактивации иммунных клеток. В этом режиме они выходят за рамки гомеостазов, становятся резистентными, неподчиняемыми (сенесцентными). Фенотипические изменения переходят в модификационные. Чем отличается фенотип от модификата? Создаются клетки с новым гомеостазом с новыми правилами, противоположными прежним. Этот гомеостаз с большей автономией и сам себя поддерживает, меньше управляем, выше резистентность. Такие модификаты имеют большую устойчивость и живучесть. Модификаты прорвали границу гомеостаза и перекрыли возврат к прежним фенотипам. Базируются они на принципах гликолиза. На первом месте у них задача — выживать самим, а не обеспечивать стем-клетки. Меняясь сами, они меняют статус и стем-клеток. Понятие модификат* ввёл Г. А. Гарбузов. Для их различия предложено им дать свои обозначения: ММ1… Очевидно, что онкологические клетки тоже связаны с модификатом сенесцентных иммунных, но с высокой репликационной способностью, и их следует обозначить как ММ2. Стволовые раковые онкоклетки регулируются иммунными. Многочисленные данные позволили автору утверждать, что: сенесцент — это результат активности модифицированных макрофагов. Причём если для появления фенотипов макрофагов важны внешние факторы, то для модификатов важны больше внутренние факторы клеток (стресс, исходящий изнутри клеток на фоне гормоно-, иммуно-, нейроперестроек). Таким образом, сенесцент не является следствием лимита Хейфлика, а сам лимит Хейфлика является результатом стресса для клеток при содержании их в отрыве от всего организма. Внешние и внутренние факторы для клеток для появления фенотипов и модификатов Ряд авторов считает, что, чтобы омолодить клетку, нужно воздействовать не на сами клетки, а на окружающую их среду (очевидно, подразумевается секретом, в т. ч. и SASP). Но при этом авторы понимают, что старение клетки связано со средой, в которой они живут. Но сама среда крови созревшего организма является условием для перестроек клеток изнутри, им попросту становится «некомфортно», и они вынуждены перестраиваться. Образование фенотипов и модификатов всегда проходит через изменение среды клеток. Только в одних случаях эту среду меняют внешние факторы (с появлением М1, М2…), а в других — перестройки изнутри клеток и изменение их секретома (с появлением ММ1, ММ2…). Это означает, что через эту среду для клеток можно вести коррекции в отношении М1, М2…, ММ1, ММ2… и вплоть до запуска механизма ювентального реверса* (для клеток) и ювенилизации всего организма. Среда клеток меняет их матричные структуры. Например, когда старые клетки сердца с жёсткой матрицей помещали в гидрогель с биохимической средой, близкой к молодым клеткам, они начали вести себя как молодые: изменилась активность тысяч генов, связанных со старением и клеточными функциями. Биохимическая среда играет ключевую роль в старении. Этот механизм очень схож с процессом парабиогенеза*, когда молодые клетки при их доминировании способны омолаживать старые и, наоборот, когда старые клетки при доминировании состаривают молодые. Кстати, мелатонин — гормон, который регулирует гомеостаз в микроокружении. Возможности мелатонина в противодействии сенилиту и сенесценту Многие работы указывают, что мелатонин перспективен для замедления процессов старения и связанных с ними заболеваний, включая сердечно-сосудистые и нейродегенеративные расстройства. Мелатонин работает не только на общеорганизменном уровне (сенилит, через ремодификацию в эпифизе), но и на клеточном (сенесцент). Длительное лечение пожилых крыс мелатонином не только улучшает функцию митохондрий, но и: — снимает дисфункцию митохондрий (то есть даже в уже сенесцентных клетках происходит возврат в исходное состояние); — подавляет активирование (фенотипическую поляризацию) макрофагов М1 [21], а значит, и образование устойчивых модификатов (сенесцентоподобных), а через провоспалительные модификаты происходит устойчивое угнетение стем-клеток*, что означает и функциональную слабость этих тканей, или, другими словами, утрату Жизненной Силы; — снижает провоспаление в организме; — осуществляет модуляцию пути сиртуина 1 (тем самым содействует ремодификации и ювентализации макрофагов); — модуляцию аутофагии, которая снижается с возрастом; — экзогенный мелатонин эффективно снижает повреждения ДНК, вызванные старением, оказывая антигенотоксическое и антимутагенное действие; — может быть рекомендован как при всей хронике с провоспалениями, так и всех анизомалиях*. Обращает на себя внимание, что мелатонин способен останавливать модификацию макрофагов М1 [22], а ведь это путь не только к заболеваниям, но и к сенесценту через макрофаги! Путь сенесцента и хронических заболеваний реализуется на одних и тех же иммунных механизмах. Через сенесцент макрофагов в эпифизе осуществляется переход от этапа юности и детства к пубертату*, а затем к адальтусу* и матуре*, с выходом на геронтос* и мортус*. Автор предполагает, что мелатонин помогает перевести макрофаги из статуса модификатов (сенесцентоподобных) в статус фенотипов, которые более работоспособны. Имеется в виду, что сенесцентные макрофаги подавляют стем-клетки, тогда как фенотипические повышают их работоспособность. Это указывает на то, что мелатонин должен входить в Комплексные Программы по анти-эйдж. Таким образом, мелатонин является важнейшим компонентом в Программах по преодолению модификатов и сенесцента. Цель поставленных задач — запустить механизмы реювенилизации (Витаукт) через механизмы клеточного ювентального реверса* (Жизненная Сила). Кстати, мелатонин не может синтезироваться из серотонина без витамина D. Но возрастной эпифиз сенесцентен и резистентен к серотонину и витамину D. Восстанавливать его (реювенилизировать и реювентализировать) поможет экзогенный мелатонин в высоких дозах (20 мг/сутки) в течение 18 месяцев. Но важно запускать, стимулировать работу самого эпифиза с помощью высокого фона триптофана (предшественника серотонина) и витамина D (см. рис. 23). Мелатонин выведет макрофаги из состояния модификатов в фенотипы. В первую очередь надо снять сенесцентность и резистентность. В этом же направлении по восстановлению стем-клеток или = клеток-функционала окажет помощь приём магниевого препарата в цитратной форме. Повышение эффекта мелатонина с помощью лютеолина Следует ожидать, что такие комбинации позволят снизить дозировки лютеолина, повысить чувствительность клеток к нему. Гомойотопические* механизмы сенилита Так, при отключении механизмов сенесцента эпифиза (активаторов его ингибирования) организм может пойти по пути пойкилотопии* [3] — принцип существования древних животных, когда не было ограничения размеров животных, а многие виды из них достигали гигантских размеров, неоптимальных для существования и видовой целесообразности. Да, многие такие животные с такими программами даже сейчас существуют и могут достигать огромных размеров (акулы, галапогосские черепахи), доживать до 400 лет. Умирают они не от старости, или старость у них по другим причинам. Также в усилении сенесцента участвует гомойотопия* — механизм торможения роста. Это нужно для сохранения размера организма. Гомойотопия связана как с центральными механизмами гормональной регулировки процессов роста, так и с усилением модификации и сенесцента иммунных клеток, которые вызывают торможение активности стволовых клеток в точках роста и даже их вырождение. Эти точки роста становятся резистентными и попадают в режим гипоксии и провоспаления. Омоложение (ювенилизация ткани или ювентализация клеток) на одном уровне организма (верхнем или клеточном) в одностороннем порядке невозможно Это единая система, где каждая сторона будет противодействовать другой. Омоложение возможно только при одновременном изменении процессов геронтоса на двух уровнях (сенесцент и сенилит), а именно омоложение главного драйвера — эпифиза, а затем омоложение на нижнем уровне клеток. Омоложение клеточного уровня должно привести к возобновлению работы эпифиза. Но напомню, что эпифиз стареет-сенесцентирует первым. Снятие ограничительных тормозов в нём приведёт к обратной трансформации работы гипоталамуса, значит, устранению сенилита. Это опять повысит уровень вегетативных гормонов и понизит уровень репродуктивных. Чем это может закончится в сформировавшемся организме? Не запустит ли это продолжение фазы роста? Возможно, здесь нужно будет умело манипулировать одновременно и процессами катаболизма, аутофагии и апоптоза с помощью особых методик голодания, ускорения процессов метаболизма с целью более быстрого устранения или обратной модификации сенесцентных клеток. Универсальность процессов сенесцента в разных тканях Механизмы сенесцента в разных тканях одни и те же. Это означает, что методики антисенесцента, которые проявили себя положительно в одних тканях, окажут такое же действие и в других, например, в эпифизе. Пример антисенесцентного действия лютеолина в направлении восстановления цвета волос при их поседении. Появились данные, показывающие, что поседение волос возможно устранить с помощью лютеолина [23]. Это означает, что если добиться можно антимеланопении (в луковицах волос поседение), то эти же методы и препараты будут помогать и от пинеалопении и от... Дозировки и сроки применения лютеолина для достижения эффекта антипоседения, а также десенесцентизации (реювенилизации) эпифиза В опытах на мышах для достижения эффекта антипоседения его нужно было принимать в гипердозах (3 г/день). По срокам эффект проявлялся через 6 недель. Если длительность жизни человека 80 лет, а у мыши 2,5 года, то эффект у человека должен проявиться через 32 недели, или 8 месяцев. Но, очевидно, для реювенилизации эпифиза (трансформации) ткани явно этих сроков будет недостаточно. Для того чтобы произвести реювенилизацию, предварительно нужно достигнуть резорбции в нём кальцинации и дегенерации (вырождения), то есть для достижения по сути регенерации явно следует ожидать более длительных сроков, не менее 1–1,5 года. Важно при этом понимать, что одному лютеолину с этой многоплановой задачей не справиться. Нужны будут комбинации, включая мелатонин и др. Сможет ли лютеолин снять сенесцент в эпифизе? Да. По гипотезе автора, механизмы сенесцента реализуются через иммунную систему и метавоспаление, которые во всех тканях одни и те же. Лютеолин должен подавлять сенесцент и в эпифизе — главном органе, запускающем сенилит. Почему для антисенесцентного эффекта нужны гипердозы лютеолина? Лютеолин работает как антипровоспалитель и антиоксидант, а в больших дозах он прооксидант, а значит, активирует оксидативный стресс. Но почему его нужно принимать в прооксидантных дозах? Возможно, только так он устраняет сенесцентные клетки, работает как сенолитик*. Значит, сенесцентные клетки первыми не выдерживают гипероксидативный стресс и апоптируют. О важности, кроме сенолитического воздействия, ремодифицирующего сигнала Казалось бы, после сенолитиков на месте сенесцентных клеток должны появляться ювентальные. Но так ли это? В культурах ткани сенесцентные клетки при простом оксидативном стрессе просто вымирают. Мешает парабиогенетический* эффект самосохранения от одних старых клеток для других. Очевидно, для ювентализации нужен сигнал, который связан с ремодификацией. Не является ли лютеолин и сигналом для одновременной ювентализации через ремодификацию? Некоторые исследования показывают, что лютеолин может действовать против сенесцентных клеток. Г. А. Гарбузов расценивает лютеолин как генетический важный универсальный «переключатель» провоспаления как на местном уровне (врождённый иммунитет из макрофагов in situ), так и на системном, общеорганизменном (подвижные иммунные клетки лимфоциты). Лютеолин блокирует-регулирует-балансирует сотни генов, связанных с провоспалением. Очевидно, это и является ключом к ремодификации сенесцентных иммунных клеток. Таким образом лютеолин действует двойственно: с одной стороны, он сенолитик, а с другой — ремодификатор. Возможно, ремодификация (достижение омоложенного статуса) — более важный процесс, чем сенолитизм. В частности, есть информация, что лютеолин подавляет вызванное H2O2 старение клеток (сенесцент) посредством модуляции SIRT1 и p53. Также есть данные, что лютеолин способен подавлять процесс возникновения седины (индикатор сенесцента и сенилита). Также есть данные, что мелатонин тоже работает в направлении ремодификации при сенесценте. Например, мелатонин способен контролировать пигментацию и рост волос, а его дефицит может приводить к появлению ранней седины. Эффект связан с влиянием лютеолина на эндотелины — белки, которые играют важнейшую роль в межклеточной коммуникации. Иммунная система является осью, интегрирующим звеном для всех уровней регулировок Её действие в одних условиях реализуется через трофическую активность и контроль гомеостаза тканей, а также защитную функцию, а в других — через провоспалительные механизмы и вплоть до уничтожения своих подшефных клеток. Провоспалительная сторона может играть роль как сигналов SOS для системной централизации защитных ответов (специфических и неспецифических), так и для самореализации феноптоза*, самоуничтожения. Эволюцией предусмотрена для каждого вида своя продолжительность жизни (онтодианная линия), а также то, что ослабленные хроникой организмы должны самоэлиминироваться. Сенесцент стем-клеток осуществляется через сенесцент иммунных клеток-регуляторов пролифераций (КРП*) Осуществляется это целенаправленное самоэлиминирование иммунными клетками через подавление, ограничение, лишение Жизненной Силы в стем-клетках. Стем-клетки стареют (сенесцентируют) не сами, а их заводят на этот путь иммунные клетки-регуляторы (КРП*) (предварительно модифицированные). Сенесцент наводится с двух этажей: — за счёт КРП (локально), — за счёт интервенциональных процессов (глобально), в частности белка сенесцента ReHMGB и SASP. Любой рост соматических клеток сопровождается пролиферацией КРП и наоборот: при возрастном снижении активности КРП снижается и уровень фонового потенциала роста тканей, но это регуляторный и принципиально обратимый процесс. КРП решает задачи интеграции многоклеточного сообщества в единый организм. Ведущим механизмом старения соматических тканей является снижение их клеточного самообновления. Снижение потенциала клеточного роста соматических тканей при старении определяется изменениями в системе лимфоидной регуляции пролиферации соматических клеток. Сущностью изменений КРП* в старости является увеличение доли КРП ингибиторов и абсолютное снижение общего числа КРП. Нарушение соотношения КРП стимулирующего и ингибирующего типов ведёт к снижению скорости продвижения соматических клеток из фазы G1 в S, формируя G1/S блок в тканях старых животных. Прогрессирующее снижение пролиферативной активности клеток соматических тканей ведёт к увеличению доли «старых» клеток, при этом «старческие» изменения являются результатом проявления нормальных свойств таких, углубившихся в состояние дифференцировки, клеток с длительным периодом жизни. Так как в тканях всегда идут процессы замещения молодыми клетками, наряду с процессами старения формируются процессы приспособления, гипертрофии и пр. Изменения системы КРП являются результатом продолжения действия регуляторов ограничения роста организма после того, как ост закончен, при участии гипоталамо-гипофизарной системы и тимуса. Возрастной иммунодефицит связан с выраженным снижением потенциала роста тканей и снижением реакции КРП в ходе рост-индуцируемых процессов. Ограничение потенциала роста в ряде тканей связано с кейлонными механизмами ограничения роста изнутри клеточных популяций. Лимфоидная теория старения Можно полагать, что при старении резко снижается функция Т-лимфоцитов-КРП системы как результат изменений в регуляторных системах организма. 1. Существование многоклеточных организмов требует надёжных регуляторных систем координации и взаимосогласования процессов клеточного деления и тканевого роста. 2. Важнейшим уровнем такой регуляции является система межклеточной регуляции клеточного роста разнотипных соматических тканей. 3. Рассмотрение экспериментальных данных иммунологии и клеточной биологии показывает, что такая система может быть представлена специализированными Т-клетками — стимулирующих и ингибирующих популяций, реагирующих в «сингенной смешанной культуре лимфоцитов» на собственные растущие клетки организма. 4. Снижение функции таких Т-регулирующих клеток с возрастом может являться центральным механизмом для старения самообновляющихся соматических тканей организма и определять снижение с возрастом ростового потенциала тканей старого организма. Значение иммунной системы для повышения уровня зрелости и функциональности высших регулировочных центров Через иммунную систему трансформируется («созревает») работа высших центров регулировок (элевация гипоталамуса, эпифиза), а затем инициируется резистентность (нечувствительность) в тканях in situ, в том числе и в тканях-железах мишенях. Это является прологом для созревания и перезревания (переходом из ювенильной в репродуктивную фазу пубертата, а затем усиления адальтуса* и матуры*) с последующей инволюцией центров регуляции. Причём элевация, гиперэлевация и инволюция происходят не параллельно во всех центрах регуляции, а путём усиления одних центров и отключения других. Например, угасает работа эпифиза, но резко усиливается работа ряда центров гипоталамуса. Подавление роли ювентальных клеток, но активирование роли сенесцентных клеток — причина исчерпания резервов и угасания клеточной Жизненной Силы, а затем и Витаукта Ювентальные* клетки и их толерантность (устойчивость, сопротивляемость) подавляются, но на этом фоне в организме постоянно нарастает резистентность в связи с усилением роли стареющих клеток. Стареют (модифицируются) в первую очередь иммунные клетки. Вслед за этим слабеет Жизненная Сила стем-клеток. Модификация иммунных клеток и трансформация стем-клеток (то есть ослабление Жизненной Силы) в ведущих тканях способствует подавлению Витаукта на уровне всего организма (сенилит). Подавление Витаукта реализуется через систему как анизомалий*, так и анизопений*. Взаимодействие ювентальных и сенесцентных клеток Таким образом, сенесцентные иммунные клетки способствуют старению, в то время как «молодые» иммунные клетки ему противодействуют. Если сенесцентные клетки работают через SASP, то ювентальные должны работать через UASP* — свой ювенильный спектр секретома (понятие предложил Гарбузов Г. А.). Сюда же входят и SIRT1 (сиртуины — гены долголетия). В норме в юности между сенесцентными и ювентальными клетками происходит баланс их секретомов и модификатов в пользу ювентальных, они доминируют и определяют ситуацию, состояние ткани. Смена UASP на SASP является дистрессом на клеточном уровне. Метавоспаление является основой для резистентности клеток и запуска эпигенеза на сенесцент. Ювентальная немодифицированная иммунная система элиминирует почти все сенесцентные клетки, но с возрастом возможности ювентальной иммунной системы подавляются путём их модификаций. Появились данные, что иммунная система с возрастом не только хуже справляется со своими функциями, но и сама становится активной причиной старения всего организма [24]. Стареющие клетки иммунной системы способны активировать сенесценцию в здоровых тканях. Сенесцент и сенилит — неминуемый механизм запуска мортуса Мало того, эти же механизмы старения через цитокины и анизомалии запускают неизбежный механизм мортуса. Центральные механизмы подавления ювентального типа иммунитета С возрастом изменяются: — гормональный профиль, — медиаторный фон, — иммунный фон, — усиливается прессинг со стороны механизмов гомойотопии*. Все они воспринимаются как стресс и влияют на баланс ювентальных клеток, но усиливают сенесцентные. Так верхние этажи вмешиваются в статус нижних этажей, снижая в них резистентность, а значит, повышая сенесцентность. Внешние изменения переходят во внутренние, что приводит к смене UASP* (ювентальный секретом) на SASP (сенесцентный секретом). По сути, смена UASP на SASP или обратное SASP на UASP является механизмом аутопарабиогенеза* (самосостаривание или самоомолаживание). Это означает, что смена секретома на обратный приведёт к обратному парабиогенезу. Но внутренние изменения в клетках зависят от изменений внешнего фона. Сможем ли мы изменить внешние изменения для клеток? С другой стороны, внешние изменения зависят тоже от внутренних перестроек. Очевидно, важно удерживать изменения внешнего профиля и внутреннего профиля до наступления критических точек. Эти пороги находятся в ранней юности (допубертат). Большую роль в парабиогенной поддержке ювентальности может иметь пища с высоким уровнем UASP. Основные направления подавления геронтоса (старения) Изложенное указывает чётко на то, что сдерживание геронтоса должно вестись одновременно с двух направлений: — верхнего (центральной регулировки), — нижнего (иммуно-клеточного). Такой комплексный подход на основе интегрированного взаимодействия и взаимовлияния разных этажей регулировок (гомеостазы определяют гормезис, а гормезис определяет гомеостазы) в корне отличает предлагаемую автором гипотезу от всех подобных, но с односторонним подходом. Это же означает, что Жизненная Сила определяет Витаукт, а Витаукт определяет Жизненную Силу. Это же означает, что сенесцент определяет сенилит, а сенилит определяет сенесцент. Клетки стареют не сами по себе (в связи с укорочением теломер или лимитом Хейфлика), а путём изменений во внешнем фоне (по мере роста или созревания) для них и реакцией иммунитета на эти изменения. Особо большое внимание верхнему этажу (гормональной корректировке) как причине старения уделял Дильман В. М. [25]. Позже появился ряд работ, проясняющих значимость нижних клеточных этажей как причин старения [24, 4]. Тем не менее в них так и не были осознаны системность процесса и интеграция верхних и нижних этажей становления регулировок старения. Механизмы онтогенеза, эпигенеза, нейро-гормоно-иммунного созревания, сенилита и гомойотопии*, а также патологий создают условия для гиперактивации иммунных клеток (врождённого и приобретённого иммунитета: макрофаги, нейтрофилы и др.). Это ведёт неизбежно к усилению производства провоспалительных цитокинов (например, IL-6 и множества других субстанций), а заодно представляет новый секретом и функциональный протеом. Выход за пределы оптимального режима работы гомеостаза — путь к сенесценту (сенесцентной модификации) В норме сенесцентные модификации должны постоянно элиминироваться. Это и происходит, но только в юности. В более поздние этапы иммунные клетки становятся резистентными. Их реювенилизации мешают факторы возрастных изменений. Сенесцентно-резистентные клетки становятся доминирующими над ювентальными. Сенилит и общеорганизменные перестройки регулируют сенесцент Возможности такой элиминации с возрастом гаснут из-за подключения возрастных факторов на общеорганизменном уровне. Одним из таких факторов является период неполовозрелости и роста организма. Например, допубертатный период у животного голый землекоп в разы больше, чем у мышей, что сказывается на многократном увеличении продолжительности жизни при сохранении одинаковых размеров. При этом и сенесцент клеток у голого землекопа наступает значительно позже. Определяет их сенесцент не лимит Хейфлика, а длительность этапа ювенильности, то есть длительность сохранения особого гормонального фона. Гормональные факторы сенилита здесь надолго отодвинуты, а эпифиз долго работает как у молодого. Сенесцент у мышей начинается очень рано (через 8 месяцев), тогда как сенесцент у землекопа запускается через многие годы. Всё зависит от коммитированной (изначальное предписание) генной настройки чувствительности сенсоров иммунных клеток-резидентов в эпифизе на изменение в параметрах некоторых гормонов. Если проще говорить, то чем быстрее стареет эпифиз, тем быстрее стареет и организм. Через иммунные клетки идёт подавление функции эпифиза по поддержанию ювенильности, дополовозрелости. У одних животных эпифиз изначально настроен на длительное функционирование и длительную фазу ювенильности, а у других — на короткое функционирование и быстрое созревание. Возможно, если мы научимся регулировать степень сенесцента в эпифизе, поддерживать его функционал, мы сможем продлить в разы этап человеческой юности (неотении) и продолжительность жизни. Напомню, что продолжительность жизни землекопа в 10 раз выше, чем у мышей. Предполагаю, что и человек тоже имеет возможность раздвинуть границы своей жизни в 10 раз. Отодвижение зрелости и старения (сенилита) регулирует и отодвигает сенесцент На это указывает вышеприведённый пример с животным голый землекоп, а также то, что сенесцент — это не независимый процесс, обусловленный лимитом Хейфлика. Лимит Хейфлика — всего лишь следствие, наведённое эпигенезом. Сенесцент обуславливает сенилит, и наоборот: сенилит ⟺ сенесцент. Непрерывное провоспаление и форсаж их выводит работу клеток организма (клетки-обслуги и стем-клетки) за пределы оптимума, то есть не в оптимальном режиме функционирования гомеостаза, что повышает их резистентность, но снижает толерантность. В итоге эффективность, функциональная производительность, Жизненная Сила таких клеток значительно падает, так как они находятся в состоянии УКАМ* (Универсальный Клеточный Адаптационный Модус), в стадии стабилизированной модификации истощения. Сенесцент — это и есть модификация УКАМ с переходом в устойчивую невозвратную фазу истощения. Стабилизацию модификатам придаёт эпигенез*. Онкологическая модификация является разновидностью сенесцента, противоположным крылом одного механизма [26]. Сенесцент и онкология — это две крайности одного и того же процесса, спровоцированного гипоксией и реализованного через HIF-1 и NF-κB. Значение HIF как детектора-модератора уровня кислорода в клетках. Если внутри клетки кислорода много, то HIF-белки разрушаются. По сути, HIF — это буквально ключ от нашей молодости, так как поддерживает кислородную энергетику. Как только уровень кислорода снижается, какая-то часть этого белка поступает в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов, отвечающих за обновление и модификацию этой клетки. То есть в норме HIF противодействует гликолизу, но не в случае негипоксической гипоксии при сенесценте и онкологии. При сенесценте происходит энергетическая депрессия (митохондриальная недостаточность), которая и является причиной негипоксической гипоксии, поэтому HIF здесь не срабатывает по причине эпигенеза и резистентности генома. Негипоксическая гипоксия может провоцировать как оксидативный стресс в митохондриях (отпечаток на эпигеноме в виде смены эпигеномных паттернов), так и другие внешние факторы-индукторы сенесцента. Методы активации, стимулирования HIF в этом случае малоэффективны, так как изменения произошли не на функциональном уровне клетки, а на структурном, на уровне паттернов эпигенома (анизо-паттерны*). Паттерны — элементы гистоновой рубашки, в норме отвечающие за геномные блоки или экспрессии. При онкологии и сенесценте происходят смещения паттернов, что ведёт к экспрессированию паттерна регулировки торможения (расторможения) репликаций. Таким образом, сенесцентные клетки перемодифицированы через механизмы эпигенеза на гликолиз, что проявляется в виде негипоксической гипоксии и невозможности клетки к высшим дифференциальным функциям. При онкологии тоже запускаются мощно эндогенные механизмы провоспаления с подключением триггерных программ разрегулировки репликаций. Сенесцент зарождается среди модифицированных ювентальных* иммунных клеток Путь к сенесценту проходит через появление из ювентальных клеточных линий новых клеточных устойчивых, невозвратных иммунных модификатов M1, M2, Th1, Th2, Th17… Причём автор считает, что правильнее выделять возвратные (временные, зависящие от внешних условий) активированные фенотипы и устойчивые сенесцентные (не зависимые от внешних условий) модификаты. Возврата в исходное состояние нормы у них нет, так как это связано не только с эпигенетическими закрепляющими их статус перестройками (перекос процессов метилирования и ацетилирования на гистоновой мантии хроматина), но и с закрепляющими их статус на уровне сенилита. Макрофаги, ассоциированные со старением Изучение проблемы «сенолитиков» показало, что сенесцентные клетки (СК) несут на себе один из маркёров сенесцентности р16, но не все р16+ клетки являются сенесцентными. Большую их часть составляют клетки иммунной системы (ювентальные), ответственные за удаление СК (сенесцентных клеток). Таким образом, с возрастом происходит не только накопление СК, но и нарушение работы иммунной системы, способной в молодом возрасте самостоятельно удалять СК за счёт доминирования ювентальных клеток (ЮК), которые подавляют сенесцентные клетки, а последние и являются источником выделения факторов воспаления, а также SASP*. Основными «действующими лицами» такой перестройки оказались макрофаги, ассоциированные со старением, которые, как оказалось, обладают многими свойствами СК. Эпигенетическая суть сенесцента Эпигенез — это когда процессы развития клеток регулируются не сигналингами, идущими извне или изнутри и действующими на прямую на геном, а опосредованно через эпигеном. Согласно эпигенетической теории, генные программы могут корректироваться не сигнальными молекулами, а благодаря белкам, которые обслуживают ДНК. Эти белки-гистоны, из которых образуются гистоновые рубашки, не только защищают ДНК или участвуют в починке нарушенных участков спирали, но и при смене облика гистоновой рубашки меняют экспрессируемость генов. Смена гистоновой мантии (метилирование — ацетилирование) меняет статус ДНК. Перестройки в этой мантии зависят от множества различных факторов (внутренних и внешних) и могут создать множество вариантов эпигенетических перекроев в этой мантии, а это в свою очередь может вызвать множество инвариантов изменений или коррекции в экспрессии тех или иных программ. Сенесцент является одним из инвариантов такого эпигенеза, результатом которого клетка снижает свою энергетику в митохондриях, а затем перестраивается на ограниченную возможность к репликациям из-за подавления механизма митозов на этапе G1 клеточного цикла. При этом особенность сенесцентирования клеток в том, что это направляемый процесс и регулируемый извне, с верхних этажей становления организма. Только в самом начале первичный сенесцент в тимусе зарождается изнутри, согласно программам морфогенеза, а затем он регулируется только через эпигенез. В свою очередь сенесцент — это наведённый извне процесс и зависит от статуса на общеорганизменном уровне, в том числе и сенилита. Одно определяет другое. Причём запуск сенесцента происходит не сразу, а через замедление репликаций в последующих потомствах клеток. В этих потомствах происходит укорочение теломеразы, что доходит в конечном итоге до критического рубежа — полной остановки репликаций. С этим связано медленное проявление процесса, он может начаться ещё в ранней юности или детстве, но быть проявленным через десятилетия. Согласно теории Хейфлика, сенесцент заложен изначально в программу клеток, что показали эксперименты над ювентальными фибробластами, и обеспечивает около 52 репликаций дочерних клеток, что зависит от степени укорочения теломер. Но длина теломер и скорость её укорочения часто не коррелирует с долгожительством. Активность фермента теломераза, который регулирует восстановление теломеры, чаще совпадает со статусом ювентальности. Согласно теории Гарбузова, сенесцент — это наведённый (но изначально управляемый, коммитированный, предусмотренный) процесс, и через него регулируются этапы онтогенеза на уровне эпигенома. Клетки любой ткани имеют изначальные предписания реагировать на некоторые условия неспецифически, путём сенесцента. Таким образом, сенесцент — это программа неспецифического ответа, реагирования на самые различные факторы, в том числе и клеточный оксидативный стресс и др., а также на ряд определённых изменений в организме. При этом всегда подавляется клеточная энергетика (энергетическая депрессия), статус которой закрепляется на эпигеноме. Сенилит и другие условия дискомфорта и дисбалансов создают единый неспецифический ответ, наводящий на сенесцент. Долгоживущие животные (землекопы — 37 лет) и короткоживущие (мыши 2–3 года) имеют такую разную Онтодианную Линию Жизни не из-за особенностей их клеток, а благодаря проработкам иммунных механизмов в верховных «штабах» регулировок. Эти штабы на верхних этажах более высоко и тонко проработаны. Другими словами, степень иммунной реювентализации у них намного выше, что часто сочетается с более высокой и длительной степенью сохранения реювенилизации. От чего зависит степень сенесцента ткани? Она зависит не от числа репликаций, через которые проходят её клетки, а от численности сенесцентных клеток, их доминирования над ювентальными и величиной вала производства SASP*. Число очередных сенесцентных клеток в ткани постоянно нарастает из-за очередных волн интервенциализации процесса. Сенесцент — это нарушение геномной транскрипции и экспрессии генов, но не через генопрограммы, а через эпигенез В частности, гиперэкспрессируются HIF-1 (гены, регулирующие гипоксию), а триггером идёт NF-κB (транскрипционный фактор относят к эндогенным промоторам, отвечает за провоспаление), что ведёт к дисфункции аутофагии (ATG*). Как результат — ослабляются репарация, реювентализация клеток. Такие перестройки всегда идут в ущерб основным клеткам-«офицерам», или стем-клеткам. Энергетические и трофические возможности в них ухудшаются, вся клеточная система ткани приближается к гликолизному существованию. Затем они тоже вырождаются, появляются устойчивые трансформаты* (в отличие от модификатов, процесс переходит на стем-клетки) с последующими дегенеративными процессами. Возможно, их правильнее называть редуктантами, так как здесь происходит замена стволовых высокофункциональных клеток на клетки с низким функциональным потенциалом. Связано это с входом в зону гликолизного существования. Гликолизность стем-клеткам передаётся от иммунных клеток (макрофаги…). В клетках-трансформатах и модификатах подавлены системы аутофагии и реювентализации, что не допускает полное самовосстановление. Это и является основой для устойчивого проявления репликативного торможения, функциональной недостаточности, включая митохондриальную, шлейфом идут оксидативные стрессы, страдает ретикулярно-рибосомальная сеть с нарушением производства протеома и ювентального UASP, появлением избытка БТШ (белки теплового шока), а также внешнего сенесцентного секретома (SASP)… Через свой сенесцентный секретом эти клетки продолжают переактивировать окружающие клетки, переподчиняя их себе. В этом SASP секретоме избыточно находятся и молочная кислота (лактат), перекиси и другие выделения гликолиза (метаболом)… С ними связано появление чувства хронической усталости, немощности… Образуется замкнутый порочный круг: сенилит активирует сенесцент, а сенесцент индуцирует сенилит. Они взаимозависимы, и при прогрессии одного активируется и другое. Механизмы гомойототопии мы устранить не можем, но компенсировать её негативную сторону можно ускорением механизмов ювентализации. Увеличение количества сенесцентных клеток приводит к их доминантности над ювентальными*. Таким образом происходит погашение (не угасание, а навязанное гашение) функциональности в большинстве тканей организма. Как результат — появление огромного поля возможностей (которое только расширяется из-за сенесцента) для проявления самых различных анизомалий*, чего не было в юности. Появившиеся проблемы как на клеточном уровне, так и на общеорганизменном сокращают онтодианную линию жизни* организма, определяют ей финальный предел. Эта линия жизни определяет так называемую адаптированную смертность для каждого вида (самоуничтожение, феноптоз). Формируется чётко выраженный сенилитный фенотип организма, который только наращивает свой потенциал. На определённом рубеже сенесцентность и сенилит становятся доминирующими и подводят организм под итоговую черту — мортальный исход. Реализация модификации и сенесцента макрофагов через гликолиз и метаболическое перепрограммирование [27] Специфические метаболические пути в макрофагах тесно связаны с их фенотипом и функциями. Провоспалительные макрофаги (M1) полагаются в основном на гликолиз и демонстрируют нарушение цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) и митохондриального окислительного фосфорилирования (ОФ), в то время как противовоспалительные макрофаги (M2) в большей степени зависят от митохондриального ОФ. Модификация связана с гликолизом. Но там, где гликолиз, — там гипоксия (HIF-1) и провоспаление (NF-κB) иммунных клеток. Однако это не настоящая гипоксия, а так называемая негипоксическая гипоксия, то есть вокруг клеток кислорода достаточно, но они к нему нечувствительны. Тканевые макрофаги образуются в процессе эмбрионального развития и из циркулирующих моноцитов. Макрофаги обладают особыми метаболическими характеристиками, которые коррелируют с их функциональным состоянием, известным как метаболическое перепрограммирование. Показано, что макрофаги с повышенным провоспалением повышают и уровень гликолиза. Гликолитическая активность имеет решающее значение для функции макрофагов. Метаболическая сигнатура макрофагов M2 сильно отличается от сигнатуры макрофагов M1. Макрофаги M2 не демонстрируют повышенного гликолиза. Но показано, что гликолиз играет роль в начальной активации M2-макрофагов. Автор считает, что первичные базовые механизмы сенесцента и ракового перерождения схожи, а рак является крайностью сенесцента. Также считает, что методы лечения рака отчасти совпадают с методами борьбы с сенесцентом [28]. Энергетические проблемы у сенесцентных макрофагов, или Митохондриальная недостаточность Ранее автор обсуждал подробно связь сенесцентных (стареющих) и раковых клеток. Помимо всего другого, общим у них является митохондриальная дисфункция, энергетическая депрессия и переход на гликолизный метаболизм. Оба эти процесса являются эпигенетически зависимыми и по сути это проявление двух крайностей одного и того же процесса, связанного с регулировкой репликаций (делений — митозов клеток). В одном случае — это ограничение, а в другом — полная неуправляемость репликациями. В первом случае нарушены транспозитные рычаги регулировок митозов, а в другом — контрпозитные. Но во всех этих случаях это очевидно обусловлено невозможностью клетки в той или иной степени полноценно реализовывать свои энергетически зависимые обязанности из-за простого дефицита энергии. Важно подметить, что стволовые раковые клетки воздействуют на подавление иммунных клеток (макрофагов) путём провоцирования в них сенесцента (старения, что делает их беспомощными в войне с онкоклетками). Старые иммунные клетки неактивны, бессильны, теряют способность к пролиферациям и самовосстановлению. Также раковые опухоли способны вырабатывать провоспалительные цитокины (интерлейкин-6, IL-6), стимулируя сами себя. Интерлейкин-6 участвует в развитии злокачественных опухолей, в процессах инвазии и метастазирования. Он может стимулировать пролиферацию, выживание, метастазирование и инвазию опухолевых клеток. Но, с другой стороны, этот же интерлейкин-6 является основным провоспалительным цитокином и у сенесцентных клеток! В обоих случаях создаётся очаг воспаления. То есть, казалось бы, два разных процесса регулируются одним и тем же сигналинговым медиатором. Не означает ли это, что у раковых клеток такой же состав SASP (метаболический выброс), как и у сенесцентных клеток, но только более сильный? Кроме того, в отличие от здоровых клеток, сенесцентные клетки выделяют в окружающую среду ряд промежуточных продуктов метаболизма, в том числе лактат, пируват, аланин. Раковые клетки тоже выделяют в окружающую среду промежуточные продукты метаболизма, в том числе лактат, пируват и аланин из-за гликолизного эффекта Варбурга. Это указывает, что, чтобы заставить иммунитет бороться со старческими и онкологическими клетками, его надо в обоих случаях омолаживать, переводить в статус ювентальности. В помощь этому могли бы быть гормон роста, метформин, дегидроэпиандростерон и витамин D. Эту концепцию подтверждают и данные, что такое вещество, как никотинамидмононуклеотид (NMN), которое участвует в производстве АТФ (энергетической валюте) и улучшает функцию митохондрий, может оказывать положительное действие как при сенесценте клеток, так и при раковых. При этом продлевает жизнь животным с онкологией. Известно, что NMN способствует повышению уровня NAD+ в организме, замедлению процессов клеточного старения, увеличению продолжительности и повышению качества жизни. Улучшение энергетики митохондрий ослабляет эпигенетические изменения, проявляемые при сенесценте и раке. В свою очередь NAD+ связан с сиртуинами, которые считают факторами молодости. Они главные препараты для anti-age медицины, а точнее — разные активаторы синтеза сиртуинов и синтеза NAD+. А что такое NAD+? Молекула, важнейший активатор метаболизма, энергетики и клеточного кислородного дыхания (не говоря уже о сотнях других важнейших биохимических реакций). Введение того же NMN в экспериментах на мышах, которым были привиты раковые стволовые клетки, приводило к размножению нестареющих макрофагов (ювентальных) и уменьшению иммуносупрессивных факторов, вырабатываемых стареющими макрофагами, что в итоге предотвращало рост опухоли и приводило к увеличению продолжительности жизни мышей. (Кстати, попутно отмечу, что NMN как помогает сохранять ювентальность, так и противодействует раковым клеткам, что отрицает бытующее мнение, что сенесцентные клетки тормозят проявление раковых клеток). Таким образом, NMN не просто содействует кислородной энергетике раковых и сенесцентных клеток, но и их обратной ремодификации в нормальные! Конечно, это как самостоятельный метод не решит всю глубину проблемы реонкологизации раковых клеток или реювентализации сенесцентных, но в Комплексных Программах значительно повысит их эффективность и, возможно, станет решающим действием. Если NMN решает вопрос нормализации энергетики клеток, то другие методы, такие как ДХА [29], препараты Mg, Куркумин-Адванс, Витамин D3 и др., помогают устранить провоспалительный статус, запуск механизмов апоптоза больных клеток и др. Совместное сочетание значительно усилит общий положительный эффект. Поэтому важным компонентом является подключение и Никотинамидмононуклеотид. Как итог, можно утверждать, что целью является усиление доминантности ювентальности. В этом плане интерес представляют сенолитики. Но, тем не менее, потенциал их возможностей тоже ограничен. Какова роль реципрокного механизма регулировок баланса ювентальных и сенесцентных клеток и что общего у него с механизмом автоколебательного контура в регулировке NMN? Степень возрастной (или онтофизисной*) зрелости ткани зависит от доминантного соотношения ювентальных и сенесцентных клеток. Причём у каждого крыла этого статуса имеются свои собственные механизмы авторегулировок, а взаимоотношения этих крыльев регулируется через механизм автоколебательного контура. Движущими силами здесь являются транспозитные и контрпозитные механизмы. Для наглядности проанализируем, как регулируется уровень NAD+ (НАД+) в клетке и может ли он определять тип метаболизма клетки: гликолизный или кислородный (окислительное фосфорилирование, ОФ). Известно, что НАД участвует в метаболизме как гликолиза, так и окислительного фосфорилирования. Однако он не участвует в регулировке Окислительного Фосфорилирования, но НАДН, образовавшийся в процессе гликолиза, в норме является «стартером», который обеспечивает энергию для синтеза АТФ в митохондриях. Недостаток НАД в гликолизе не обеспечивает окислительное фосфорилирование. Переход от аэробного гликолиза к окислительному фосфорилированию и наоборот регулируется следующим образом: При наличии кислорода НАДH может отдавать свои электроны в электрон-транспортную цепь, возвращаясь в форму НАД+, пригодную для использования в гликолизе. В качестве бонуса при этом образуются ещё несколько молекул АТФ. Сенесцентные клетки (так же, как и онкологические) переходят на метаболизм гликолиза (аэробный гликолиз = псевдогликолиз) из-за нарушения работы митохондрий. Переход к гликолизу связан с тем, что большое число нефункциональных митохондрий не может обеспечить необходимый уровень продукции АТФ. Механизм сенесцентности. Снижение интенсивности окислительного фосфорилирования из-за нарушения митохондриальной динамики. Усиление гликолиза — это происходит с помощью аллостерической регуляции уже наработанных ферментов гликолиза или повышения экспрессии генов, кодирующих ферменты гликолиза. Регенерация NAD+ — преимущественно путём превращения пирувата в лактат, что ведёт к интенсивной секреции лактата. Механизм рака. Раковые клетки (клетки злокачественных опухолей) активно используют метаболизм гликолиза (эффект Варбурга) из-за особенностей энергетического метаболизма, характерных для активно растущих клеток. В отличие от нормальных клеток, у которых основным способом синтеза АТФ является окислительное фосфорилирование, у большинства раковых клеток повышен уровень гликолиза. Причины. Адаптация к гипоксии. В условиях пониженной оксигенации опухолевые клетки не способны к запуску реакций окислительного фосфорилирования, что вынуждает их переходить на гликолиз. Высокая потребность в синтезе макромолекул для активного роста. В результате гликолиза образуются мономеры, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов. Компенсирующая адаптация, связанная с дисфункцией митохондрий. Усиленный гликолиз рассматривают как компенсирующий механизм, связанный с нарушениями функций митохондрий. Однако гликолиз не является универсальным признаком всех опухолевых клеток — некоторые опухолевые линии способны обратимо переключаться между гликолизом и окислительным фосфорилированием в зависимости от наличия глюкозы в среде. Последствия. Обеспечение энергией — гликолиз генерирует АТФ быстрее, чем окислительное фосфорилирование, что даёт селективное преимущество в быстро растущих опухолевых клетках. Стимуляция роста — высокая скорость гликолиза способствует росту опухолевых клеток через повышение образования предшественников для синтеза липидов, нуклеотидов и аминокислот. Закисление внеклеточного пространства — метаболические продукты гликолиза (лактат и протоны) вызывают закисление, что способствует инвазии и метастазированию раковых клеток. Гены, регулирующие синтез сиртуинов и НАД, впервые обнаруживаются у примитивнейших форм жизни. Например, у вирусов вибриофагов. Причём уровень их циклически меняется, колеблется в виде биоритмов то в большую, то в меньшую сторону и зависит от многих факторов, в том числе и от времени суток, стресса, уровня пищевых субстратов… Напомню, что НАД — это важнейший активатор метаболизма и клеточного дыхания. Соответственно, как только запускается активная фаза биоритмов, потребность в НАД резко возрастает, для чего и активируется фермент никотинамид-фосфорибозилтрансфераза (НАМФТ), запускающий синтез НАД. Концентрация НАД начинает расти, стимулируя метаболизм и разные процессы активной жизнедеятельности, нуждающиеся в НАД, среди которых есть и… сиртуины. Именно сиртуинам для выполнения своих функций нужно очень много НАД. (НАД-сиртуиновый коктейль и является сегодня главным anti-age препаратом). Важно, что НАД активирует сиртуины, а те в свою очередь начинают блокировать центральный фактор (BMAL1:CLOCK) в системе регуляции биоритмов, что блокирует активность фермента НАМФТ. Ведь напомню, что сиртуины есть не что иное, как блокаторы многих генов. Снижение же активности фермента НАМФТ закономерно приводит к снижению синтеза НАД, что влечёт за собой падение активности метаболизма, то есть неактивную фазу любых биоритмов. А поскольку для работы сиртуинов необходим НАД, через некоторое время активность сиртуинов тоже начинает снижаться. Вследствие этого блокада гена, отвечающего за активность фермента НАМФТ, постепенно ослабевает, и его синтез возобновляется, что знаменует собой активную фазу биоритмов. И далее опять по кругу, то есть сугубо принцип регулировок автоколебательного контура. По этому же принципу идёт регулировка баланса ювентальных и сенесцентных клеток. Если бы этот оптимальный баланс был устойчивый, то ткань могла бы сохранять свой статус юности неограниченно. Но, тем не менее, этот баланс постоянно сдвигается за счёт механизмов гормезисореза*, что движет организм вдоль Онтодианной Линии Жизни. Итак, сиртуины созданы для регуляции биоритмов. Очевидно, что через эти же сиртуины может регулироваться и метаболический баланс взаимоотношения гликолиз/аэробность. Любая сенесцентная или онкологическая клетка меняет этот баланс в пользу гликолиза, то есть перенастраивается. В этом случае регулируется весь самый большой цикл биоритма — онтогенетический. Только в отличие от малых циклов, биоритмов (например, циркадный — суточный), большой цикл не имеет механизмов возвратности в исходное состояние. Этому мешает блокировка степени потентности стволовых клеток ещё в период эмбриональности. Высшие организмы теряют способность к регенерации и полного самоомоложения, то есть поворачивать балансы ювентальных и сенесцентных клеток в пользу ювентальных. Именно отсутствие механизма возвратности в исходное состояние (самоомоложения) ведёт к накоплению возрастных изменений в тканях, что проявляется в физиологическом статусе их онтофизиса* и воплощается через новые фенотипы. Единство генных механизмов сенесцента и онкологии Автор [26] проанализировал и показал, что возрастная онкология (как проявление канцерогенезного типа анизомалии) является крайним проявлением сенесцента, а генные механизмы, обеспечивающие их становление, практически совпадают. Канцерогенез — это один из видов неизбежных анизомалий, обеспечиваемых всем ходом сенилитных и сенесцентных перестроек (гормональных, иммунных, провоспалительных…) и становящихся одним из механизмов мортуса* (мортального исхода). Неминуемые сенилитные и сенесцентные перестройки являются базой для канцерогенеза. Важно то, что показания у лютеолина и мелатонина в отношении сенесцента, сенилита и онкологии совпадают. Эту концепцию подтверждают и данные, что такое вещество как никотинамидмононуклеотид (NMN), которое участвует в производстве АТФ (энергетической валюте) и улучшает функцию митохондрий, может оказывать положительное действие как при сенесценте клеток, так и при раковых. При этом продлевает жизнь животным с онкологией. Известно, что NMN способствует повышению уровня NAD+ в организме, замедлению процессов клеточного старения, увеличению продолжительности и повышению качества жизни. Улучшение энергетики митохондрий ослабляет эпигенетические изменения, проявляемые при сенесценте и раке. Также эту идею подтверждают данные о том, что Klotho препятствует клеточному старению (сенесценту), апоптозу, воспалению, иммунной дисфункции, фиброзу и неоплазии. Делает это он через подавление четырёх сигнальных путей, которые по-разному связаны со старением: трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), Wnt и NF-κB. Очевидно, они находятся в числе тех генов, которые находятся в контрпозициях в пределах одного и того же маятникового механизма регулировок, удерживающего то ли гомеостаз ювентальности, то ли сдвигающие его в сторону сенесцента. Антивозрастной белок Клото как новый потенциальный супрессор опухолевого роста. Эта его способность привлекает особое внимание. Данные по Клото также подтверждает концепцию автора, что сенесцент и онкологизация клеток имеют общие механизмы и являются двумя крайностями, противоположными рычагами единой системы регулировок пролифераций (единого гомеостаза). Этот механизм балансировки-регулировки скорости пролифераций выходит за рамки оптимума (гомеостаза) и становится неуправляемым (анизостаз), при этом появляются новые клеточные фенотипы. Клото действует как на онко-, так и на сенесцентные клетки, что указывает на их общие начала. На определённом этапе Клото теряет силу восстановления динамики процесса, так как накапливающиеся процессы эпигенеза пересиливают его возможности. Нормальная регулировка этого гомеостаза блокируется уже на уровне эпигенома, а не на уровне генов. Известные генные онкосдвиги являются вторичным проявлением эпигенеза. До сих пор преобладает мнение, что сенесцент важен для остановки онкологизации, но это неверно, так как в обоих случаях идёт провоспаление, гликолиз (фундамент, без которого невозможно проявление онкологии), а добавление ряда триггерных факторов-провокаторов на этом фоне только усиливает вероятность вспышки раковой трансформации. Эта специфичность-неспецифичность факторов определяет различия в динамике эпигеномных перестроек, что ведёт к затрагиванию разных рычагов одного и того же маятникового механизма и вызывает два разных типа анизостаза* (онко и сенесцент). Единство энергетической стороны обеспечения клеток у онко- и сенесцентных клеток. Причём сенесцент неспецифичен (основан на клеточных механизмах УКАМ* — универсальный клеточный адаптационный модус) и подобен неспецифичной ОАС*, (регулируется гормонами и медиатором на общеорганизменном уровне), тогда как для онко нужны специфичные провокаторы (триггеры), которые тем не менее более глубоко затрагивают механизмы УКАМ. Таковыми являются механизмы регулировок систем энергетики и пролиферации клеток. В зависимости от того в какую сторону произойдёт крен того или иного рычага маятника, происходит появление новых фенотипов клеток в виде сенесцента или онко. Klotho, как наблюдается в нескольких опухолях, индуцирует апоптоз клеток и подавляет рост опухоли путём сдерживания передачи сигналов инсулина/IGF-1 за счёт ингибирования фосфорилирования тирозина рецептора... Известно, что биоактивность свободного инсулинового фактора роста 1 (IGF-1) увеличивает скорость оборота опухоли. В то же время тот же IGF-1 проявляет способность к увеличению накопления сенесцентных клеток. Тем не менее, у людей результаты исследований противоречивы. Например, есть доказательства существования «двухфазной» (U-образной) взаимосвязи между уровнями IGF-1 и продолжительностью жизни: как высокий, так и низкий уровень IGF-1 увеличивал смертность от возраст-ассоциированных заболеваний у мышей. Также есть информация, что снижение уровней IGF-1 в пожилом возрасте может способствовать ускоренному старению за счёт усиления митохондриальной дисфункции, выработки окислительных радикалов. Достаточная концентрация IGF-1, в свою очередь, препятствует образованию свободных радикалов, предотвращает окислительное повреждение в митохондриях. Это подсказывает, что сенесцент и онкология сопряжены с механизмами энергетики клетки и перевода её в анаэробный и провоспалительный статус, осуществляя это через механизмы регулировки утилизации глюкозы. Следовательно, эти механизмы регулировок — это ключ. Чтобы заставить иммунитет бороться со старческими и онкологическими клетками, его надо в обоих случаях омолаживать, переводить в статус ювентальности. Важно подметить, что стволовые раковые клетки воздействуют на подавление иммунных клеток (макрофагов) путём провоцирования в них сенесцента (старения, что делает их беспомощными в войне с онкоклетками). Онкологическая модификация является разновидностью сенесцента, противоположным крылом одного механизма [26]. Сенесцент и онкология — это две крайности одного и того же процесса, спровоцированного гипоксией и реализованного через HIF-1 и NF-κB. Онкологическая модификация тоже связана с гликолизом. Здесь тот же гликолиз реализуется через факторы гипоксии (HIF-1) и провоспаления (NF-κB) иммунных клеток. Однако это не настоящая гипоксия, а так называемая негипоксическая гипоксия, то есть вокруг клеток кислорода достаточно, но они к нему нечувствительны. Аналогичный сенесценту тип негипоксической гипоксии наблюдается и при онкологии, но порог глубины гипоксии здесь намного выше, и поэтому вовлекаются триггерно по эпигенетическим механизмам и другие механизмы, включая пролиферативные. Однако стем-клетки, или клетки-функционеры, не выдерживают длительно гипоксию, им нужен высокий потенциал ОФ. А макрофаги-модификаты не обеспечивают их нужным. Естественно, в главных функциональных клетках происходит ослабление их функционального состояния, Жизненной Силы, или они вырождаются. Тогда как в онкологических клетках происходит репликационная трансформация, частые репликации помогают им выжить. При онкологии тоже запускаются мощно эндогенные механизмы провоспаления с подключением триггерных программ разрегулировки репликаций. Что такое митохондриальные модификации? И почему они вектор-причина нормального (ювентального), или онкологического, или сенесцентного пути развития клеток? Паттерны — элементы гистоновой рубашки генома, в норме отвечающие за геномные блоки или экспрессии. При онкологии и сенесценте происходят смещения паттернов, что ведёт к экспрессированию паттерна регулировки торможения (расторможения) репликаций. Таким образом, сенесцентные клетки перемодифицированы через механизмы эпигенеза на гликолиз, что проявляется в виде негипоксической гипоксии и невозможности клетки к высшим дифференциальным функциям. Митохондриальная природа эпигенеза, и какая связь их с эпигенетическими паттернами. Эпигенетические паттерны связаны с метилированием ДНК и ацетилированием гистонов двумя основными механизмами регуляции экспрессии-репрессии генов, которые не связаны с изменением первичной последовательности ДНК. При этом метилирование подавляет активность генов. Ацетилирование гистонов нейтрализует положительный заряд гистонов, что ослабляет их хватку в ДНК, а точнее гистон диссоциирует (отдалится от ДНК), и упаковка ДНК станет более «рыхлой» (менее плотной). Тогда белки-регуляторы (факторы транскрипции) смогут легче получать доступ к генам. Ацетилирование делает гистоновую рубашку «проницаемой» не повсеместно, а только на том участке, где осуществляется функция транскрипции. За пределами этой транскрипции это ацетилирование не срабатывает. Оно целевое. Это способствует экспрессии генов. Ацетилирование обнаруживается в области генов, на которых активно идёт транскрипция. Увеличение уровня метилирования ДНК обычно сопряжено со снижением уровня ацетилирования гистонов. Но это в норме, а при эпигенетических сдвигах эта норма нарушается. Тогда генами начинает управлять не баланс нормо-гистоново-ацетилированной рубашки (соответствует настройкам для ювентальности), а статус метилома в нарушенной рубашке. Это подобно тому, как маленький размер рубашки не даёт возможности двигаться рукам. Откуда исходят первичные механизмы реализации сенесцента: со стороны искажения энергетики в митохондриях или со стороны эпинарушений? Активность энергетики митохондрий сопряжена с эпигеномом, между ними реципрокная (взаимозависимая) авторегулировка, когда статус каждого из этих процессов зависит жёстко от противоположного. Это единая система, в которой нет главенства верхнего и нижнего этажа, а поэтому не имеет значения, где первично произошли изменения, так как они обязательно отразятся и на другом крыле маятника, и в любом случае будут исходить сигналы на сенесцент. Будь то нарушение энергетики митохондрий или эпигенез — всё это ослабит автоколебательный потенциал во всём контуре, и вся система станет резистентной (нечувствительной). Это и есть анизостаз* — выход из оптимальных рамок данного гомеостаза. Изначально они отрегулированы на оптимум во взаимоотношениях. И каждая из сторон стремится вернуть систему в исходное состояние, имея для этого свои собственные механизмы. Каждое отклонение за пределы гомеостаза в системе ведёт к регулирующим коррекциям с противоположной стороны, и система возвращается в исходное положение. Эпигеном — регулятор гомеостаза. Если геном отвечает за морфогенез, то эпигеном — за онтофизис*, модификаты, фенотипы и онтогенез. Эпигеному предназначена роль балансира, регулировщика постоянства: если какая-либо функция, например энергетики или другая, у клетки начинает зашкаливать и находится в экстренной ситуации, не поддаётся регулировке на генном уровне, то начинают вырабатываться вещества, которые меняют среду (заряды +/– или «защелачивание»/ «закисление», или…) и перестраивают, переводят эпигеномный маятник в обратную сторону: вместо метилирования происходит ацетилирование (доступ к генам и их экспрессия) или наоборот (гены блокируются), а процесс идёт до тех пор, пока система не уравновесится и не придёт в исходное состояние. Блокировка (разблокировка) идёт не в отдельных генах, а в целых блоках. Именно для этого предназначен эпигеномный балансир, который находится не где-то в клетке, а напрямую на геноме и регулирует активность его. Эпигеном как зона восприятия влияния на геном. Но на эпигеномный балансир могут влиять многочисленные факторы, в том числе и гормональный фон, иммунный фон, оксидативный или иные типы клеточных стрессов... Через них может предусматриваться регулировка становления модификатов, фенотипов, сенесцента, онтофизиса и… вплоть до сенилита. Исказить нормо-гистоновую рубашку могут многие факторы, но в первую очередь те, которые связаны с изменением энергетики и уровнем провоспаления. Они изменяют электростатические заряды и тем самым позволяют пройти процессам «перекройки» рубашки. Ацетилирование и метилирование несут разный электрозаряд, где ацетилирование приводит к нейтрализации положительно заряженных гистонов, а значит смещение динамики в пользу ацетилирования может произойти в результате смены электрозарядов вокруг хроматина. К смене зарядов могут привести даже банальные метаболические перекосы, когда вырабатываются иные ионы. Очевидно, все эти перекосы в первую очередь отражаются на иммунных клетках — макрофагах-резидентах, отвечающих за трофику функциональных клеток. Известно, что сенесцент сопряжён с митохондриальной недостаточностью (МН), дисфункцией. В свою очередь эпигенез сопряжён с МН. Это позволяет утверждать об митохондриальной связи эпигенеза. Эпигенез вторичен, и особенности его разнообразных проявлений зависят от той или иной степени активности митохондрий. В любом случае эпигенез «консервирует» новый статус МН. Кроме того, эпигенез повторяет (отражает) на себе морфогенез, что позволяет сигналинговым молекулам ориентироваться на хроматине. Что такое ювентальные клетки, ювентальный реверс, и можно ли перевести сенесцентные клетки в ювентальные? В первую очередь статус ювентальных клеток противоположен сенесцентным, которые происходят из первичных девственных юных клеток. Ювентальность, ювентальные клетки — состояние молодости, относящееся сугубо к клеточному уровню. Термин введён с целью отличить от понятия ювенильность, то есть молодости всего организма на основе особого иммунного статуса и гормонального фона. Механизмы реализации этих процессов разные и происходят на разных уровнях. Ювентальные клетки не имеют блокировки ряда генов, что присуще сенесценту, или, точнее, сенесцентные клетки блокируют гены ювентальности. Речь идёт об антисенесцентных генах (антисенесценция) и о генах ювентальности и сенесцента (коммитирующих генах). Это следует понимать, что одна группа транспозитных генов противодействует сенесценту, а другая группа контрпозитных генов содействует сенесценту. Таким образом взаимодействие этих генов создаёт своеобразный маятниковый механизм регулировки, в котором доминирование того или иного крыла ведёт к тому или иному статусу (фенотипу) клетки. При этом ювентальные клетки* обладают ювентальными эпигенетическими паттернами, тогда как у сенесцентных клеток эти паттерны сенесцентные, а у онкологических — свои онкологические паттерны — свои гистоновые надстройки. Ювентальные клетки имеют изначальную экспрессию ювенильных генов, что уравновешивается = отображается на их эпигеноме (ювентальные паттерны), который тоже соответствует ювенильности, в итоге это равновесие генома и эпигенома. По ряду причин эпигенез будет в дальнейшем искажать транскрипцию генома и ослаблять реализацию его возможностей. Эпигеном будет менять потенциал генома! Как это регулируется, до конца неизвестно, но ясно, что осуществляется это через сдвиг баланса метилирования и ацетилирования на гистоновой рубашке. Возможная роль уровня фосфатов в регулировке сдвига эпигенома = эпигенеза. Причём можно предполагать, что этот сдвиг связан с ослаблением энергетики клетки (митохондриальная недостаточность), что в свою очередь снижает потребность в «стройматериале» — утилизации фосфатов и фосфолипидов (фосфатидилхолин, то есть холин). Причём именно они несут отрицательный заряд, а накопление этих фосфатов поляризует субстрат внутри ядра клетки. Особенность молодых клеток (ювентальных) в том, что они содержат значительно выше уровни этих молекул с отрицательным зарядом, который способен легко гасить радикалы и активные формы кислорода, являющиеся в больших количествах топливом для оксидативного стресса. Эта обратная поляризация может стать фактором для смены баланса метилирование/ацетилирование. А это одно из важнейших условий, нужных для эпигенеза — смены качества эпигеномной рубашки. Таким образом, во взаимодействии генома-эпигенома значение имеет и уровень насыщенности раствора фосфатами, которые имеют отрицательный заряд. Кроме того, это не означает, что этот отрицательный заряд можно заменить, например, другими ионами или анионами водорода, которые имеют отрицательный заряд. Отрицательный заряд фосфатов имеет специфическую каталитическую направленность действия, которую невозможно заменить. Он направлен как на поддержание синтеза ДНК, так и на создание фосфолипидных мембран, и на… Так выявлен механизм, когда в клетках ДНК и белки притягиваются друг к другу, потому что фосфатные группы ДНК несут отрицательный заряд, а многие аминокислоты — положительный [30]. При этом есть основания полагать, что по аналогии с физиологией растений избыток фосфатов будет стимулировать клеточную энергетику (митохондрии), а избыток азотистых веществ (и аминокислот) будет активировать репликационные процессы клеток (рост ткани). Концепция автора о регулировке экспрессии-репрессии генов через взаимодействие с ними зарядов на их паттернах. Ювентальный реверс — это что? Ювентальные, изначальные эпигенетические паттерны обусловлены изначальной экспрессией ювенильных генов, так как являются отражением их экспрессивности. Первичная полная экспрессия ювентальности начинается на этапе бластулы зародыша, когда происходит сброс всех предшествующих эпигеномных надстроек. Для этого процесса должна существовать некая программа по сбросу, типа очистки флешки. При этом идёт не просто сброс, а глубокая перестройка всех структур и белков, так как они все интегрированы с эпигеномом. В норме экспрессивные или репрессивные гены всегда поддерживают над собой свой тот или иной зарядо-паттерн. Данный паттерн связан с особенностями зарядов на его генах и комплексом уравновешивающих зарядов как в окружающих паттернах, так и окружающем протеоме, мембранах и... Такую систему паттернов и открытых-закрытых генов можно представить, как ёлочную гирлянду, где одни лампочки зажжены, а другие потушены. Такое зажигание лампочек подходит соответствию заряда паттерна и работающему гену. Закрытие паттерна ювенильности ведёт к утрате её и переходу к сенесцентности, то есть работе на новых генах. ДНК — это цепь электростатических зарядов, где «включено»-«выключено» определяет наличие той или иной величины сопротивления на паттерне. Высокое сопротивление ведёт к отключению его. Паттерн может не расстёгиваться и инфо не транскрибироваться, даже если это целесообразно для клетки. Особенности зарядо-паттернов у сенесцентных и онкологических клеток. При этом, автор считает, что сенесцентные и онкологические клетки имеют общие механизмы авторегулировок репликаций и энергетики, и что это две крайности одного и того же маятникового механизма в условиях, когда клетки в обоих случаях входят в гликолиз, но на разную глубину [26]. В обоих случаях вырабатывается лактат и общий SASP*. То есть это генетическая развилка, когда в зависимости от преимущества тех или иных генов процесс может пойти дальше то в одну, то в другую сторону: — в случае онкологии процесс идёт в сторону сбоя (ослабления) контрпозитных генов регулировок (разрегулировок) и усиления транспозитных (стимулирующих репликации) генов единого механизма авторегулировок, что ведёт к неуправляемой репликации; — в случае сенесцента процесс идёт в сторону сбоя (ослабления) транспозитных генов регулировок (разрегулировок) и усиления контрпозитных генов (тормозящих) единого маятникового механизма. Разрегулировки являются следствием эпигенеза. Но начальные стадии развития у сенесцента и возрастной онкологии общие (в том числе и механизмы метавоспаления). Эту же концепцию подтверждают и данные о положительной противоонкологической направленности действия фосфатов на онкоклетки. Очевидно, эти же фосфаты окажут и противосенесцентное действие. Причём некоторые формы фосфатов (например, маннозо-6-фосфат) накапливаются и подавляют глюкозофосфатизомеразу (GPI) и другие ферменты, связанные с метаболизмом глюкозы. Это ухудшает дальнейший метаболизм глюкозы в гликолизе, цикле трикарбоновых кислот, пентозофосфатном пути и синтезе гликанов, что может снижать уровни белков Mcl-1 и Bcl-XL и усиливать апоптоз онкоклеток. Также действие маннозы сказывается на снижении концентрации дезоксирибонуклеозидтрифосфатов (dNTP), из которых и синтезируется ДНК. Манноза глушит гликолизный метаболизм, что и является причиной ухода гликолизных клеток на апоптоз. С другой стороны, известны данные о пирофосфате магния. Магний — главный элемент в стимулировании энергетики в митохондриях для кислородного пути образования АТФ. Фосфаты тоже имеют многочисленные функции, одна из которых — ощелачивать и вносить минусовой заряд вокруг ДНК и тем самым влиять на эпигеном, содействуя его ювентальности. Но для этого должны существовать некие механизмы (гомеостаз) автоподдерживания высокого уровня фосфатов. Очевидно, проблема может проявиться не столько из-за дефицита фосфатов, сколько из-за неусваиваемости их, резистентности к ним. На пути стоит некий барьер (-ы), очевидно, энергетический и смещённый эпигеном. Это аналогично феномену Варбурга, то есть «негипоксичной гипоксии», или «ложной гипоксии», когда кислорода в среде для клетки достаточно, но она им не может воспользоваться и находится в непрерывном гликолизе и провоспалении. В случае с фосфатами можно говорить о «ложной фосфатной недостаточности». Поэтому могут возникнуть сомнения, что дополнительная подача в организм фосфатов не означает, что они все попадут по адресу, так как гомеостаз у сенесцентных клеток на поддержание уровня фосфатов иной, то есть иные запросы, восприимчивость, возможности утилизации. У онкологии и сенесцента общей проблемой стоит наличие множества резистентностей, «ложных недостаточностей», это их общая черта. Но каждая резистентность, например, к поступающим ингредиентам, это по сути проявление недостаточной работы конкретного гена, контролирующего эту функцию. Но при сенесценте наблюдается множество «ложных недостаточностей», что указывает на эпигеномную их общность. Но главными из этих «недостаточностей» являются кислородная и фосфатная. Очевидно, с восстановлением в них восстановятся и все остальные сбои с «недостаточностями». Явно эти недостаточности связаны с ослаблением в энергетике и фиксированием нового гомеостаза на эпигеноме, а точнее энтропостаза* неполноценности. Что такое полный или неполный ювентальный реверс? Именно эти механизмы поддерживания ювентальности представляют для нас основную цель. Во взрослом организме полный ювентальный реверс невозможен, так как это преимущество возможно только при гаметообразовании, когда запускается механизм рекомбинации хроматина. Но говорить о неполном ювентальном реверсе реально и в пределах сформировавшегося организма. Именно здесь автор видит один из выходов на путь ювентального реверса*, то есть вывод из сенесцентного в ювентальное состояние. Но всё же, очевидно, это не тот! механизм полного сбрасывания (очистки) сенесцентных паттернов, который происходит в бластуле. Очевидно, механизм такой полной очистки реализуется в период гаметообразования при мейозе, когда происходит редукция с уменьшением вдвое числа хромосом и рекомбинация наследственной информации путём кроссинговера*. Рекомбинация и является механизмом полного сброса сенесцентных паттернов! При этом при мейозе происходит дополнительное деление и образуется 4 клетки. При таком дополнительном делении, очевидно, происходит полный сброс всех паттернов и включение только первичного ювентального. Аналогичные данные по снятию эпигеномных паттернов можно наблюдать в опытах по пересадке ядра опухолевой клетки лягушки в яйцеклетку, из которой предварительно удалили собственное ядро и при этом выяснили, что из яйцеклетки вырастает здоровый головастик. Это доказало, что рак — проблема не генетической программы, а её ошибочного использования. И эту ошибку даёт эпигеном?! Аналогичная эпигеномная ошибка и при сенесценте? Но эпигеном находится тоже в ядре на хроматине. Но это означает, что истинная первопричинная суть не в эпигеноме, а значит он тоже зависим и, очевидно, от силы энергетики и свойств протеома* в цитоплазме. В приведённом опыте «больному» (сбой функций) ядру представили свежую цитоплазму яйцеклетки, и ядро заработало как нормальное. Но, с другой стороны, искажённый эпигеном (энтропостаз) всё же даёт ошибку транскрипции генома, и это ведёт к накоплению неверных конформационных и нерабочих белков. В свежей цитоплазме яйцеклетки этот протеом здоровый и под него перестроились эпигеном и митохондрии. Тогда вопрос, что кого предопределяет: эпигеном определяет протеом цитоплазмы или протеом определяет эпигеном? Очевидно, феномен ремодификации раковых клеток можно объяснить степенью доминирования UASP* (противоположность SASP) и протеома у цитоплазмы яйцеклеток. Тогда следует, что пересадка этого же ядра раковой клетки в сенесцентную клетку не приведёт к указанному явлению и клетка останется раковой. Это можно объяснить тем, что сенесцентные клетки имеют схожий гликолизно-провоспалительный SASP, и это не позволит перестроить паттерны эпигенома. Такой неожиданный вывод означает, что с раковыми и сенесцентными клетками можно бороться путём смены их сенесцентного метаболома-протеома и SASP на ювентальный UASP, то есть через механизмы: — аутофагии, — парабиогенеза, — полуавтономии. Аутофагия нужна для поддержки здорового секретома клетки. Полуавтономия — под этим термином автор понимает переход на ограниченное питание за счёт оживлённых в инкубаторе (5–15 дней) 2-х желтков яиц в день. Конечно, это делается не постоянно, а циклами по 3 дня в неделю 4 раза в месяц. Кроме того, для усиления эффекта в конце каждых 3 месяцев проводится такое питание в течение 5–7 дней, а в конце каждых 6 месяцев проводится такое питание в течение 14 дней, а один раз в год проводится такое питание в течение 21 дня. При этом следует учитывать, что при обычном питании кишечник содержит до 5 кг микробиома, и это огромная фабрика по ферментированию и сбраживанию пищевых субстратов, а при полуавтономном питании микробиом уменьшится в разы, вплоть до 100 г, а организм будет перестраиваться на экономный режим метаболизма в виде полуавтономии, самовосстановления за счёт внутренних резервов. Для сохранения такой огромной армады микробиома организм вынужден задействовать огромную армию иммунных клеток лимфоцитов, поддерживая лимфоцитоз, что перенапрягает иммунитет. Дополнительно для активирования митохондрий в этом случае автор считает целесообразным применять Mg-цитрат по 1 чайной ложки с тёплой водой 0,5 стакана. Парабиогенез — в его качестве работает метод ежедневного приёма 2-х оживлённых желтков яиц. Яичные желтки — это природный источник фосфолипидов (лецитина, холина), что особенно ценно согласно нашей концепции о необходимости усиливать фосфатами минусовой заряд в области ядра и хроматина для поддержания ювентального эпигенома и вытеснения дефектных белков из цитоплазмы. Прогерийный (преждевременный из-за генетических поломок) путь сенесцента как подсказка сути его механизмов. Этой же позиции соответствуют и данные о прогерийных механизмах сенесцента. В разделе «Разблокировка системы самоочистки клеток обращает сенесцент вспять» показано, что стимулирование работы лизосом — «мусороперерабатывающих заводов» внутри клеток — может помочь в борьбе как с преждевременным (прогерия), так и с естественным старением. В 90% случаев причиной является дефектный белок прогерин, который нарушает нормальную работу клеток, повреждает ДНК, укорачивает теломеры и останавливает процесс деления клеток. Небольшие количества прогерина, да и других дефектных белков можно найти и в организме здорового человека при его обычном старении, а также у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Из этого можно сделать вывод, что методы борьбы с прогерином (через аутофагию?) могут помочь не только детям с прогерией, но и обычным людям в борьбе со старением. Этот вредный белок (очевидно, и другие дефектные белки) сначала появляется возле оболочки ядра (очевидно, выделяются именно сюда из-за эпигеномно-митохондриальных проблем?), а затем перемещаются в цитоплазму клетки, где он должен разрушаться системой аутофагии в лизосомах — главным механизмом переработки клеточных отходов. Ключевую роль в накоплении внутри клетки вредоносных белков играют лизосомы. У больных прогерией детей эта система очистки плохо работает из-за генетических нарушений. Анализ РНК клеток показал значительное снижение активности генов, связанных с функцией лизосом. В результате прогерин накапливается в клетках, вызывая их преждевременный сенесцент. Прогерия имеет ряд общих черт с нейродегенеративной болезнью Альцгеймера, где тоже накапливаются дефектные токсичные амилоидные белки, повреждающие нейроны. А ведь это одно из обычных проявлений сенесцента, но в конкретной мозговой ткани. Естественно ожидать, что методы аутофагии окажут и здесь положительное действие. Прогерийный дефектный белок скапливается возле оболочки ядра, а затем перемещается в цитоплазму клетки, где он должен разрушаться системой аутофагии в лизосомах — главным механизмом переработки клеточных отходов. При обычном сенесценте тоже накапливаются дефектные белки, например, с конформационными нарушениями, или липофусцин, или амилоидные белки при Альцгеймере, или... Одной из причин накопления вредных белков является дисфункция лизосом, которая может быть следствием как мутаций, так и нарушения взаимоотношений митохондрий-эпигенома или других причин. Все эти нарушения можно обозначить как «болезни» клеточного уровня. Таким образом на клеточном уровне так же, как и на уровне всего организма, есть свои как болезни, так и возраст-зависимые «заболевания» (анизомалии*). На уровне клеток тоже есть свои «анизомалии» — анизомодусы* = сенесцентные модусы — инварианты сенесцента. Если разные анизомалии проявляются на уровне систем-органов организма, то анизомодусы — во всём разнообразии морфотипов клеток. Анизомалии — проявления сенилита, анизомодусы — проявления сенесцента. Таким образом, осуществляется сквозная реализация геронтоса на всех уровнях, на всех системах, тканях и клетках. При этом каждый из уровней (этажей) будет преградой для противоположного уровня, противодействовать реювентализации* или реювенилизации*. Это означает, что возврат к ювентосу* (противоположность геронтосу) возможен только при одновременном воздействии в обоих направлениях. Любой сдвиг на любом этаже будет вести к усилению геронтоса и ослаблению Витаукт*. Ни один из этажей ювентоса не может долго сам себя поддерживать при одностороннем возврате к статусу ювенильности или ювентальности на одном из этажей, так как это приведёт к состоянию его неустойчивости. Устойчивость возможна, когда верхи и низы — это единая система. Без этого клетки переходят на путь прогерии — ускоренного сенесцента. Каждый из этажей поддерживает статус противоположного. Этим, очевидно, можно объяснить эффект лимита Хейфлика — утраты ювентальности клетками проявляется в изолировании, то есть в культуре ткани. У больных прогерией детей клеточная система очистки плохо работает из-за генетических нарушений обеспечения этого процесса. Анализ РНК клеток показал значительное снижение активности генов, связанных с функцией лизосом. В результате прогерин накапливается в клетках, вызывая их преждевременный сенесцент. Ключевым словом здесь является преждевременный сенесцент, что может дать объяснение (раскодировать смысл, суть) вообще значения сенесцента в сенилите. Сенесцент — это один из инструментов становления, воплощения онтогенеза, механизм ступенчатой его реализации через путь инволюций в тимусе, эпифизе, гипоталамусе…, а затем интервенционное тотальное овладение всем организмом. В случае с прогерией сенесцент идёт не по полноценному сценарию, графику онтогенеза. В данном случае это усечённый онтогенез. Взаиморегулировка, соподчинение сенесцента и сенилита друг другу здесь нарушена. То есть одна сторона процесса здесь не сопряжена полноценно с другой стороной (этажом). Степень сопряжения становления механизмов, реализующих сенилит и сенесцент (на верхних и нижних этажах), ведущих к геронтосу, определяет разнообразие типов онтогенеза и динамику прохождения им через ряд ступеней (этапов). Всё это определяет характеристику Онтодианной Линии Жизни. Эволюция широко использует механизмы усечённого онтогенеза или пролонгированного онтогенеза в видовом разнообразии нужного для оптимизации Онтодианной Линии Жизни путём естественного отбора. Ключевым словом здесь является пролонгированный онтогенез, то есть тот, который имеет более широкое окно возможностей. Мыши живут 2 года, землекопы — 27 лет. Становление сенесцента — расписанный по деталям, пошагово процесс. Как вывод, можно утверждать, что сенесцент (в норме развития) — это ведомый, направляемый, последовательно реализуемый процесс. Вначале он зарождается кейлонным путём на уровне клеток в тимусе, что стартирует переход на уровень «штабов» регулировок в верхних этажах, и оттуда «спускается» на ткани, а затем на клетки. Сенесцент обуславливает степень реализации сенилита, а сенилит в свою очередь по механизмам обратной связи управляет механизмами разворачивания сенесцента. В определённых случаях ускоренный сенилит может привести к ускоренному растеканию сенесцента (подобно преждевременному сенесценту при прогерии). Паттерны сенесцента на хроматине ядра оказывают влияние на перестройки в митохондриях, а те в свою очередь перераспределяют взаимоотношения лизосом с дефектными белками и цитоплазмой. При обычном сенесценте избыточные дефектные белки появляются в связи с эпигенезом и его паттерновыми блоками на геноме ядра. Через блоки в ядре происходит вторично и перестройки в системе обновления и функционирования митохондрий, что и ведёт их в сторону гликолиза. Это по системе обратной связи влияет не только на увеличение наличия дефектных белков, с которыми не справляются лизосомы, но и смены метаболома из-за того, что в этот замкнутый круг вписываются и митохондрии. Перекос в эту сторону может усиливать степень сенилитных перестроек (гормонального и иммунного профиля) и инволюций в «штабах» регулировок. Гормоны в процессе созревания организма усиливают процесс сенесцента. Сенилит* ведёт к перекосам в балансах системы очисток в клетках. В норме баланс выработки дефектных белков из-за эпигеномно-митохондриальных причин всегда нивелируется исправной работой лизосом. Но этот баланс нарушается созреванием организма (адальтус) и его перезреванием (матура). Так статус «верхов» (сенилит) передвигает, определяет перекосы в балансах гомеостазов клеток взаимодействия систем эпигенома-митохондрий-лизосом в сторону их сенесцента. Это, очевидно, и является объяснением причины, почему первичные ключи от сенесцента находятся в цитоплазме, а не на эпигеноме и митохондриях. При этом процессы сенесцента усиливают процессы сенилита, а те в свою очередь тоже усиливают процесс сенесцента. Таким образом, процесс развивается по спирали, раскручивая этапы онтогенеза на Онтодианной Линии Жизни*. Под раскруткой этапов онтогенеза подразумеваются реципрокные шаги смещений в балансире регулирующих рычагов между сенесцентом и сенилитом. Сенесцент сопряжён с нарушением работы лизосом. Такой вывод можно сделать из изложенного. Тогда это означает что преодолевать сенесцент без разработки методов полной аутофагии невозможно. Каждое из возрастных состояний клеток (фенотипов) имеет свой статус паттернов, свою зафиксированную эпи-надпрограмму, гистоновый код, которая поддерживает свой анизомалийный* гомеостаз = анизомодус* (ущербный или вредоносный). Если ювентальные паттерны — это норма, то сенесцентные и онкологические паттерны делают клетку плохо управляемой, резистентной, мешают автоматической реализации её генетических возможностей и потребностей. Ремодификация таких клеток невозможна без возврата к норма-паттернам (ювентальным). Но в свою очередь вновь образовавшиеся энергетические или иные анизо-паттерны* (патологически изменённые) не могут поддаваться корректировке, так как они зафиксировали (не пускают) к восстановлению энергетику митохондрий и сами зависят от них: замкнутый порочный круг, когда одно не пропускает другое, процесс необратимый. Верхи (эпигеном) не могут управлять низами (митохондриями), а низы не могут откорректировать верхи (реализовать свои потенции), так как система стабилизировалась на новых балансах. Каждый гомеостаз — это механизм сохранения определённых параметров относительно нормо-констант = нормо-коридоров, где каждая из них фиксируется определёнными генами, а выход из зоны ответственности гена (-ов) (norma-constant) ведёт к выходу за пределы данного гомеостаза. Гомеостаз у таких клеток вышел за пределы нормо-констант (автоматическая система коррекции вокруг оси, относительно которой идёт стабилизация параметра), и за пределами нормо-коридора устанавливаются новые порочные гомеостазы (анизостазы): — энергоанизостаз* (на основе гликолиза), — метаболомоанизостаз* (представлены иные функциональные белки). Это меняет возможности механизмов авторегулировки. Сбиваются механизмы авторегулировки, которые теперь настроены на анизо-константы. Фиксирование нового анизо-паттерна* происходит первично на эпигеномном уровне, что вторично отражается на генном уровне путём изменения транскрипции. Таким образом, можно допустить что нормо-константы регулируются на генном уровне, а нормо- и анизо-паттерны — на эпигеномном уровне. Некоторые сравнивают ДНК с новеньким цифровым диском, а эпигеном — с лазерной считывающей головкой. По ряду причин эта «головка» сбита, так как читаются не те паттерны. Может ли эпигеном работать в двух ипостасях? Мы описали и предложили возможную роль эпигенома в виде балансира, который способен создавать свои паттерны, фенотипы, модификаты... Но также известно, что гистоны рубашки предназначены для предотвращения неправильного скручивания ДНК и образуют нуклеосомы (из 8 гистонов) для наматывания вокруг них ДНК с целью образования хроматина. Тогда следует дать ответ, почему это не мешает транскрипции и не является ли это чтением «сквозь стены»? Ведь для этого транскрипционная РНК-полимераза (фермент, расплетающий нуклеосому и отводящий гистоны) должна проникнуть сквозь нуклеосому. Такой механизм транскрипции описан, но он не объясняет информационную подоплёку эпигенома. При этом следует отметить, что если генетическая информация считывается на молекулярном уровне (РНК-полимераза), то эпигеном больше регулируется на уровне конформационном, за счёт электрозарядов, магнитных полей (виртуальная регулировка). Тогда здесь возможен особый «третий этаж» нематериальной регулировки? Известно, что хроматин несёт на себе огромный электростатический заряд в целом, а это значит, что на уровне генов имеются свои заряды, совокупность которых определяет свою конформацию белков, определяющих процесс. Это уже магнитно-электростатический уровень хранения и пользования информацией, нечто похожее тому, как мы записываем информацию на флешку и другие носители информации компьютера. Тогда активность эпигенома регулируется как конформационно (наличием или отсутствием конформированных белков, бракованных, недозрелых, недоделанных), так и статическими зарядами фосфатов. Причём степень насыщенности минусовыми зарядами может определять статус конформации, но минусовые заряды могут быть необязательно от фосфатов, но и многих других антиоксидантоподобных молекул. Возможно, насыщенность конформациями (избыточных или нефункциональных белков) является проявлением второй ипостаси эпигенома? Очевидно, конформационная информация (дезинформация) может играть не меньшую, если не большую, роль в регулировках (разрегулировках) и взаимодействии эпигенома и генома. Но не означает ли это, что на систему геном-эпигеном можно воздействовать и через информационные поля…? Это более высокие уровни надхроматиновой регулировки… Белки Теплового Шока (БТШ), очевидно, прямые участники этих конформационных эпигеном-геномных регулировок. Двухэтажный механизм регулировок клеток. Таким образом, регулировка гомеостазов происходит на двух разных этажах. Клетка, по сути, это автономное государство. И принципы сдвигов и закрепления в её регулировке (гомеорез*) статусов те же, что и у организма (гормезисорез*), где геронтос = сенесцент + сенилит. На уровне клеток это анизостаз = анизоконстанты + анизопаттерны. Любой сенесцент или онкоперерождение является анизостазом. Антиподом геронтоса на уровне клеток является ювентос, где ювентос = ювентал + ювентил. Здесь ювентал является заданной программой изначально на уровне клеток, а ювентил — это программа, наведённая эпигеномно, то есть надстройкой. Между ними происходит взаимодействие, обратная связь, стремящаяся приводить систему в исходное состояние относительно constant каждого конкретного генного гомеостаза. Генный гомеостаз определяет эпигеномный гомеостаз и наоборот. Регулировка этих констант опосредована через транс- и контрпозитные механизмы регулировки энергетики и протеомный баланс (белков). Через эпигеномный гомеостаз идёт коррекция генных программ развития в онтогенезе. При смещении генных программ (их репрессии или экспрессии), то есть переходе на новые программы, они задают условия для коррекции эпигеномной мантии и особенностей регулировок с её стороны. Через эпигеном и сигналы коррекции с уровня всего организма на уровень клеток создаются новые модификаты клеток. Так, например, сенилит создаёт условия для сенесцента. Поэтому корректировать сенесцент возможно только опосредованно через воздействие на эпигеном. В свою очередь, все внешние корректировки со стороны становления организма осуществляются через клетки иммунной системы, а не напрямую, как это происходит у растений. В свою очередь, если ювентил поддерживает ювентал, то клетка полностью находится в статусе ювентоса*, но если эпи-ювентил* смещается, то это сказывается на гено-ювентале*; рано или поздно происходит коррекция баланса, и система выходит из статуса, основанного на балансе ювентоса. Этот сдвиг ведёт к новым статусам и продвигает в сторону различных модификаций сенесцента. Все промежуточные переходы от ювентоса к сенесценту являются элементами реализации зрелости ткани, появлению новых фенотипов на уровне клеток и онтофизиса* на уровне тканей. Всё это отражается на Онтодианной Линии Жизни. Кстати, элементы зрелости ткани используются в механизмах регулировок онтогенеза через многочисленные модификации переходных клеток от ювентала к сенесценту. Здесь тоже статусы и фенотипы определяет принцип доминантности той или иной степени ювентала, ювентила, сенесцента в каждом конкретном типе ткани. Норма-паттерны и анизо-паттерны — это надстройки на ДНК ядра. В ДНК митохондрий (митДНК) нет гистоновых белков, но здесь имеются свои митохондриальные белки импорта, которые несут свой ряд функций и, возможно, контрпозитное крыло регулировок, то есть тоже могут определять митохондриальные анизо-паттерны. Что первично: энергетика или эпигенез? Эпигенез (смена гистоновой мантии на ДНК) зарождается на функциональном этапе нарушений энергетики и синтеза белков, а при длительном затягивании процесса его хронизации ведёт к метавоспалениям* и созданию условий для закрепления статуса дисфункции митохондрии и делает её невозвратной. Это является проявлением неуправляемости и резистентности клеток. В случае если причинные факторы изменений функции клетки могут уйти, то перерождение остаётся. Внешне это проявляется в виде появления нового фенотипа, модификации клетки, в том числе сенесцентного, ракового или иного фенотипа. Митохондриальная недостаточность — основа для функциональной недостаточности клеток. Если митохондриальная недостаточность ведёт к нарушению энергетики клеток, затем к функциональной недостаточности, а значит к недовыработке функциональных белков специализации клеток. Каждый тип ткани имеет свои дифференцированные клетки. Если в организме 16 типов тканей и в нём тотальный сенесцент, то это означает, что в каждом типе ткани будут происходить свои функциональные недостаточности = пении, точнее анизопении. Таковыми являются: — меланопения (недостаток выработки меланина в волосах — причины седины волос), — саркопения (мышечное одряхление из-за недостатка миозина), — эпителийпения (одряхление кожи и недовыработка коллагена), — эндотелийпения (недостаток выработки гликокаликса эндотелия), — пинеалопения (недостаток выработки мелатонина пинеальной железой), — нейро- и глиопения (ухудшение работы мозга), — … Любая анизопения лежит в основе анизомалий*, а анизомалии лежат в основе сенилита и феноптоза (механизм возрастной самоликвидации организма). Весь комплекс пений является основой для сенилита. Таким образом митохондриальная энергонедостаточность (энергоанизостаз) является основой для сенесцента (клеточного старения), а функциональная недостаточность (метаболомоанизостаз) — основа сенилитных перерождений всех тканей и сенилита в целом. И, как видим, одно исходит из другого (сенилит из сенесцента). Все анизопении зиждутся на сенесцентных анизо-паттернах и анизо-константах. Откуда идут корни, начала митохондриальной недостаточности? Исключим варианты ответов, что это износ, клеточный стресс, лимит Хейфлика и другие механические «причины». Нет, так как эти статусы не случайны для клетки, а коммитированы* ей как обязательное проявление на определённом этапе. Этот эпигенез обязателен к исполнению, это рычаг к регулировкам и к появлению новых фенотипов. Таким образом, эти же механизмы эпигенеза важны для реализации продвижения по Онтодианной Линии Жизни (ОЛЖ). Что такое «окно возможностей»? Вся эта Онтодианная Линия коммитирована. Все высшие потенции, как плюрипотентность и др., заблокированы после эмбрионального этапа, что исключает регенерацию и полную репарацию, а также предусматривает смещение баланса с ювентальности на сенесцент. Коммитации строго участвуют в системе регулировок всех этапов онтогенеза и реализуются через балансы ЮК/СК посредством эпигенеза. Таким образом, после эмбрионального периода возможности организма строго ограничены некими «окнами возможностей», которые также называют запасом возможностей или критическим окном, за пределами которого исключаются механизмы продления существования особи. Причём у каждого вида это Окно Возможностей имеет свои пределы, оно реализуется в определённых рамках продолжительности времени существования, которая на ОЛЖ и обусловлена спектром коммитаций. Этот же рычаг руководит соотношением или доминантностью ювентальных (ЮК) и сенесцентных клеток (СК). Особенно это важно на начальных этапах для появления зрелых гиперфункциональных тканей. То есть через баланс ЮК/СК идёт становление новых фенотипов тканей. Вначале наступает зрелость, компенсаторное повышение функциональности ткани, но при наращивании дисбаланса — гиперфункция и дегенерация. На определённых этапах этот баланс ЮК/СК доходит до критического сенесцентного доминирования, когда возможности такой системы полностью исчерпаны. Выход здесь только один — сохранение ювентальной доминантности. Что ведёт к митохондриальной недостаточности или их подавлению? В первую очередь это могут быть: — сигналы от других тканей в виде SASP, — белок ReHMGB1, который «заражает» сенесцентом и «гасит» ювентальность, — продукты «неполного сгорания», — гликолизные метаболиты, — воспалительные интерлейкины, — затем (вторично) усиливается роль смены гормонального фона, — ... Следует понимать, что баланс ЮК/СК определяет элевацию и инволюцию в гормональных «штабах» регулировок (тимус, эпифиз, гипоталамус…). Эти штабы зависят от иммунного статуса в них. То есть статус сенесцента на клетки наводится. В ювенальном возрасте практически все клетки ювентальны, в возрасте 35 лет баланс ЮК/СК уравновешен, а в возрасте 65 лет этот баланс в 10 раз перевешивает в сторону СК. В чём особенности митохондрий в сенесцентных клетках? Напомню, что сенесцентные клетки теряют способность к репликациям и частично к репарациям, а это означает, что энергетически их митохондрии продолжают работать, но пластические процессы, отвечающие за дифференцировку и высшие функции клетки, в т. ч. и выработку белков специализации, эти клетки не производят в достаточном количестве. Многие высшие клетки при этом часто теряют свою специализацию, например, адипоциты превращаются в примитивные виброциты, также этот процесс наблюдается и во многих других типах тканей — снижение ранга дифференцировки. Но за дифференцировку должны отвечать программы в ядре клетки. Тем не менее появились работы, которые указывают на исходную точку этих процессов из митохондрий и подтверждающие митохондриальную природу эпигенеза сенесцента. Проанализируем статью: «Учёные обнаружили “разделение труда” в митохондриях» [31]. В ней приведены данные научного исследования, показывающие, что митохондрии отвечают не только за энергетику клетки, но и за производство ряда специфических белков. Но энергетика и репарационный синтез — это два самостоятельных процесса, конкурирующие между собой. Оказывается, в митохондриях решена эта проблема путём специализации митохондрий на два типа: — одни из них сосредоточены на производстве энергии в виде АТФ, — а другие — на синтезе некоторых аминокислот, входящих в состав белков, и других необходимых молекул. Да, конечно, часть аминокислот мы получаем с пищей, но этого внешнего сырья митохондриям недостаточно для выполнения своих высших специализированных функций и ферментов. Чтобы синтезировать аминокислоты и особые белки, органеллы должны перенаправить молекулы, которые в противном случае пошли бы на производство АТФ, что потенциально снижает производство энергии в клетке. Исследователи выращивали мышиные клетки на культуральных смесях, которые заставляли клетки получать энергию исключительно из митохондрий, а не из альтернативных реакций, генерирующих АТФ. Хотя клетки увеличивали производство энергии митохондриями, органеллам всё равно удавалось синтезировать аминокислоты. Казалось бы, «один процесс должен был красть ресурсы другого». Но обнаружили, что в клетках мышей, лишённых питательных веществ, молекулы P5CS скапливаются только в некоторых митохондриях. P5CS — ключевой митохондриальный фермент, который собирается в нити, помогающие органеллам катализировать один из этапов образования аминокислот. Обнаружили, что в клетках мышей, лишённых питательных веществ, молекулы P5CS скапливаются только в некоторых митохондриях. Митохондрии, в которых находились кластеры P5CS, имели ещё два отличия. Во-первых, в них отсутствовал фермент, который производит АТФ. Кроме того, у них отсутствовала складчатая внутренняя мембрана, которая повышает эффективность производства АТФ. Стало очевидным, что в клетках, испытывающих дефицит питательных веществ, образуются два подтипа митохондрий, которые сосредоточены на: — выработке энергии либо на — строительстве молекул. Эта способность митохондрий к дифференциации на энергетические и пластические функции зависит от их способности сливаться воедино или разъединяться, тем самым способствуя тому или иному процессу. При этом создаются разные фенотипы митохондрий, выполняющих разные функции. В норме специализация митохондрий, похоже, идёт в пределах одних и тех же клеток и митохондрий, при нагрузках или проблемах процесс разъединяется по разным митохондриям. Похоже, в зависимости от того в какой степени происходит это разъединение, процесс будет отражаться и на проявлении клеточных модификаций и фенотипов. В свою очередь такой перекос в функциях митохондрий в сторону энергетики или синтеза базовых белков зависит не только от внешних факторов, но и от эпигенетических коррекций и переводит процесс из функционального в структурный статус, «консервируя» его. Этому же помогают и митохондриальные рибосомы (отвечают за синтез белков в митохондриях, обеспечивающих аэробный путь), которые имеют свои ДНК, и их активность может быть адаптирована под внешние эпигенетические перестройки. В свою очередь рибосомы в цитоплазме клеток тоже участники сенесцента. Это подтверждают данные о том, что участок ДНК ядерного хроматина, который ответственен за рибосомы, подвержен особо высокому уровню метилирования как показатель сенесцента. До момента полового созревания в организме человека активно поддерживается работа рибосомной ДНК — участка генома, необходимого для выживания клеток. В зрелости его эффективность снижается, что запускает молекулярные механизмы старения. Учёные оценивали два показателя: число копий рДНК и уровень их метилирования — химической метки, которая «отключает» активность гена. У детей и подростков число активных (неметилированных) копий не уменьшается, а наоборот, несколько возрастает. Это означает, что клетки в юном возрасте поддерживают работу рДНК в «молодом» состоянии. У взрослых же наблюдается противоположный процесс: с возрастом активных копий становится меньше, а уровень метилирования — выше. Значит глушится работа «цеха» по воспроизводству белков, важных в работе ювентальных клеток. Почему «глушится» — очевидно, это связано с дефицитом кислородной энергетики митохондрий. Итак, двоякие свойства митохондрий позволяют пересмотреть проблему понимания отличия ювентальных клеток от сенесцентных и раковых, которые имеют ограниченные возможности пользоваться кислородной энергетикой и переходят в гликолиз, что объясняет снижение производства базовых белков специализации. Эта ограниченность даёт преимущества сенесцентным клеткам и позволяет им глушить ювентальные (стволовые). Ограничивается потенциал репараций — самовосстановления. Возникает проблема сенолитизма — устранения, очистки от сенесцентных клеток. Здоровые, то есть ювентальные клетки обладают одновременно высоким уровнем не только митохондрий, отвечающих за энергетику, но и митохондрий, обеспечивающих выработку белков специализации, которые нужны для высокофункциональных специализированных клеток, то есть повышающих резко производительность, работоспособность клеток, которая зависит от способности клеток развивать особо высокую мощность, основанную на кислородной энергетике. Узким (слабым) местом у сенесцентных клеток является регулировка митотического цикла, когда клетки останавливают способность к делению на фазе G1, что проявляется в виде ареста митотического цикла. Очевидно, арест — это недостаточность, недовыработка индукторов митоза, ограниченные силы для этого. Это означает, что при отсутствии и недостатке митохондрий фенотипа MF2 (отвечают за специализированный синтез функциональных белков) сенесцентные клетки прекращают делиться. Но они могут ещё долго существовать за счёт митохондрий фенотипа MF1 (создают и используют энергию, но не приносят функциональной пользы). В некоторых отношениях им подобны и раковые клетки: недостаток митохондрий фенотипа МF2, сопряжённых с особой энергетикой, обеспечивающей синтез особых белков для специализации. У здоровых клеток деятельность MF1 и MF2 сбалансирована и взаиморегулируема. У онкологических и сенесцентных клеток баланс смещён в сторону снижения MF1 (с учётом их уклона на гликолиз). Но в то же время деятельность митохондрий MF2 также недоразвита. Эта модификация митохондрий и является причиной утраты ювентальности и перехода на сенесцент. Раковые и сенесцентные клетки связаны с базовыми митохондриальными проблемами — это утверждение основано на ряде данных. В обоих случаях недоразвито крыло митохондриальной деятельности с функциями МF2, с застреванием в гликолизе. Причины особенностей раковых клеток. Они сохраняют способность к делению, митозам! Почему? Похоже, не срабатывает другая цепочка генов-регуляторов и не вырабатывается группа контрпозитных белков торможения митоза, а не транспозитные механизмы активации митоза. Тогда значимость белков-контрпозитов выше чем белков-транспозитов? Активность транспозитов ↔ контрпозитов автоматически регулируется реципрокным механизмом. Следовательно, онкоклетки запускаются на этапе, когда не запущен ещё механизм сенесцентности. Такое возможно, когда происходит перескок этого порога сенесцентности, но сразу запустили контрпозитную недостаточность. Очевидно, правильнее понимать, что они не перескочили, а не дошли до блока транспозитных сенесцентно обусловленных генов, контролируемых эпигенезом. В противном случае блок транспозитных генов недовёл бы этот процесс до контрпозитов. Поскольку в обоих случаях сенесцента и рака проблема связана с митохондриальной недостаточностью, то следует искать нарушения, в первую очередь, не на уровне ДНК ядра, а на уровне ДНК-митохондрий. А вообще регулировка митохондрий и митозов происходит двояко: как на уровне ДНК ядра, так и на уровне ДНК митохондрий. Это один из вариантов проявления MF2 митохондриальной недостаточности, когда энергетика клеток особо усугублена. Почему у МF2 могут быть такие разные фенотипы клеток? В обоих случаях отмечается митохондриальная дисфункция, при которой происходит падение электропотенциалов на мембранах клетки, включая митохондрии, ЭндоПлазматическийРетикулум, ядра. Очевидно, различия связаны с разной величиной падения этих потенциалов: у сенесцентных клеток он снижается с -70 мВ до -50 мВ, а у онкологических — до -40 мВ. Этого достаточно, чтобы изменить состояние эпигенома. Различная степень дисфункции!? Различный запуск опосредованных эпигеномно экспрессий, например, в ядре клетки ген р53? Тогда следует говорить о дисфункциональных подтипах среди типов MitFen2, то есть о MitFen2/Dis1 (сенесцентный) и MitFen2/Dis2 (раковый). В обоих случаях и раковые, и сенесцентные клетки связаны с недовыработкой потенциалов, но параметры недовыработки существенно различаются, что и запускает разные эпигеномные паттерны, и сдвиги сказываются на работе разных генов. Сенесцент и онкология — два противоположных крыла одной системы репликаций. Клетка как бы упускает из рук вожжи самоуправления и согласовывания их с потребностями целого. Это означает выход за пределы гомеостазов, где невозможно ауторегулировка клетки. Вместо автозапуска механизма возврата к гомеостазу (центропии) запускаются механизмы энтропии, усугубления проблемы, то есть в противоположном направлении и раскачивания клетки в неуправляемые процессы. Что такое БИОКРИСТАЛЛ, или Магический кристалл? Автор исходит из позиции, что хроматин — это БИОКРИСТАЛЛ, то есть подобен пьезокристаллу, когда любое воздействие на него формирует электрический заряд или под действием электрического напряжения кристалл меняет форму, например, скручивается. Пьезоэлектрический эффект — результат поляризации диэлектрика под действием различных причин. При этом происходит смещение связанных зарядов или поворот диэлектрических диполей. Очевидно, роль таких диполей играют гистоны в гистоновой рубашке. Гистоны — ядерные белки, которые входят в состав хроматина и содержат положительно заряженные аминокислоты — лизин и аргинин, что позволяет им взаимодействовать с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК и нейтрализовать их заряд. Гистоны обеспечивают компактную упаковку ДНК. Гистоны действуют как катушки (нуклеосомы), вокруг которых наматывается ДНК. Гистоны участвуют в эпигенетической регуляции транскрипции, репликации и репарации. Они же участники и модификаций. Это же может происходить и под действием различных магнитных полей и др. сил. Важной особенностью такого заряженного хроматина является автоподдержание баланса в электростатической намагниченности в каждом из звеньев, образующихся при спиральном скручивании двухцепочной нити ДНК. При этом любое локальное изменение влияет на общее механическое напряжение во всей цепочке и нарушает транскрипцию. Каждая функциональная скрутка (звено) должна лечь в своё ложе и образовать свой функциональный паттерн (гистоновый код). Эпигенез сенесцента и онкологии ломает механизм нормального скручивания и транскрипции. При этом паттерны ложатся не в своё ложе (гнездо), и начинается путаница в скрутках, образование узлов в хроматине с потерей зарядов на некоторых паттернах, что делает их невидимыми или наоборот. Очевидно, каждая скрутка обладает зарядом как на обкладках конденсатра, что поддерживает хромосому будто в подвешенном состоянии на плаву в электромагнитном поле. Но в любом случае (сенесцент или онкология) нарушена энергетика и разность потенциалов, причём в разной степени. Сенесцент — следствие гистоновых модификаций. Онкология тоже является проблемой гистоновых модификаций, а не мутаций. Автор предлагает концепцию, что ювентальные или сенесцентные клетки имеют каждая свой эпигенетический статус (эпигенотип) и свою эпигенетическую среду — эдафотоп. Каждый эдафотоп — это, по сути, ландшафт-ниша, которую определяют, как свои внутриклеточные SASP или USAP, так и выделения на уровне всего организма, включая продукты ОАС, общий метаболом, гормональный фон и др… В совокупности они могут обусловливать определённый статус преобладания процессов метилирования или ацетилирования на гистоновой рубашке и в определённой системе её паттернов (эпигенотип). Каждый эпигенотип может существовать в условиях своего эдафотопа, или, другими словами, каждый эдафотоп имеет свой эпигенотип. Каждый эпигенотип имеет свой фенотип (модификат). Что такое возрастной эдафический спектр*? Каждый эдафотоп с возрастом меняется. Существенно эта смена проявляется на каждом новом онтоэтапе. Сумма сменённых эдафотопов по ходу онтогенеза представляет собой их спектр. Каждый онтоэтап имеет свой диапазон спектра. Это означает, что каждый онтоэтап имеет свой эдафотоп, а с ним и свой эпигенотип. Онтогенез — это сумма онтоэтапов = диапазонов (их семь: эмбриональный, детство = фентос, пубертат, молодость = ювентил, адальтус, матура, сенилит). При этом непрерывное проявление смены эдафотопов обеспечивает образование новых эпигенотипов (их тоже семь). Всё множество онтоэдафотопов* можно распределить на возрастном эдафическом спектральном диапазоне, где каждый диапазон от спектра обладает своими параметрами, к которым чувствителен и реагирует эпигеном, и в итоге создаёт новые эпигенотипы. Сколько онтоэтапов на Онтодианной Линии Жизни, столько и ячеек — эдафотопов и эпигенотипов. Почему происходит смена эдафотопов? Сигналы на корректировку смены эдафотопов происходят сверху, что и является ключом для запуска сенесцента. Таким образом, верхи обладают способностью инициировать сенесцент. Этому способствует смена соотношений (неравномерность) градиентов, регулирующих «верхи» и «низы», то есть на общеорганизменном уровне (например, гормональный фон) и на клеточном уровне. Смена происходит за счёт неравномерного изменения градиентов на разных этажах регулировок в период роста или созревания организма. Как через сенесцент сдерживать сенилит? Первые элементы сенесцента зарождаются в 12 лет на этапе ювенила. Это означает, что, чтобы сдерживать сенилит, необходимо искусственно поддерживать (воссоздавать, возрождать) эдафотоп ювенильности. Но эдафотоп ювенильности будет открывать гены роста и вегетации (у растений). Организмы животных живут на принципах гомойтопии, то есть ограниченного роста, что неизбежно вызывает противоречие между процессами ювентальности и сенесцента. Искусственная смена эдафотопов скомпенсирует недостающие механизмы, нужные для реювентализации. При этом каждый эдафотоп имеет свою настройку генных сенсоров, сопряжённых с ним. Эта настройка реагирует на смену градиентов, которая может быть обеспечена как параметрами количественного роста, так и параметрами качественных изменений (количество переходит в качество, рост заменяется на процессы зрелости). Любой организм не может неограниченно увеличивать рост, всегда есть ограничители роста, эта функция строго регулируема, что и является механизмом перехода количества в качество = зрелость. В итоге в пределах этого эдафотопа как открытой ламинарной системы создаются условия для смены градиентов, что ведёт к эпигенезу, появлению новых эпигенотипов. Такой процесс в организмах животного типа в этом случае может идти только в одну сторону, так как отсутствуют механизмы для обратного реверса. Но теоретически можно утверждать, что если мы искусственно будем менять среду эдафотопа, то тем самым будем компенсировать отсутствующие механизмы обратного реверса и реювенилизации. Может возникнуть вопрос, что лимит Хейфлика в культуре ткани сохраняется, даже если клетки содержать в ювенильной питательной среде. Ряд данных показывает, что здесь возникает новый эффект изоляции клеток от целого организма, что и является проявлением лимита Хейфлика. Каждый статус эпигенома или эпигенотип приспособлен к своей нише, что и проявляет сенесцентность или другие модификации клеток. Причём эта эпигенетическая ниша реагирует как на сигналы со стороны УКАС (Универсального Клеточного Адаптационного Стресса), так и со стороны ОАС (Общеорганизменного Адаптационного Стресса по Г. Селье), то есть стресса со стороны на уровне всего организма в виде анизомалий*, хронических заболеваний, стрессов, смены гормонального фона, медиаторного, иммунного, нейрогенного, сенесцентного, сенилитного и др. Таким образом, даже переход на этап адальтуса (возрастной зрелости) или матуры, то есть переход за климактерический рубеж (начала проявленного старения организма), как и множество других факторов, является триггером для системного провоспаления, которое неизменно будет только усиливать сенилит. Все они функционируют за пределами коридора Великого Гормезиса, где пожар провоспаления не только тлеет или разгорается, но и затем и бушует. Последствия этого пожара проявляются в виде фиброзирования, склероза ткани, дегенеративных процессов, хронической слабости, истощения Жизненной Силы (клеточного потенциала)… Старение = геронтос запускается с разных сторон = граней (биокристалла), но в любом случае у них общий неспецифический знаменатель = ОАС + УКАС. Эта сумма является базовой платформой для сенилитирования. Таким образом, хроматин в целом с его эпигеномной рубашкой — это единое целое, то есть проявляет свойства чувствительного биокристалла-сенсора-дисплея с универсальным характером реактивности на все неспецифические стрессы на любом уровне организма и выдающем в любом случае единый универсальный ответ в виде сенесцента или модификаций иммунных клеток или онкологии. Концепция автора об организме как о ламинарном Биокристалле. Именно соотношение и объёмы сдвигов в процессах ацетилирования, метилирования и др. в эпигеноме являются определяющим условием неспецифического ответа хроматина на многочисленные и разнообразные сигналы. По сути, это одна из граней реактивности биокристалла хроматина в целом. Это означает, что в одном случае (статусе) кристалл выдаёт один ответ на стимул, а в другом случае на тот же стимул даёт другой ответ. Такая разность ответов задаётся свойствами его кристаллической решётки, функцию которой определяет иммунная система и, в частности, её клетки макрофаги-резиденты, которые имеются вокруг всех функциональных клеточных систем. Возможно, онкология — это непроизвольная митохондриальная аберрация, а сенесцент — произвольная, неизбежная, которая определяется как со стороны онтофизиса (на уровне гормезиса*, то есть возрастных за пределами клеток настроек и ограничений), так и со стороны клеточной коммитации (предопределённость, предписание). Сумма всех хроматиновых зёрен во всех клетках представляет собой кристаллическую решётку единого Биокристалла в рамках всего организма. Решётка пронизывает весь кристалл и, по сути, представляет собой иммунные клетки-резиденты. От их статуса зависит выбор ответа функциональных клеток в соответствии с предписаниями на Онтодианной линии Жизни. Первые динамические изменения в этом ламинарном (текучем) Биокристалле зарождаются в тимусе, и затем сигнал передаётся на эпифиз, приводя его к сенесценту и дегенеративной инволюции (сенилит), что является сигналом для гипоталамуса, а затем процесс разворачивается по принципу домино. Постепенно захватывая все ткани и системы организма. Любые изменения в этой решётке осуществляются через SASP и сенесцент, эта решётка пронизывает организм и даёт универсальную реакцию УКАС, а впоследствии и ОАС. Клеточное старение является для организма банальным стрессом. По сути, такой изменчивый Биокристалл напоминает Магический Кристалл, который может по-разному светиться при задавании ему вопросов, то есть обладает чувствительностью и выдаёт соответствующие ответы (реакцию) на задаваемые вопросы. Причём вопросы к Магическому Кристаллу должны быть построены так, чтобы он мог отвечать однозначно на них: «да» или «нет». В биологическом понимании это «специфический» или «неспецифический» ответ. Такое понимание означает, что у этого Биокристалла есть ряд неспецифических рычагов управления, которые могут его сдвигать в ту или иную сторону, в том числе и дать обратный ход — реювентализации. Как механизмы метилирования и ацетилирования регулируют SASP и кристаллическую решётку с её эпигенезом, обуславливают сенесцент и реакции УКАС? Всё начинается с ферментативного метилирования цитозина, то есть посадки на него метильных групп, что меняет свойства ДНК. Количество 5-метилцитозина в ДНК меняется в разные периоды жизни организма: — от максимального — при рождении, — до минимального — у дряхлого от старости. Это указывает на то, что старение регулируется эпигенетически, то есть путём механизма, вызывающего длительное и стабильное изменение экспрессии генов. Идёт непрерывная смена эдафотопов и эпигенотипов. Это и есть основа всех возрастных цепочек преобразований на Онтодианной Линии Жизни (ОЛЖ), где сенесцент обуславливает пубертат, адальтус, матуру, сенилит и связанные с ним анизомалии* и мортус (феноптоз*), а сенилит инициирует (разжигает) сенесцент. То есть сенесцент ⇌ сенилит. Таким образом, ОЛЖ прописана не в геноме, а на эпигеноме. Этим механизмы ОЛЖ отличаются от морфогенеза (генетических программ). Для этих целей выделены эволюционно особые эпигенетические механизмы для реализации ОЛЖ. Регулировка этих эпигенетических механизмов осуществляется через эпигенотипы (градиенты метилирования, ацетилирования и др.) и эдафотопы (градиенты SASP ≤или≥ UASP и др.)… Внешне это происходит за счёт смены уровня метавоспалений (первичных), затем провоспалений и связанных с ними апоптозов, снижения силы аутофагии, митохондриальных и иных дисфункций, запуск или отключение генерализованного генного G1/S блока (или разблокировки) для регулировки процессов пролиферации… Выявлено ярко выраженное глобальное уменьшение степени метилирования ДНК во всех органах! нерестящейся горбуши, которая после нереста очень быстро погибает от внезапно наступившей остро выраженной старости. Очевидно, такое тотальное снижение метилирования связано с мощным ураганом провоспаления. Аналогичное понижение уровня метилирования ДНК и запрограммированная гибель наблюдалась и у таких растений, как бамбук и агава, — процессы, которые запускались только после цветения этих растений. Снижение уровня метилирования произошло в связи с ростом гормонального стресса от цветения, которое сопровождается ростом гигантского уровня стресса в виде гормона стресса — абсцизовой кислоты. То есть любой стресс (даже физиологический — цветение) уменьшает метилирование. Это происходит как у растений, так и у животных. Движение по ОЛЖ тоже для организма является стрессом. Острый стресс является критическим и началом для запуска механизмов мортуса, слабый стресс — запуск компенсационных механизмов. Удалив этот цветоносный побег (у агав, сельдерея и других лимитированно живущих видов…), можно надолго остановить этот процесс старения-стресса-метилирования (лимитирование, предписание сроков жизни на ОЛЖ) и предотвратить резкое понижение уровня метилирования. Попутно отмечу, что в цветоносах и созревающих в них семенах (например, сельдерея) вырабатывается огромное количество гормона зрелости и старения и отмирания органов — абсцизовой кислоты (АБК), высокий уровень которой может перевести растения с многолетнего жизненного цикла на 1-летний (арабидопсис) или 2-летний (сельдерей), или 7–15 (агавы), или 100 лет (бамбуки). Очевидно, это же происходит и у бамбука — растения монокарпика, которое плодоносит 1 раз в жизни (100 лет), и при этом вырабатывается такой гипервысокий уровень АБК в его соцветиях, который не совместим с жизнью, так как старение затрагивает не какие-то отдельные органы, например, плоды или ветки, листья…, а всё растение целиком. Растение само себя уничтожает! Низкий уровень метилирования может привести к отключению механизма пролифераций через торможение генерализованного генного блока G1/S или снижение уровня функциональной активности клеток через митохондриальную дисфункцию или их гиперфункционирование (работа в разнос с инволюцией в итоге). Всё это различные механизмы наведённых эпигеномно клеточных дисфункций или сенесцента, а на уровне организма — адальтуса и сенилита. Аналогичное, очевидно, происходит и у агав, которые зацветают один раз в жизни (около 15 лет) и погибают. Удаление цветоноса у агав может продлить жизнь растению до 70–90 лет. Но у родственника агав — столетника древовидного — нет такой жёсткой элиминации, и оно может цвести многие десятки лет жизни, что говорит о том, что гормон смерти-старения-стресса АБК здесь не достигает критических уровней. То есть его то или иное действие определяется через уровень его градиентов. Разные градиенты определяют разные эффекты. При этом у деревьев АБК может приводить к отмиранию (усыханию) неработающих ветвей, осеннему апоптозу в черешках листьев, что ведёт к их локальному опаданию, но не к гибели всего растения. Но если уровни АБК чрезмерны, то апоптоз переходит в феноптоз. При одних уровнях (градиентах) АБК выступает в роли регулятора роста кроны растения или стимулятора созревания, в других — в роли инициатора феноптоза или онтофизисных проявлений. С возрастом в кроне, однако, уровень АБК всё равно нарастает. Многие растения этому могут противопоставлять ряд механизмов и продолжать существование, но на более высоких уровнях гормонального производства. Такие растения как бы заново восстанавливаются за счёт противодействующих гормонов старению и смерти — ауксины, цитокинины… Это противоположные рычаги регулировок единой маятниковой системы, регулирующей ОЛЖ и противодействующей снижению уровня метилирования (удержанию его нужного баланса). Доминирование гормонов омоложения определяет безлимитные возможности вегетативного пролонгирования существования растения. Доминирование гормона стресса-зрелости-старения-смерти определяет жёсткий срок на Онтодианной Линии Жизни: 1- или 2-летников. Быстрое снижение общего уровня метилирования ДНК наблюдалось при старении однолетнего растения Арабидопсис, но не тогда, когда оно по разным причинам превращалось в многолетник. Кроме того, была найдена мутация drdl-6, которая, воздействуя на механизм, регулирующий старение листьев с помощью RdDM (RNA-directed DNA methylation), т. е. через микроРНК, влияющую на метилирование ДНК, вызывала резкое замедление старения листьев Арабидопсиса. Чемпион по уровню метилирования ДНК — Секвойя вечнозелёная (24% генома, тогда как у мыши их всего 4%, а у винной мушки 0,03%). Это говорит о том, что долгоживущие виды имеют более высокие уровни метилирования и что оно сопряжено с генной настройкой на преобладание гормонов омоложения. То есть рычаг омоложения преобладает в этой маятниковой системе. Уровень метилирования эпигенома (ДНК) у человека меняется с возрастом. Это связано с процессом «эпигенетического дрейфа» — смещения, постепенного изменения профиля метилирования ДНК. По одним данным, доля метилирования цитозина в геноме человека в норме составляет 80–90%, по другим — 70–80%. Очевидно, это зависит от возраста. В номе CpG-островки обычно характеризуются низким уровнем метилирования и формируют области открытого хроматина. В то время как CpG-сайты, расположенные за пределами островков, наоборот, чаще всего гиперметилированы. Высокий уровень метилирования у Секвойи сопряжён с высоким уровнем гормона молодости растений — цитокинина, который вырабатывается в апексах корней. У многих видов растений имеется механизм ювентального реверса, что позволяет им существовать неограниченно долго, реализуя вегетативные механизмы. У рыбы горбуша при нересте тоже происходит резкое снижение метилирования и смена гормонального фона. Важен ответ на вопрос, что здесь первично: эпигеномные сдвиги в метилировании (эпигенотипы — они создают иммунные модификаты) или смена гормонального фона определяет метилирование (эдафотопы). Известна концепция «эпигенетического дрейфа» — постепенного изменения с возрастом профиля метилирования. В ДНК эмбрионов и новорождённых присутствует наибольшее количество метилированнных цитозиновых оснований (высокое метилирование). Болезни и стрессы оказывают существенное влияние на эти процессы. Например, у мужчин с тяжёлым детством уровень метилирования ДНК в области генов, влияющих на развитие мозга плода, был ниже на 19–21%, чем в контрольной группе. Долгое время считалось, что старость сопряжена со сниженным уровнем среднего метилирования. Однако затем было показано, что во многих тканях такие изменения носят локальный и разнонаправленный характер. Важно: процесс возрастного деметилирования может быть ускорен при различных патологических условиях, в частности при различных возраст-зависимых заболеваниях или анизомалиях, таких как рак и болезни иммунной системы. Метилирование — это по сути процесс глушения генов. У организмов животных нет гормона стресса — абсцизовой кислоты — и старение регулируется совершенно на иных принципах. Старение здесь начинается с клеточного уровня (первичное коммитирование), что ведёт к метавоспалениям и первичному сенесценту в штабах регулировок (эпифиз, тимус, гипоталамус…). В итоге сенесцент определяет сенилит и из локального уровня интервенционно переходит на тотальный уровень. В итоге сенесцент и сенилит реализуют геронтос. Механизм сенесцента здесь зарождается в тимусе. Его сигналы передаются на макрофаги-резиденты эпифиза, что ведёт к метавоспалениям в нём, то есть высокого уровня клеточного гормона стресса-зрелости-сенесцента-смерти. Это изменяет функциональную активность эпифиза и ведёт к смене градиентов выработки мелатонина — прототипа цитокининам — гормонам молодости у растений. Таким образом, у животных драйверами эпигенеза (образование эпигенотипов) являются балансы клеточных гормонов цитокинов провоспалений (прототип абсцизовой кислоты) и общеорганизменного гормона — мелатонина (прототип цитокинина — гормона молодости у растений), а регулировка осуществляется с двух уровней: клеточного и общеорганизменного. Всё зависит от того, какой рычаг маятника в итоге перевесит. А это означает, что через этот маятниковый механизм можно влиять на механизмы реювентализации. Научно подтверждено, что мелатонин может влиять на метилирование ДНК и эпигенетические механизмы в клетках. Мелатонин может влиять на эпигенетические модификации в клетках, например, через ремоделирование гистонового белка. В свою очередь также доказано, что провоспалительные цитокины тоже определяют уровень метилирования и сенесцент. Это осуществляется через эпигенетический механизм регуляции экспрессии генов. Это связано с тем, что цитокины стимулируют воспалительный ответ, а метилирование ДНК влияет на активность генов, в том числе цитокинов. Автор книги «Биология молодости» провёл анализ на эту тему и показал, что особенностью животного мира является то, что всё здесь опосредуется через иммунную систему. Как происходят энзиматические модификации гистонов при старении? Гистоны — это щелочные белки, участвующие в упаковке ДНК в ядре, (ДНК намотана на множество состоящих из гистонов катушек-кассет, называемых нуклеосомами) и одновременно выполняющие функцию структуры, регулирующей под влиянием их эпигенетических модификаций такие процессы, как транскрипция, репликация, репарация. Ферменты, модифицирующие гистоны, обычно объединены в комплексы из многих белков… Они образуют гистоновые метки, которые играют важную роль в процессах регулировки продолжительности жизни. Например, ингибирование фермента, уменьшающего степень метилирования метки не активного хроматина в ответ на дисфункцию митохондрий, препятствует активации механизма, реагирующего на развёрнутые белки — консервативного механизма, препятствующего ускоренному старению. Обнаружено, что некоторые важные для понимания изменения метилирования ДНК происходят главным образом в районах так называемого бивалентного хроматина. Особенностью бивалентного хроматина является то, что на таком хроматине обычно расположен ключевой набор онтогенетически регулируемых генов, которые характеризуются тем, что несут сразу два (би — «дважды») типа меток гистона H3. Что такое Великий Гормезис? Состояние Единства Биокристалла (организма) регулируется через синхронность и резонанс всех его гомеостазов во всех системах. Эта синхронность гомеостазов определяет гормезис организма, когда проявляются в максимальной степени вся мощь его Витаукта на общеорганизменном уровне и Жизненная Сила на уровне клеток. Такое сквозное взаимовлияние позволяет всем системам ориентироваться в развитии и состоянии относительно друг друга и производить самонастройку и подстройку через эпигенез. Синхронность работы оптимизирует все системы и является ориентиром, компасом для каждой из них. По этому компасу все системы и клетки в системах настраиваются на единое целое. Для этого у них имеется система механизмов генетической настройки (клавиатура) или свои «компасы» (чувствительные дисплеи) взаимокорректировок и одновременно регулировок на единое целое. Когда всё работает синхронно и проявляется в высшей степени оптимизированный Витаукт, то в этом случае можно говорить о Великом Гормезисе. Как видим, Великий Гормезис состоит из сочетания единства работы гомеостазов и гормезисов на различных этапах Онтодианной Линии Жизни. Эта Линия определяется через механизмы гормезисореза*. То есть внешняя часть биокристалла контролирует внутренний клеточный уровень и наоборот. Всё пронизано взаиморегулировками. В такой системе в идеальных биокристаллах возможно вмешиваться через любой уровень регулировок и получать единый общий универсальный ответ на оздоровление или на затухание всего Биокристалла. Как вернуть организм в зону Великого Гормезиса? Это возможно только путём возврата клеткам Жизненной Силы. Это невозможно без пролонгирования доминирования ювентальности, значит через подключение ювентального реверса. Запуск этого реверса возможен только при условии возврата прежней эдафической* среды (той или ниши для клеток). Это позволит вернуть в исходный статус эпигенотип. От него зависят эпигеномные механизмы запуска сенесцента или ювентальности, которые осуществляются через механизм генерализованного G1/S блока (или разблокировки) для процессов пролиферации. Каждый модификат (сенесцентный или ювентальный) может существовать только в своих внешних условиях среды, что обусловлено ориентированностью его генов (эпигенома) только на свои градиенты внешних условий. Таким образом, удастся вернуть прежние паттерны и перезапустить изначальные гомеостазы, а затем и гормезис. Только тогда можно говорить о полноценном Витаукте. В итоге, полный Витаукт возможен только в условиях переподчинения сенесцента ювентальности и доминирования последнего, что ведёт к восстановлению функций в высших штабах регулировок: тимусе, эпифизе, гипоталамусе. Для этого в первую очередь нужен возврат эдафических градиентов в исходное состояние. Так удастся запустить ювентальный реверс, который обеспечит доминирование ювентальных клеток над сенесцентными. Со сменой статусов на уровне клеток начнут меняться статусы на уровне тканей и органов, в итоге можно ожидать смену статусов сенилита на матуру, а затем на адальтус и в конце концов на ювенил. Таким образом, следует отличать понятие ювентальный (на уровне клеток) от понятия ювенильный (на уровне организма). Итак, начинать надо с подзарядки клеток Жизненной Силой. Подзарядка живого жизнью аналогично тому, как подзаряжают минусовыми «живыми» зарядами пищевые продукты. Например, для этого предлагается пищевой продукт (допустим суп, сок, оживлённые яйца без скорлупы) поместить в токопроводную ёмкость, например, тонкий п/э стаканчик (или кулёчек) и разместить его в ёмкость с другой жидкостью, водой. Через электроды прибора «живой и мёртвой воды» заряжаем эту воду. Заряды из внешней ёмкости через стенки стаканчика попадут на раствор в стакане и продукт в нём. Через несколько часов минусовой заряд равномерно распределится по всему объёму продукта. Точно так же действует и парабиогенный эффект, когда мы нашему телу передаём среду USAP, например, от пробуждённых в инкубаторе яиц, проростков с корнями семян горошка, чечевицы и др., измельчённых до консистенции смузи. Всё это проводят на фоне ограничения калорийности и интервального голодания для запуска аутофагии. При регулярном и длительном применении такой пищи среда USAP начнёт доминировать над SASP, что и запустит процессы ювентализации. Кроме того, можно усилить эффект от применения живой ювенильной пищи путём дополнительной её подзарядки, как это описано выше со стаканчиком с помощью прибора «Живая и мёртвая» вода. Также важен комплекс препаратов по оживлению тимуса и эпифиза. Этому же будут способствовать и процедуры с применением красного ближнего света, что оживит митохондрии. Всё это вместе взятое окажет воздействие на смену эпигенетической среды клеток (смена эдафотопов*) и будет активировать нужные процессы в эпигеноме (смена эпигенотипов*, то есть совокупности паттернов, которые проявляют тот или иной модификат) путём выравнивания нужного баланса между процессами метилирования и ацетилирования, заставляя их вернуться в исходное состояние ювентальности. Как известно, сенесцент связывают с гиперметелированием, и задача — достигнуть деметилирования. Конечно, может возникнуть резонный вопрос, почему такого эффекта пролонгированной ювентальности нет в культуре ткани, где у юных куриных фибробластов неизменно проявляется лимит Хейфлика? Автор этому явлению дал в своих книгах трактовку и считает, что здесь заложена не программа на старение, а его вызывает новый контекст содержания клеток животного типа вне организма.   Двустороннее взаимовлияние механизмов возрастных сдвигов на уровнях гормезиса и гомеостазов на сенилит и сенесцент Возрастные сдвиги на уровне гормезиса* (т. е. гармонии профилей гормонов, медиаторов, иммунной системы…) ведут к запуску механизмов клеточного стресса, сенесцента и определяют сдвиги гомеостазов Что такое клеточный диапазон возможностей? Любые возрастные сдвиги (элевация* и эскалация*) на верхних этажах регулировок организма (тимус, эпифиз, гипоталамус…) в условиях закрытой нерастущей системы всегда запускают механизмы клеточного стресса, которые содействуют дискомфорту на нижнем клеточном уровне, побуждают его к адаптациям, приспособлениям, перестройкам, качественным изменениям в виде появления новых клеточных фенотипов и их промежуточных модификатов. Модификат может вернуться в исходный статус, а фенотип невозвратен даже в условиях отмены факторов провоцирования. Это возможно благодаря тому, что одни и те же морфотипы клеток в своём диапазоне возможностей обладают пластичностью, приспособляемостью, но при этом становятся резистентными, менее чувствительными, теряя постепенно свои качества ювентальности*. Морфотипы могут иметь несколько фенотипов или модификатов. Морфотипы образуются благодаря внутренним программам саморазвития, тогда как фенотипы появляются благодаря внешним факторам, например, смене гормонального фона. Изменение этого фона на первых этапах и определённом уровне является стимулирующим, но при последующем наращивании становится для клеток стрессирующим фактором. Стимул переходит в стресс, диссонанс, угнетение, модификации, подстраивание и в конечном итоге к сенесцентированию. Сенесцент — это конечный фенотип морфотипа. Сенесцент — это производное стресса, дисбаланса потребностей и возможностей. Сенесцентность — это выход за рамки пластичности, когда возможности диапазона пластичности исчерпаны. Клетки из гомеостаза оптимумов выходят в зону энтропии, работы вразнос, где нет механизмов полноценного обеспечения для автономии. У разных видов животных клетки могут иметь коммитацию* на широкий диапазон пластичности и на узкий диапазон пластичности. Динамика сдвигов в «верхах» ведёт к динамике сдвигов в «низах», выбивает почву через стресс из-под гомеостаза ювентальной доминантности*. Двусторонняя корректировка «низов» на верхи, а «верхов» — на низы. Но, с другой стороны, «низы» в замкнутых нерастущих системах сами подталкивают «верхи» к сдвигам. У «низов» только два варианта возможностей подстраиваться: или расти (количественный путь), или изменяться (качественный путь самоограничений). Процесс уходит в сторону качественной смены, выхода из оптимума, а значит, резистентности. В свою очередь, эта качественная ограниченность (нечувствительность к верхним сигналам) по системе обратных связей ведёт на путь к побуждению наращивания динамики на «верху». «Верхи» начинают элевационировать, подстраиваться под «низы», а «низы» — эскалировать (качественные самоограничения), подстраиваться под верхи. У «верхов» при этом есть свои пределы для элевации, определяемые их «запасом прочности, гибкости». В целом активность верхов увеличивается, а низов — ослабляется (функциональные дисфункции), сенесцентирует. Происходит разрыв интеграции, увеличивается автономия этажей, а это ведёт на путь к адальтусу*, матуре*. Гиперактивность верхов — начало для их инволюции и общему сенилиту. Климакс — одно из проявлений инволюций. Длина Онтодианной Линии Жизни — её определяет сочетание диапазона возможностей или пластичности клеток, а также запас прочности, гибкости «штабов» регулировок. Пластичность клеток обеспечивает клеточный диапазон возможностей, он же в последующем в сочетании с запасом прочности, гибкости в «штабах» оказывает своё влияние на «окно возможностей» на общеорганизменном уровне, раздвигая его потенциал. Чем шире пластичность клеток, тем выше клеточный диапазон возможностей. Чем выше гибкость = способность к адаптации в штабах в меняющихся условиях, тем выше их прочность, надёжность, продолжительность их работоспособности. Ключевым словом (раскодирующим суть) является клеточный диапазон возможностей. Ширина диапазона возможностей клеток, как и адаптационная способность штабов, определяют величину окна возможностей на уровне организма и длину Онтодианной Линии Жизни — продолжительность жизни. Диапазон возможностей — адаптационные способности — окно возможностей — Онтодианная Линия Жизни — каждый из этих показателей определяет параметры остальных, все они закольцованы, звенья одной цепи. Это объясняет, как клеточный уровень с его диапазоном возможностей коммитирует* на фоне величины адаптационного потенциала и определяет различную продолжительность жизни у разных видов. Это определяет потенциал онтогенеза у короткоживущих и долгоживущих видов. Таким образом, верхние уровни через механизмы обратной связи влияют на клеточный уровень, могут поддерживать в них ювентальность. Тогда возможности гомеостазов синхронны возможностям гормезиса. Разные этажи работают в унисон. Такая гармония (апогей расцвета) между разными этажами (гормезис↔гомеостазы) обычно возможна до 12 лет, в допубертатный период. То есть на Онтодианной Линии Жизни существует интервал, когда эти два этажа находятся в идеальной гармонии. В дальнейшем за пределами этого интервала происходят смещения, затухания, закаты гармонии (в сторону зенита), когда доминирующая роль ювентальности постепенно переходит к сенесценту. В указанном интервале гормезис* влияет на гомеостазы положительно, они поддерживают друг друга, то есть все их взаимодействия резонансны, максимально эффективны; в последующем, с половой зрелостью, а затем с наступлением гиперзрелости (адальтус* и матура*), уровни эти работают не в резонанс, но увеличивается разнос. В этом же ограниченном интервале их взаимодействия максимально гармоничны, но и за пределами его диапазон возможностей хоть и ослаблен, но позволяет работать ещё долго организму, но менее эффективно, слабой гармонии. При этом следует понимать, что возможности гомеостазов определяют возможности гормезиса. Благодаря достаточно широкой пластичности гомеостазов они могут двигаться долго и расширять возможности гормезиса. Эта пластичность измеряется шириной поля возможностей гомеостаза при смене ряда параметров, когда он работает в оптимуме. Константы гомеостаза — это не точка, а величина предела «от» и «до», это рамки, ширина коридора. Константа — это всего лишь ось, относительно которой идёт центрирование параметров. Этот предел определяется рамками. Чем шире величина этих рамок «от» и «до», тем сильнее и устойчивее гомеостаз. Более мощные гомеостазы — условие и основа для расширения возможностей гормезиса. Чтобы увеличить «окно возможностей», надо найти способы увеличения «диапазона возможностей». Для увеличения «диапазона возможностей» нужно расширять «рамки возможностей». Расширить «окно возможностей» организма невозможно без увеличения «диапазона возможностей» клеток. Это «узкое горлышко», ограничивающее возможности безлимитного онтогенеза, загоняющее его в жёсткие рамки. Это означает, что если бы клетки не старели или если бы удалось снизить степень сенесцентности, увеличить их «диапазон возможностей», то это бы помогло увеличить «окно возможностей». Прогерийный дефектный белок скапливается возле оболочки ядра, а затем перемещается в цитоплазму клетки, где он должен разрушаться системой аутофагии в лизосомах — главным механизме переработки клеточных отходов. При обычном сенесценте тоже накапливаются дефектные белки, например, с конформационными нарушениями, или липофусцин, или амилоидные белки при Альцгеймере, или... Одной из причин накопления вредных белков является дисфункция лизосом, которая может быть следствием как мутаций, так и нарушения взаимоотношений митохондрий-эпигенома или других причин. Все эти нарушения можно обозначить как «болезни» клеточного уровня. Таким образом, на клеточном уровне так же, как и на уровне всего организма, есть свои как болезни, так и возраст-зависимые «заболевания» (анизомалии*). На уровне клеток тоже есть свои «анизомалии» — анизомодусы* = сенесцентные модусы — инварианты сенесцента. Если разные анизомалии проявляются на уровне систем-органов организма, то анизомодусы — во всём разнообразии морфотипов клеток. Анизомалии — проявления сенилита, анизомодусы — проявления сенесцента. Таким образом, осуществляется сквозная реализация геронтоса на всех уровнях, на всех системах, тканях и клетках. При этом каждый из уровней (этажей) будет преградой для противоположного уровня, противодействовать реювентализации* или реювенилизации*. Это означает, что возврат к ювентосу* (противоположность геронтосу) возможен только при одновременном воздействии в обоих направлениях. Любой сдвиг на любом этаже будет вести к усилению геронтоса и ослаблению Витаукт*. Ни один из этажей ювентоса не может долго сам себя поддерживать при одностороннем возврате к статусу ювенильности или ювентальности на одном из этажей, так как это приведёт к состоянию его неустойчивости. Устойчивость возможна, когда верхи и низы — это единая система. Без этого клетки идут по пути прогерии — ускоренного сенесцента. Каждый из этажей поддерживает статус противоположного. Этим, очевидно, можно объяснить эффект лимита Хейфлика — утраты ювентальности клетками в изолировании, то есть в культуре ткани. Кстати, его противоположностью является реверс Гарбузова за счёт механизмов ювентального реверса. У больных прогерией детей клеточная система очистки плохо работает из-за генетических нарушений обеспечения этого процесса. Анализ РНК клеток показал значительное снижение активности генов, связанных с функцией лизосом. В результате прогерин накапливается в клетках, вызывая их преждевременный сенесцент. Ключевым словом здесь является преждевременный сенесцент, что может дать объяснение (раскодировать смысл, суть) вообще значения сенесцента в сенилите. Сенесцент — это один из инструментов становления, воплощения онтогенеза, механизм ступенчатой его реализации через путь инволюций в тимусе, эпифизе, гипоталамусе…, а затем интервенционное тотальное овладение всем организмом. В случае с прогерией сенесцент идёт не по полноценному сценарию, графику онтогенеза. В данном случае это усечённый онтогенез. Взаиморегулировка, соподчинение сенесцента и сенилита друг другу здесь нарушены. То есть одна сторона процесса здесь не сопряжена полноценно с другой стороной (этажом). Степень сопряжения становления механизмов, реализующих сенилит и сенесцент (на верхних и нижних этажах), ведущих к геронтосу, определяет разнообразие типов онтогенеза и динамику прохождения им через ряд ступеней (этапов). Всё это определяет характеристику Онтодианной Линии Жизни. Прогерия имеет ряд общих черт с нейродегенеративной болезнью Альцгеймера, где тоже накапливаются дефектные токсичные амилоидные белки, повреждающие нейроны. А ведь это одно из обычных проявлений сенесцента, но в конкретной мозговой ткани. Естественно ожидать, что методы аутофагии окажут и здесь положительное действие. Паттерны сенесцента на эпигеноме ядра оказывают влияние на перестройки в митохондриях, а те в свою очередь перераспределяют взаимоотношения лизосом с дефектными белками и цитоплазмой. При обычном сенесценте избыточные дефектные белки появляются в связи с эпигенезом и его паттерновыми блоками на геноме ядра. Через блоки в ядре происходят вторично и перестройки в системе обновления и функционирования митохондрий, что и ведёт их в сторону гликолиза. Это по системе обратной связи влияет не только на увеличение наличия дефектных белков, с которыми не справляются лизосомы, но и смены метаболома из-за того, что в этот замкнутый круг вписываются и митохондрии. Перекос в эту сторону может усиливать степень сенилитных перестроек (гормонального, медиаторного, иммунного… профилей) и инволюций в «штабах» регулировок. Гормоны в процессе созревания организма усиливают процесс сенесцента. Сенилит* ведёт к перекосам в балансах системы очисток в клетках. В норме баланс выработки дефектных белков из-за эпигеномно-митохондриальных причин всегда нивелируется исправной работой лизосом. Но этот баланс нарушается созреванием организма (адальтус) и его перезреванием (матура). Так статус «верхов» (сенилит) передвигает, определяет перекосы в балансах гомеостазов клеток взаимодействия систем эпигенома-митохондрий-лизосом в сторону их сенесцента. Это, очевидно, и является объяснением причины, почему первичные ключи от сенесцента находятся в цитоплазме, а не на эпигеноме и митохондриях. При этом процессы сенесцента усиливают процессы сенилита, а те в свою очередь тоже усиливают процесс сенесцента. Таким образом, процесс развивается по спирали, раскручивая этапы онтогенеза на Онтодианной Линии Жизни*. Сенесцент сопряжён с нарушением работы лизосом. Такой вывод можно сделать из изложенного. Тогда это означает, что преодолевать сенесцент без разработки методов полной аутофагии невозможно. Каждое из возрастных состояний клеток (фенотипов) имеет свой статус паттернов, свою зафиксированную эпи-надпрограмму, которая поддерживает свой анизомалийный* гомеостаз = анизомодус* (ущербный или вредоносный). Если ювентальные паттерны — это норма, то сенесцентные и онкологические паттерны делают клетку плохо управляемой, резистентной, мешают автоматической реализации её генетических возможностей и потребностей. Ремодификация таких клеток невозможна без возврата к норма-паттернам (ювентальным). Но, в свою очередь, вновь образовавшиеся энергетические или иные анизо-паттерны* (патологически изменённые) не могут поддаваться корректировке, так как они зафиксировали (не пускают) к восстановлению энергетику митохондрий и сами зависят от них: замкнутый порочный круг, когда одно не пропускает другое, процесс необратимый. Верхи (эпигеном) не могут управлять низами (митохондриями), а низы не могут откорректировать верхи (реализовать свои потенции), так как система стабилизировалась на новых балансах. Каждый гомеостаз — это механизм сохранения определённых параметров относительно нормо-констант = нормо-коридоров, где каждая из них фиксируется определёнными генами, а выход из зоны ответственности гена (-ов) (norma-constant) ведёт к выходу за пределы данного гомеостаза. Гомеостаз у таких клеток вышел за пределы нормо-констант (автоматическая система коррекции вокруг оси, относительно которой идёт стабилизация параметра), и за пределами нормо-коридора устанавливаются новые порочные гомеостазы (анизостазы*): — энергоанизостаз* (на основе гликолиза), — метаболомоанизостаз* (представлены иные функциональные белки). Это меняет возможности механизмов авторегулировки. Сбиваются механизмы авторегулировки, которые теперь настроены на анизо-константы. Фиксирование нового анизо-паттерна происходит первично на эпигеномном уровне, что вторично отражается на генном уровне путём изменения транскрипции. Таким образом, можно допустить, что нормо-константы регулируются на генном уровне, а нормо- и анизо-паттерны* — на эпигеномном уровне. Что такое клеточный диапазон возможностей? Любые возрастные сдвиги (элевация* и эскалация*) на верхних этажах регулировок организма (тимус, эпифиз, гипоталамус…) в условиях закрытой нерастущей системы всегда запускают механизмы клеточного стресса, которые содействуют дискомфорту на нижнем клеточном уровне, побуждают его к адаптациям, приспособлениям, качественным изменениям в виде появления новых клеточных фенотипов и модификатов. То есть одни и те же морфотипы клеток в своём диапазоне возможностей обладают пластичностью, приспособляемостью, но при этом становятся резистентными, менее чувствительными, теряя постепенно свои качества ювентальности*. Сенесцентность — это выход за рамки пластичности, когда возможности диапазона исчерпаны. Клетки из гомеостаза оптимумов выходят в «космос», где нет механизмов обеспечения для автономии. Клетки могут иметь коммитацию* на широкий диапазон пластичности и на узкий диапазон пластичности. Динамика в «верхах» ведёт к динамике в «низах», выбивает почву ювентальной доминантности*. Пластичность клеток обеспечивает клеточный диапазон возможностей и в последующем окажет своё влияние на «окно возможностей» на общеорганизменном уровне, раздвигая его потенциал. Чем шире пластичность, тем выше клеточный диапазон возможностей. Ключевым словом (раскодирующим суть) является клеточный диапазон возможностей. Ширина диапазона возможностей клеток определяет величину окна возможностей на уровне организма и длину Онтодианной Линии Жизни — продолжительность жизни. Диапазон возможностей — окно возможностей — Онтодианная Линия Жизни — каждый из этих показателей определяет параметры остальных, все они закольцованы. Это объясняет, как клеточный уровень и его диапазон возможностей определяют, коммитируют* различную продолжительность жизни у разных видов. Это определяет потенциал онтогенеза у короткоживущих и долгоживущих видов. Таким образом, верхние уровни через механизмы обратной связи влияют на клеточный уровень, могут поддерживать в них ювентальность. Тогда возможности гомеостазов синхронны возможностям гормезиса. Разные этажи работают в унисон. Такая мажорно-апогейная гармония между разными этажами (гормезис↔гомеостазы) обычно возможна до 12 лет, в допубертатный период. То есть существует интервал на Онтодианной Линии Жизни, когда эти два этажа находятся в идеальной гармонии. В дальнейшем за пределами этого интервала происходят смещения в сторону минорно-зенитной направленности, затухания, когда доминирующая роль ювентальности постепенно переходит к сенесценту. В указанном интервале гормезис* влияет на гомеостазы положительно, они поддерживают друг друга, то есть все их взаимодействия резонансны, максимально эффективны; в последующем с половой зрелостью, а затем при наступлении гиперзрелости (адальтус* и матура*) уровни эти работают не в резонанс, но увеличивается разнос. В этом же ограниченном интервале их взаимодействия максимально гармоничны, но и за пределами его диапазон возможностей хоть и ослаблен, но позволяет работать ещё долго организму относительно эффективно. При этом следует понимать, что возможности гомеостазов определяют гормезис. Благодаря широкой пластичности гомеостазов они могут подвигаться долго и расширять возможности гормезсиса. Эта пластичность измеряется шириной поля возможностей гомеостаза при смене ряда параметров, когда он работает в оптимуме. Константы гомеостаза — это не точка, а величина предела «от» и «до», это рамки, ширина коридора. Константа — это всего лишь ось, относительно которой идёт центрирование параметров. Этот предел определяется рамками. Чем шире величина этих рамок «от» и «до», тем сильнее и устойчивее гомеостаз. Более мощные гомеостазы — условие и основа для расширения возможностей гормезиса. Чтобы увеличить «окно возможностей», надо найти способы увеличения «диапазона возможностей». Для увеличения «диапазона возможностей» нужно расширять «рамки возможностей». Роль селезёнки как представителя нижнего клеточного уровня иммунной системы для поддержания ювентальности Селезёнка — ключевой орган иммунологического надзора, выполняющий роль брандмауэра (дословно это система безопасности, которая контролирует входящий и исходящий сетевой трафик) для антигенов и паразитов, распространяющихся по крови. В селезёнке взрослых и младенцев содержится одинаковое количество лимфоидных клеток. Напротив, иммунная среда селезёнки у новорождённых резко отличается от иммунной среды взрослых. Селезёнка отвечает за разрушение стареющих и повреждённых эритроцитов и действует как фагоцитарный «фильтр». Селезёнка — это центр антикатастроф, так как служит резервуаром для важных клеток иммунной системы, так называемых моноцитов. Они накапливаются здесь в огромных количествах, и в случае тяжелых травм вроде инфарктов, ранений или микробных атак селезёнка испускает накопленные моноциты в кровеносную систему, что даёт организму возможность устранить негативные последствия подобных событий. Селезёнку сравнивают с казармой, где находится регулярная армия. Но, по-видимому, эти же моноциты являются модификатами и источниками избыточного выделения SASP сенесцента (секреторный фенотип, ассоциированный со старением). С возрастом моноциты меняются, то есть образуют субпопуляции. Изменяется процентный состав модификатов (типа М1 провоспалительных), что, очевидно, и является предиктором для последующих сенесцентов, например, в гладкомышечной системе сосудов (вялотекущее провоспаление на фоне высокого уровня цитокинов), что и определяет склероз, а затем атеросклероз. Показано, что введение экстракта селезёнки старых (20-месячных) мышей молодым (2-месячным) животным приводило к ускоренному старению, затрагивающему всю нейроиммуноэндокринную систему. То есть селезёнка — это ещё один из важнейших органов, который показывает, что старение всех систем организма (сенесцент) распространяется через сигналы иммунной системы. В отличие от тимуса селезёнка с возрастом не дистрофирует. Можно выдвинуть концепцию, что тимус и эпифиз на начальных этапах онтогенеза предназначены для поддерживания ювентальности, а селезёнка на последующих этапах — для мягкого и планомерного регулирования сенесцента. Тем не менее удаление селезёнки не влияет на продолжительность жизни, но может сказаться на характере течения катастрофических (острых) состояний типа инфаркт, ранения, когда уровень смертности повысится. Итак, основная наша концепция, что старение всего организма начинается в иммунных органах и реализуется через механизмы иммунитета. Тимус и эпифиз, очевидно, сдерживают до 12 лет (допубертатный период) старение адаптивных и врождённых иммунных клеток; но в дальнейшем это замедляется, в том числе резко снижается и производство тимусом наивных Т-клеток — в 4 раза. Это и будет началом масштабирования сенесцента, а значит, ослабления Жизненной Силы на уровне клеток. Клетки памяти образуются из стареющих наивных Т-клеток, соотношение которых с возрастом меняется за счёт уменьшения наивных Т-клеток. Клетки памяти — инициаторы сенесцента. Функциональная активность селезёнки при её старении может быть восстановлена под действием пептидных биорегуляторов.  Что такое ювентос*, как он связан с клеточной молодостью (ювентальностью)* и общеорганизменной молодостью (ювенил)*? Выше мы рассматривали понятие геронтос — механизм интеграции старения на верхнем (сенилит) и нижнем клеточном уровнях (сенесцент). По сути, они являются контрпозитными (вторичными) механизмами подавления молодости. Это означает, что имеются и транспозитные (первичные) механизмы поддержания клеточной молодости (ювентальности). Геронтос — антипод ювентосу. Это различные фенотипы на Онтодианой Линии Жизни. По аналогии с геронтосом автор предлагает ввести формулу: ювентос = ювентал + ювенил, или молодость = (доминантность первичного клеточного уровня молодости) + (общеорганизменный производный уровень молодости, девственности). Такое выделение новых понятий позволяет конкретизировать рассмотрение и углубить понимание транспозитных механизмов молодости и возможности управлять ими. Правильнее бороться за молодость, а не бороться со старостью. Иммунная природа ювентоса, старения и феноптоза у насекомых Для прояснения вопроса механизма и сути ювентоса* рассмотрим, как происходит эта аналогия у насекомых. Напомню, что у бабочек процесс происходит первично в виде трансформации гусеницы в куколку, а из неё выходит бабочка. Когда гусеница становится куколкой, в ней одновременно проходит два процесса. С одной стороны, энзимы начинают растворять клеточную структуру гусеницы (гистолиз), с другой стороны, параллельно с этим процессом дезинтеграции начинают образовываться новые клетки (гистогенез), которые очень сильно отличаются от клеток гусеницы. Эти новые клетки называют «имагинальными», или «клетками имаго» (имаго — это взрослая стадия развития насекомого). По сути, имаго представляет собой куколку (аналог фазы юности и преобразований у человека), развитие в яйце — аналог эмбриональной = фетальной фазы (зародыша), а гусеница — аналог детства. Тогда фаза бабочки — это зрелость, геронтос (аналог фазы адальтуса, матуры, сенесцентной доминанты, сенилита и феноптоза у человека). Имаго-куколка уже содержит структуру и информацию бабочки, которая должна сформироваться в будущем. Можно сказать, что эти клетки представляют собой будущее, которое уже содержится в настоящем и стремится к раскрытию. И чем больше старая биологическая система показывает кризисные структуры распада, тем эффективней и многочисленней становятся клетки имаго. Следует отметить, что трансформация происходит здесь не только на уровне гормонов всего организма, но и на уровне клеток — клетки у насекомых меняются аналогично клеткам животным, изнутри (или заменяются на другие фенотипы с устранением предшествующих), теряют ювентальность и приобретают сенесцент. Сам ход перестроек, метаморфоза обеспечивает смену ювентальных на сенесцентные клетки. Такая смена доминантности является элементом метаморфоза. У куколки ювентальные клетки входят в антагонизм с сенесцентными, они мешают (как болезнь) друг другу, и поэтому существуют механизмы ликвидации, выбраковки ювентальных, для того чтобы открыть дорогу зрелым сенесцентным. Происходит смена морфотипов и фенотипов клеток. При этом происходит переориентирование иммунных клеток, которые уже обращаются с ювентальными клетками как со своего рода антителами и делают всё, чтобы уничтожить их (типа аутоиммунных процессов?). Осуществляется это с помощью активаций (модификаций) иммунной системы организма. Она уже вместо трофики и менеджмента пытается побороть нечто чуждое для тела. Как видим, у насекомых трансформация тоже осуществляется с помощью иммунной системы. По сути, это уже другая иммунная система, реагирующая противоположным образом и на первых порах действующая не только против прежних морфотипов, но даже против появляющихся новых. При этом может посчитать чужеродным то новое, что начинает формироваться, и хочет его подавить, убить и поглотить. И действительно, иммунной системе зачастую удается устранить первые поколения клеток имаго. Идёт борьба старого с новым. Но это ничего не меняет в процессе распада гусеницы в куколке, который продолжается дальше. Похожая трансформация происходит и в теле человека, в частности в его «штабах» регулировок (онтонавигаторах) — тимус, эпифиз, гипоталамус. Здесь, в первую очередь, иммунная система делает «переворот» путём подавления в них ювентальных функциональных и стем-клеток. Эти ткани деградируют и инволюционируют по аналогии с рассасыванием тела гусеницы. Как видим, процесс осуществляется путём замены одной ткани на другую, а не путём простого апоптоза и аутофагии. По сути, это нечто подобное локальному метаморфозу в этих штабах. Этот «метаморфоз» запускает в них новые программы и уровни, что в свою очередь резко меняет гормональный профиль и другие. Сенилит ткани начинается, когда количество сенесцентных клеток в ней начинает доминировать над ювентальными. Точно так же новые клетки имаго снова и снова появляются, и их становится всё больше. И уже скоро иммунная система гусеницы больше не может так быстро уничтожать эти клетки. Так всё большее количество клеток имаго выживает после таких атак. Исследования указывают на то, что клетки имаго второго поколения, которые подверглись нападению, со своей стороны «заражают», переключают иммунные клетки неким регулятором, и те начинают производить клетки имаго. Здесь полная аналогия тому, что имеется в клетках человека, где старые клетки выделяют SASP*. Он содержит белок ReHMGB1. Молекула начинает воздействовать на рецепторы соседних клеток, и те, в свою очередь, тоже «заражаются» процессом старения. В результате угасание распространяется на клеточном уровне по всему организму, от органа к органу, подобно лесному тлеющему пожару. Затем этот «низовой» пожар самоусиливается и по системе обратной связи переходит в верхние этажи регулировок, что и является окончательным результатом проявления сенилита, то есть за пределами гомеостазов и гормезиса. В одной из систем всё приходит к кризисному рубежу и проявляется в виде мортуса. По сути, речь идёт о борьбе между прежним и новым. Не все клетки иммунной системы сразу модифицируются. Часть из них остаётся в прежнем виде и может противодействовать модификатам. В то время как части старого умирают в буквальном смысле, всё больше и больше рождается будущее. До этого достаточно одинокие клетки имаго, которые жили изолированно во враждебном окружении (выделяют UASP*), начинают собираться в маленькие группы. Очевидно, есть критические точки роста, когда UASP не увеличивается с ростом ткани и уровень его снижается. Такое «окно» является включателем на запуск SASP. Имаго-клетки начинают обмениваться друг с другом информацией (белок ReHMGB1). Затем эти колонии клеток имаго начинают создавать группы и самые настоящие сети! Они формируют длинные нити из сцепленных друг с другом клеток имаго, которые обмениваются информацией уже в большем масштабе внутри куколки. Затем в какой-то определённый момент эта мощная сеть клеток имаго пересекает порог чувствительности для SASP, становится доминантной и способной изменить программу генома и переводит данную морфоткань на новые принципы существования. Это уже не детство, а дорога в юность и другие этапы жизни. Здесь можно увидеть аналогию, когда доминирование сенесцентных клеток над ювентальными запускает новые гено-программы на новые фенотипы. Новая клеточная структура трансформирует старое тело гусеницы изнутри. С этого момента каждая клетка бабочки может взять на себя выполнение своей новой задачи. Перепрограммирование ведёт к метаморфозу. Это подобно модификациям иммунных клеток у человека. У человека такой метаморфозой являются локальные модификации иммунных клеток и трансформации основных клеток в высших центрах регулировок.   Гипоталамус — навигатор гормезиса, а также верховный драйвер онтогенеза и геронтоса, но после 12 лет До 12 лет гипоталамус находится в соподчинении у эпифиза (статус эпифизарного доминирования), и это время самого высокого уровня гормезиса, а значит, и Витаукта, и Жизненной Силы. Затем происходит переломный этап, когда гипоталамус становится верховным дирижёром всего и вся (статус гипоталамического доминирования). Вслед за этим идёт гиперэлевация и инволюция. Важно отметить, что гипоталамус тоже на определённом этапе элеваций при достижении критических порогов инволюционирует, а это и есть тот механизм, который запускает сенилит*. Гипоталамус — это перекрёсток, эпицентр, где темпы его локального сенесцента определяют темпы сенилита всего организма. Что означает локальный сенесцент гипоталамуса и общие (тотальные) темпы сенилита организма? Без локального сенесцента гипоталамуса не было бы его перепрограммирования и созревания (разблокирования). Без этого созревания через сенесцент не были бы запущены сигналы к элевации и сенилиту. Таким образом, онтогенез регулируется, реализуется, опосредуется через локальные ступени сенесцента, а затем тотальные механизмы сенесцента, которые и определяют ступени онтогенеза и сенилит. То есть сенесцент и зрелость высшего регуляторного органа определяет сенилит. Из этого следует, что если мы сможем остановить сенесцент в гипоталамусе (а значит, элевацию и зрелость), то сможем убрать сенилит, а значит, сохранять неотению*. Продвижение сенесцента на онтодианной линии происходит в направлении: тимус → эпифиз → гипоталамус → селезёнка → железы-мишени → ткани → органы, а оттуда идёт обратное движение в виде потоков сенилита и сенесцента снизу вверх: печень → почки → мозг → мышцы → кожа → репродуктивные органы → мозг → гипоталамус → эпифиз. Продвижение сенилита происходит за чертой гипоталамуса: гипоталамус → гипофиз → железы мишени → органы и ткани… Если бы не было этого локального сенесцента, то и гипоталамус мог бы не стареть и не давать сигнал на зрелость = сенилит. Он бы мог работать неограниченно долго на принципах ламинарности (постоянного потока) = постоянства одних и тех же сигналов. Но такая возможность эволюционно отключена, так как организму в приоритете поставлена задача выхода на генеративную зрелость, половое размножение. Даже на этапе ранней половой зрелости гипоталамус мог бы «заморозить» дальнейшую элевационную динамику, выйти на поддержание ламинарности и существовать в таком статусе длительно. Но организм через гипоталамус запускает этап фертильности, а в конце — климакса, сенилита и мортуса. Всё это записано на онтодианной линии (запрограммировано через коммитацию в иммунных клетках его). Однако сенесцент гипоталамуса реализуется через его иммунную систему. Причём идёт последовательное продвижение сенесцента с одних центров на другие центры (ядра) регулировок, одно запускает ступенчато сенесцент (зрелость) другого. Его иммунные клетки имеют жёсткую сенсибилизацию и виргинальный фенотип (девственный первичный, который меняется); выход за эти параметры — сигнал к их сенесценту. Сигнал на это дают эпифиз и тимус. В дальнейшем это будет дополнительно поддерживаться через иммунную систему Т-клеток селезёнки. Точнее, если сигнал идёт, то не на сенесцент, а на обрыв поддержки ювентальности. До 12 лет идёт сигнал на ювентальность. Только после 12 лет уже идут сигналы на сенесцент от желёз и тканей мишеней. Так что если мы удалим эпифиз или тимус, то тем самым только ускорим сенесцент. Поэтому важно бороться не с сенесцентом, а за продление сохранения ювентализационных процессов. Блокировать сенесцент бесполезно, важно активировать реювентализацию. Ювентальная доминанта должна доминировать над сенесцентной доминантой. Их определяет соотношение уровней SASP* и UASP*. Следовательно, иммунная система тимуса, эпифиза и гипоталамуса строго коммитирована* (предопределена) на смену фенотипов иммунных клеток. Именно здесь начало всех начал: сенесцента и сенилита. Если бы мы научились регулировать в этом блоке, то смогли бы раздвигать границы жизни. Итак, гипоталамус задаёт темпы старения организма; а если нам удастся тормозить старение гипоталамуса, то, значит, и организма. Такая возможность позволяет акулам-гигантам жить до 500 лет. При этом реализация инволюции происходит через сенесцент, то есть также через первичную резистентность, провоспаление, а затем сенесцент его иммунных клеток-менеджеров. Отключение эпифиза, а затем гипоталамуса идёт направленно через механизмы сенесцента. Но сенесцент именно здесь — это всего лишь опосредующий механизм. В любом случае сенесцент и метавоспаление опосредуются иммунными клетками. Какими? Действительно, гипоталамус имеет эшелон периваскулярных макрофагов (резиденты), о которых известно, что они являются первой линией защиты организма от патогенных организмов, частиц и/или веществ, поступающих из крови. Очевидно, часть из них обеспечивает трофические функции, в том числе на сохранение ювентальности (иммунометаболизм*) или запуск сенесцента (метавоспаления*), но их ещё предстоит изучить. Они-то и реагируют на изменения гормонального фона, на иммунные сигналы из тимуса… Тем не менее именно резиденты проявляют статус ювентальности, но с началом сигналинга и эпигенеза запускаются их модификации, которые ведут гипоталамус к различным возрастным дисфункциям. С утратой ювентальности гипоталамус переходит на другие принципы функционирования, обеспечивает иной гормональный профиль, что является одновременно и условием становления нового зрелого фенотипа организма. Повышаются выносливость, трудоспособность и плодовитость организма… Но всё это происходит за счёт элевации, а затем и гиперэлевации гипоталамуса. Длительная элевация (перегрузка) — это всегда и метавоспаление. Гиперэлевация — это расторможение и работа вразнос… Растормаживаются стем-клетки не сами по себе в связи с созреванием, а в связи с утратой ювентальности иммунной обслуги, их модифиаций. Смена взаимоотношений иммунных (трофотропов) и стем-клеток. Один из самых типичных маркеров старости любой ткани — повышенный неспецифический реактивный провоспалительный ответ на различные нагрузки и раздражители. Сенесцентные ткани попросту постоянно находятся в провоспалении. В здоровом организме всегда имеются механизмы реакции НАРО (неспецифическая адаптационная реакция организма). В норме она находится в покое (выключена), но всегда находится в готовности ответить адаптационной реакцией, например, с помощью лимфоцитоза. Чем сильнее нагрузка, тем активнее лимфоцитоз. То есть реакция осуществляется через иммунную систему. Особенность старых тканей (преобладают сенесцентные клетки) в том, что они уже постоянно находятся в этом состоянии активации (но связано это с иммунными клетками-резидентами, in situ), то есть в скрытом стрессе и провоспалении. Причиной этому является увеличенное количество сенесцентных иммунных клеток, которые доминируют над ювентальными. Сенесцент заходит в ткань через иммунную систему. С сенесцентом иммунных клеток сопряжены и дегенеративные процессы ткани, их инволюция. Любая адаптационная реакция сопряжена с факторами стресса и развивается через механизмы тренировки, спокойной активации, повышенной активации, гиперактивации, дегенерации. Для них всегда нужен внешний фактор активирования. Но сенесцент связан только с эндогенными перестройками, процесс идёт по тем же рельсам НАРО, но на безвозвратной основе. Сенесцент основан на эпигенезе и входе в гликолиз. Поскольку сенесцент связан с внутренними перестройками, то он проявляет безвозвратный гликолиз. Этим сенесцентные клетки отличаются от клеток, которые могут выйти из гликолиза, когда внешние факторы нагрузки устранены. Сенесцентная адаптация идёт не за счёт механизмов её углубления, а за счёт увеличения числа сенесцентных клеток. Это в итоге ведёт к появлению сенесцентного секретома SASP. Механизм элевации гипоталамуса — это усиление численности и доминирования сенесцентных клеток, а точнее повышения в начале его гиперактивности, перезрелости, а затем его нечувствительности, резистентности, когда ткани-мишени должны усиливать обратный активирующий сигнал. Количество ювентальных здоровых иммунных клеток резко снижается, и качество обслуги для клеток-бенефициаров резко ухудшается. У гипоталамуса существуют ступенчатые механизмы, позволяющие ему обеспечить высокую компенсаторную способность, что позволяет растягивать этапы, находящиеся под его контролем. Механизмы эскалации* тканей. Вслед за элевацией гипоталамуса как высшего регулятора происходит эскалация (форсаж) функций у тканей-мишеней. Причём эта эскалация происходит также этапно, со входом в гиперфункциональность, гиперзрелость и дегенерацию. Также усиливаются процессы сенесцента и сенилита на фоне повышенной гликолизности этих тканей. На этом фоне процветает СХУ (синдром хронической усталости), нарастание анизомалий… В пределах одной ступени адаптационные возможности у тканей гипоталамуса крайне ограничены, но гипоталамус долго может работать форсированно за пределами оптимума (гормезиса), на высоком провоспалении и гликолизе, проявляя гиперфункциональность. Орган работает вразнос. На таком профиле гипоталамуса проявляется этап матуры, который всегда сопровождается огромным количеством анизомалийных процессов во всех органах и тканях. Ткани с провоспалением отличаются тем, что выделяют повышенное количество сигнального белка — так называемый фактор NF-kB, который включает клеточную реакцию на самовоспаление. Именно HIF-1 и NF-kB являются ключевыми сигналингами сенесцента. Группа учёных во главе с Дуншэн Цай выявила, что самая значительная концентрация белка NF-kB отмечалась именно в гипоталамусе — части самого мозга, управляющей деятельностью гормональной и вегетативной нервных систем. Это указывает на то, что гипоталамус стареет быстрее всех тканей мозга (кроме эпифиза) и именно гипоталамус задаёт темпы старения всего организма. Через гипоталамус проходит очередная ступенька сенесцента и сенилита в общей череде таких процессов, выстроенных последовательно на онтодианной линии. Сенесцентируя, гипоталамус одновременно и сенилитирует, тогда как в других частях организма эти процессы могут быть разнесены по времени и месту. Выбор стратегии пути противодействия геронтосу*? Важно понимать, какой из этих процессов первичен: сенесцент или сенилит — и кто кого запускает. Вопрос непраздный, так как от правильного ответа на него зависит выбор стратегии противодействия, поскольку действовать надо на первопричину, а не на следствие. В то же время следует понимать, что сенилит и сенесцент — взаимопровоцирующие процессы: одно усиливает другое. Поэтому в определённой степени целесообразно воздействовать одновременно на оба процесса геронтоса. В работе автор продвигает концепт, что эти процессы запускает иммунная система, а это означает, что первичен сенесцент! Следовательно, действовать надо с преодоления сенесцента. Но этому мешают развернувшиеся и довлеющие процессы сенилита. Поэтому важно воздействовать одновременно на оба направления. Если это так, то на передний план выходит тактика снижения уровня сенесцента, который можно подавлять путём снижения уровня метавоспаления* (проявление степени секретомного дискомфорта, в которой находится зрелая ткань). Для этого подходят Эндолутен, Владоникс. Но метавоспаления и дискомфорт — это следствие изменения в ряде регулирующих профилей, где в числе первых стоит гормональный, гуморальный и другие фоны. Однако все они являются факторами для сенилита. Отсюда правомочен вопрос о целесообразности одновременного воздействия на сенецент и сенилит. Гормональный фон связан с выходом из профиля, где должны превалировать ювенильные гормоны, в частности мелатонин, гормон роста, но высокий уровень гормонов половой зрелости. Подавлять эту гиперзрелость (сенилит) можно путём подачи гормонов ювенильности в супрафизиологических дозах: мелатонин, гормон роста. Проще всего было бы это трактовать тем, что потенциал иммунной системы гипоталамуса ограничен, быстро закрывается, изнашивается быстрее других тканей. Но изнашивается ли или это наведённый процесс за счёт смены фонов? Ослабление потенциала и инволюция в нём происходят за счёт метавоспаления: оно возможно, когда орган работает за пределами коридора гормезиса, то есть не в оптимальном режиме, который присущ в юности. Иммунные клетки здесь из ювентальных переходят в модификаты, а адаптационный потенциал их снижается. После этапа юности и пубертата гипоталамус работает за рамками коридора гормезиса, так как в нём постоянно проявляется метавоспаление. Это принципиально важный ответ, так как позволяет сделать заключение, что особенности различий по онтогенезу у различных видов животных, то есть длительности жизни, зависят от запаса прочности гипоталамуса, выступающего в роли камертона, настройщика темпов старения всех остальных тканей. Этот запас заложен эволюционно. Запас прочности обеспечивается генетическими механизмами противодействия провоспалению, а также возможностями длительного или неограниченного самовосстановления его стволовых клеток. Уточню, что приведённые результаты эксперимента получают на мышах, продолжительность жизни которых самая малая — 2 года. Причина ограниченной возможности потенциала их гипоталамуса связана с низкой степенью репараций, но чересчур высокой предрасположенностью к воспалению. Однако многие виды животных могут доживать до 100 лет и более. Это означает, что темпы наступления провоспаления в гипоталамусе у них происходят намного медленнее за счёт высокой компенсаторной репаративной возможности. Очевидно, механизмы провоспаления и определяют степень работоспособности гипоталамуса, а также то, будет ли животное относиться к числу маложивущих или к долгоживущим. Через эндогенный потенциал гипоталамуса природа регулирует продолжительность жизни. Как увядает гипоталамус, так увядает и весь организм Но, с другой стороны, болезни организма тоже определяют темпы старения гипоталамуса. Как стареет организм, так стареет и гипоталамус. В данном случае это будут экзогенные факторы и условия, которые могут значительно варьировать и иметь переменчивые параметры, тогда как темпы старения гипоталамуса обусловлены эндогенно и эволюционно зафиксированы в его возможностях. Почему этот потенциал обеспечивается через механизмы провоспаления, а вернее, через способности или возможности клеток и ткани противостоять сенесценту*? Провоспаляться ткани могут, в первую очередь, посредством иммунной системы. Но задача иммунных клеток, наоборот, защищать нейрональные, гормональные и стволовые клетки. У животных-долгожителей, очевидно, возможности иммуннометаболической функции клеток-обслуги выше (например у животного голый землекоп); у животных-короткожителей (мыши) буферная иммунно-обеспечительная система намного слабее, и огонь провоспаления не гасится. В первую очередь страдают стволовые клетки. Таким образом, клетки-менеджеры обеспечивают более высокие функциональные возможности гипоталамуса и его работоспособность, тем самым он медленнее изнашивается и меньше провоспаляется. Интенсивность воспалительной реакции гипоталамуса возрастает при всех возрастзависимых заболеваниях, в том числе при метаболическом синдроме, раке… Только в допубертатном возрасте гипоталамус не проявляет метавоспаление. Только в этом возрасте он работает в оптимальном режиме. Выраженным примером значимости провоспаления в гипоталамусе является факт, что оно — основа для запуска ожирения. Микроглия гипоталамуса (разновидность иммунных клеток) участвует в начальной фазе этого процесса. В этом контексте микроглия претерпевает быстрые транскрипционные и морфологические изменения, которые приводят к активации многоуровневой воспалительной реакции, способствующей повышению уровня хемокинов, цитокинов, активных форм кислорода (АФК) и оксида азота (NO) в микроокружении гипоталамуса. Перед тем как начать инволюционировать, он проходит через этап гиперфункционирования, элевацию (гиперзрелости) с выходом за рамки гормезиса, что является ключом к этапированию онтогенеза путём прохода через адальтус*, матуру* (совпадает с климаксом) и входом в сенилит на этапе инволюции. Сенесцент спускается вниз, проходит через гипоталамус и гипофиз и «растекается» по всему организму. Гипоталамус — камертон гармонии или интегратор Великого Гормезиса Гипоталамус — это, по сути, интегратор и гармонизатор всех функций, систем и гомеостазов организма (см. рис. 2). Он отвечает за Великий Гормезис. Он же обеспечивает навигацию и гормезисорез* при переходе с одного онтоэтапа на другой. В нём сходятся все системы организма, от гармонии его резонансов зависят Витаукт и Жизненная Сила. После 12 лет он работает за пределами оптимума и коридора гормезиса, так как здесь начинается метавоспаление, снижается гармония резонансов, что означает повышение резистентности в нём. Чем быстрее наступает резистентность, гипертрофия, тем быстрее открывается дорога анизомалиям, он работает вразнос, тем короче жизнь. Через это метавоспаление он регулирует сенилит и сенесцент. Метавоспаление в нём указывает на нарушение его гомеостазов. Гипертрофия, резистентность и инволюция гипоталамуса — это не болезнь, а наведённый статус. Чем выше возраст и дальше продвижение по онтодианной линии, тем сильнее метавоспаление. Метавоспаление — это эволюционно настроенный механизм повышения дискомфорта в гипоталамусе, регулирующий через его иммунную систему глубину элевационных изменений и определяющий возраст наступления феноптоза*. Рис. 2. На рисунке отображена генеральная интегрирующая роль гипоталамуа в регулировании всех функций организма. Гипоталамус — драйвер к Энтроукту*? Если Витаукт — это работа гормезиса в коридоре оптимума, когда проявляется максимально синергия всех гомеостазов и максимальная эффективность существования и долголетия организма, то Энтроукт — это противоположное состояние, когда организм и гормезис работают за пределами оптимума и ведут организм к ускоренному сенесценту и мортусу. После того как гипоталамус вышел на стадии юности-адальтуса (12–16 лет) из-под контроля эпифиза и тимуса (периода, когда они доминировали, управляя процессами онтогенеза), он теряет свою девственность, незрелость, берёт под контроль всю «власть» и начинает доминировать. Его активность угнетает активность эпифиза и тимуса. Угнетение происходит постепенно и усиливается с прохождением каждого нового этапа становления в гипоталамусе. В дальнейшем после этапа юности гипоталамус становится главным драйвером, реализующим регулировку и коррекции при продвижении по каждому этапу на онтодианной линии и ведущим к сенилиту. Остановить эту динамику можно только до этапа юности, где ещё не подавлена ювентальность. В дальнейшем «машина запущена», и всё ведёт к подавлению ювентальности и наращиванию сенесцента. Сенесцент через SASP и метавоспаления усиливает сенилит, а сенилит усиливает сенесцент. Убрать надо главенство гипоталамуса и вернуть главенство эпифиза и тимуса. Иначе не вернуть статусы-фенотипы ювентальности, то есть виргинальности-первичности-девственности иммунной системы, которая и ведёт к сенесценту. Напомню, что гипоталамус на этапе юности представляет собой доминирование ювентальных клеток над сенесцентными. Это обеспечивает ювенильный незрелый гормональный фон. Затем наступает зрелость и повышение функциональности его, это этап адальтуса; после адальтуса наступает гиперфункция гипоталамуса, что обеспечивает наступление этапы матуры, которая проявляет климакс с заметным выходом за пределы здоровья, зона, где максимально проявляют себя анизомалии; за матурой следует сенилит — исходный этап на онтодианной линии, подводящий к черте мортуса, когда потенциал Витаукта слабее Энтроукта и не совместим с дальнейшей поддержкой жизни. Что такое ювентальные клетки гипоталамуса? Уточню, что гипоталамус является частью таламуса. Это означает сходство их механизмов старения. Исследования на мышах показали, как меняется работа генов и уровень белков в гиппокампе у молодых и старых животных. Обнаружен белок, который играет ключевую роль в старении мозга в виде ухудшения памяти, деменции, замедления работы нейронов. Механизм действия довольно прост: с возрастом уровень этого белка старости в мозге растёт. Вернее, чем старше становится организм, тем больше FTL1 накапливается в нервных клетках. И именно этот белок мешает мозгу работать так же эффективно, как в молодости. Но самое удивительное случилось во время экспериментов на мышах. При блокировании этого белка старости произошло омоложение тканей мозга. Результаты действительно впечатляют: когнитивные функции старых мышей улучшились на 30%. Иными словами, их мозг буквально вернулся в молодое состояние. Нейроны с избытком белка старости (FTL1) в клеточных экспериментах вместо разветвлённых связей образовывали примитивные однонаправленные отростки. То есть старение ухудшало дифференциацию, очевидно, за счёт ослабления их энергетики (митохондриальная дисфункция). У людей с избыточным весом гипоталамус заметно больше, чем у тех, кто имеет нормальный вес, но того же возраста. Также у людей среднего возраста гипоталамус имеет увеличенные размеры (гипертрофия), а в старости он уменьшается. Это связано с его резистентностью (нечувствительностью к сигналам). Можно найти связь между гипертрофией и так называемым воспалением гипоталамуса. В обоих случаях это аномальное состояние. Организму они невыгодны. Оба процесса находятся за пределами оптимума функционирования системы или органа и при продолжении ведут к его истощению, ослаблению. Да-да, речь идёт именно о воспалении мозга, а не клеточном воспалении или на уровне иммунных реакций. Климакс при этом следует рассматривать как одно из проявлений резистентности, нечувствительности данного регулирующего органа, который проявляется как этап истощения, исчерпания и выход за пределы возможности после длительной гиперфункции. После длительной гиперфункции всегда наступает откат в виде гипофункции; гипертрофия  атрофия. Это приобретение возрастной нечувствительности, толерантности. Регулирующая система при этом выходит за пределы своего оптимума, то есть за пределы коридора гормезиса, и работает не на полную мощь, а в итоге вразнос. Как через гипоталамус сенесцент активирует сенилит, а сенилит активирует сенесцент? Гипоталамус регулирует сенилит через смену онтоэтапов. При этом он сам подвергается сенесценту, что является фактором для переключений работы различных его ядер, путём блокировки одних центров гормональной регулировки и разблокировки других. Это механизмы его элевации, а затем — инволюции. Этапы развития гипоталамуса и организма. — Эмбриос — этап эмбрионального развития. — Фентос — постэмбриональный этап в виде раннего детства, недозрелости-виргинальности гипоталамуса (девственности, когда только возможна вегетативная динамика), длится до 12 лет, который проходит на фоне, когда ювентальные клетки доминируют над сенесцентными, обеспечен максимально возможный уровень Жизненной Силы ювентальных клеток, а значит, невозможны сенилит и анизомалии. — Ювентос — этап ранней юности, перехода в пубертатную зрелость, длится от 12 до 18 лет, период высочайшей оптимизации всех функций и Витаукт. — Адальтус — этап полной функциональной зрелости гипоталамуса (18–40 лет), что является условием для подавления ювентальности и усиления сенесцентности, а это, в свою очередь, становится прологом к усилению резистентности в высших эшелонах регулировки, что побуждает к элевационным перестройкам, стимулированию гиперфункциональности, через механизмы обратной связи это эскалирует активность на местах, где тоже постепенно нарастает сенесцент и резистентность, что означает: эскалация провоцирует элевацию. Если бы не было эскалации, то остановилась бы элевация на верхних этажах. То есть драйвером сенилита уже становится сенесцент. — Матура — этап, когда элевация ведёт к гиперзрелости и гиперфункциональности гипоталамуса, причём работает он не в оптимальном режиме, а вразнос, понижая свои ресурсы, но на фоне высокой степени сенесцентности, которая повышает тотальную резистентность, а также расширяет базу для сенилита. — Геронтос — этап гипофункциональности и инволюции гипоталамуса. — Мортус — этап входа в критическую зону Энтроукта* (за пределами коридора гормезиса), несовместимости с возможностями Жизненной Силы (клеточный потенциал) и Витаукта (потенциал окна возможностей организма). Мортус — это этап, когда запускается комплекс механизмов для целенаправленного самоуничтожения организма, то есть исход в феноптоз*. Реализуется это с помощью критических величин SASP (секреторный фенотип, ассоциированный со старением), иногда CASP* (онкологический выброс, секреторный фенотип, ассоциированный с канцероматозом), зашкаливающего шквала комплекса провоспалительных цитокинов и тотального фиброзирования (склерозирования), дистрофии тканей — основы для мортальных анизомалий. Возможно ли управлять сенесцентом и сенилитом? Элементами сенесцента и сенилита являются эскалация и элевация — это их движущая сила. А что если остановить эскалацию и элевацию, остановит ли это сенесцент или сенилит? Следует ответить на вопрос: можно ли, чтобы клеточный потенциал Жизненной силы не уменьшался и не переходил за пределы оптимальных гомеостазов, клетки не теряли чувствительность и не становились резистентными, а также не теряли ювентальность? Или клеткам «приказано» стареть, а без этого нельзя! Напомню, что у клеток есть механизмы регулировки апоптоза, то есть отключения отмирания клеток, но запускается механизм сенесцента. Очевидно, есть механизмы регулировки и отодвижения феноптоза. Это запуск ювентального реверса. Омолаживая «низы», мы способствуем противодействию сенилита и омолаживаем «верхи». Допустим, мы научимся управлять сохранением клеточного ювентала. Похоже, это не позволит эпифизу и гипоталамусу элевационировать, созревать, а значит, ограничит репродуктивную зрелость. Но примеры биологической эволюции показывают, что это не всегда является помехой для репродуктивного размножения. Так, например, ювенильные формы криптомерии японской и ели могут десятилетиями или пожизненно сохранять ювенильность, но при этом теряют способность к закладке мужских стробил и не обладают половой стерильностью и не дают семенного потомства (см. рис. 12 и рис. 10). Тогда как плющ имеет механизмы, позволяющие ему легко переключаться с этапа ювенильности на этап зрелости и обратно (см. рис. 13)! Сугубо одноэтажная регулировка через механизмы гормонального балансирования. В мире животных ювенильные типы животных, например аксолотль, вполне обладают репродуктивной способностью. У человека тоже сохранение ювенильности может поддерживать фертильность (см. рис. 19). Только на этапе фентоса (детства до 12 лет) обеспечен максимально возможный уровень Жизненной Силы ювентальных клеток, а значит, невозможны сенилит и анизомалии. Но сможет ли организм быть устойчивым, сохраняя непрерывно ювентальность и исключая сенилит? Очевидно, смог бы, но мешают этому механизмы иммунной системы, которые исключают такую возможность. Омоложение гипоталамуса Концепция такая: если нам удастся перезапустить работу эпифиза во взрослом состоянии, то это позволит повернуть цепочку развития процессов в нём в обратном направлении, а значит, омолодить гипоталамус и гипофиз. Без достижения статуса ювенильности эпифиза, тимуса и самого гипоталамуса невозможно осуществить омоложение организма. Это как тройная глухая «стена обороны», стоящая препятствием на пути к реювенилизации гипоталамуса, стена, которую ещё никому не удавалось преодолеть! Ключи от молодости ищут где угодно, предложено огромное количество методик на уровне органов и тканей, но ни одна из них не работает по адресу, не затрагивает суть… Очевидно, для такого перезапуска нужен приём препаратов длительно и в супрафизиологических дозах. Важны: — приём препаратов для омоложения тимуса и эпифиза (мелатонин, эндолутен, эпиталон…); — вернуть статус виргинальности-девственности-ювентальности иммунной системы; — комплекс мер по успокоению разболтанного гипертрофированного гипоталамуса, работающего за пределами гормезиса; — интервальное голодание для достижения эффекта аутофагии; — периодическое кратковременное сухое голодание для запуска обратного осмоса в тканях и клетках и «успокоения» центра жажды гипоталамуса; — ограничение калорийности (полуавтономия в питании); — полное исключение лёгких углеводов и легко усваиваемой пищи; — борьба с ожирением и возврат веса до параметров 14–16 лет; — ориентир на пищу с парабиогенными свойствами; — снять перекос в балансе симпатической и парасимпатической систем в пользу парасимпатики; — умеренный целибат, ограничение гиперсексуальности; — контроль качества и длительности сна, устранение стрессов и переутомлений; — меры по полному преодолению метавоспалительных состояний в организме. Ткани-мишени — следующий уровень сенесцента На местах в тканях-мишенях, в свою очередь, тоже запускается после этапа гиперфункционирования этап сенесцента. Всё, что происходит за рамками гормезиса и Витаукта (гипер- или гипофункционирует), отражается, в первую очередь, на иммунных клетках с их клетками памяти. Смена статуса клеток памяти запускает программы на сенесцент. Выйдя за рамки статуса ювентальности, иммунные клетки переключаются на иные программы и модификации. Таким образом, везде и всюду во всех типах тканей новые онтоэтапы запускаются, опосредуются через иммунные клетки памяти. Часть этих иммунных клеток являются макрофагами-резидентами (клетки in situ — на местах), контролирующими и реагирующими на гормональный профиль (пороги).   Метавоспаление* — ключевой фактор, объединяющий возрастзависимые заболевания (анизомалии*), опосредованные геронтосом (сенесцент + сенилит), ведущие к смертности Метаболизм и иммунитет — единая система взаимодействия Долгое время считалось, что обмен веществ и иммунитет — две отдельные системы. Но теперь ясно: они глубоко связаны между собой. Жировые клетки (именно жир!) — не просто склад калорий, а активные участники иммунной реакции. Особенно опасен висцеральный жир — тот самый, что накапливается внутри живота, вокруг внутренних органов. Он действует как иммунный орган, выделяя в кровь целый коктейль воспалительных молекул. У людей с ожирением более половины клеток в жировой ткани — это иммунные клетки, активные, раздражённые и агрессивные. Их постоянная активность поддерживает низкоуровневое воспаление, которое становится фоном для целого спектра возрастзависимых заболеваний. Вот почему ожирение — это не только вопрос эстетики, а прежде всего — иммунологическая и воспалительная проблема. Воспаление — это общая нить, связывающая между собой рак, инфаркт, инсульт, диабет, ожирение, болезнь Альцгеймера… Становится ясным, что возрастзависимые «заболевания» — это неверный термин, а всего лишь проявления симптоматики более общего синдрома геронтоса, где общим началом у всех них является провоспаление, исходящее на уровне сенесцента иммунных клеток, а затем и других клеток. У этого явления есть научно обозначаемый термин — инфламейджинг, то есть плацдарм, механизм реализации через различные анизомалии сенилита и геронтоса. Как итог следует указать, что все методы современной медицины направлены на каждую конкретную анизомалию, что в корне неверно. У всех анизомалий-симптоматик общий стержень-корень — сенесцент. Лечить надо не отдельно каждую анизомалию, а весь синдром геронтоса целиком. Во всех случаях будут одни и те же универсальные методы противодействия всем анизомалиям. К таковым относится, например, смена культуры питания, которая будет действовать на все типы анизомалий. Какой принцип питания? То, которое ремодифицирует иммунную систему, а затем гасит провоспаление, а это целая наука. В первую очередь надо воспользоваться всеми возможными методами по сокращению висцерального жира — источника воспалительных веществ. Огромное воздействие на качество нашей иммунной системы оказывает микробиом нашего кишечника. Это также важнейший источник провоспалительных веществ. Из-за нарушенного микробиома практически поголовно у современных людей наблюдается лимфоцитоз в пристеночной зоне кишечника. Эра новой медицины заключается в том, что воспаление становится главной мишенью для диагностики и лечения. Что такое сенесцент? Ранее главенствовала концепция, что сенесцент — это тотальный процесс клеточного старения, который обусловлен лимитом Хейфлика, механизм которого реализуется через укорочение теломер на хромосомах. Это означало, что сигнал на сенесцент заложен изначально внутри каждой клетки. Если бы это было так, то из этой концепции следовало бы, что сенесцент — это тотальный процесс, равномерно происходящий во всех клетках по всему организму. Но равномерного сенесцента нет, он зарождается в «точках» инициации и распространяется по всему организму. Только в последние годы стало известно, что сенесцент связан с модификациями в иммунных клетках, а все остальные рабочие и стволовые клетки проявляют сенесцент вторично, по наводке, после индукции его иммунными. Также показано, что сенесцент распространяется не равномерно, а первично начинается в органах и системах регулировок, ответственных за онтогенез. Условия для онтогенеза коммитируют, обуславливают иммунные клетки. Первыми сенесцентируют иммунные клетки. Механизмы сенесцента могут быть использованы (задействованы) в качестве локальных механизмов реализации некоторых процессов в программу развития, зрелости и дифференциации ткани, а также самоуничтожения ткани через апоптоз. Так, например, у растений механизм осеннего листопада реализуется через направленный адресно апоптоз и через локальное старение; эти же механизмы противодействуют фасциации побегов (их срастанию). Запускает процесс гормон старения растений абсцизовая кислота. Как такового первично наведённого и эндогенно закреплённого механизма сенесцента клеток с последующей передачей этого сигнала наведения другим клеткам у растений нет, но старение клеток есть за счёт внешних гормональных регулировок. В животном мире появляется механизм клеточного наведения сенесцента с эндогенным закреплением (отключается фермент теломераза, ответственный за восстановление теломер). Такие клетки становятся лимитированными в своих репликациях. Если к этим клеткам добавить третий фактор воздействия (триггерный акселератор), то это откроет дверь для механизмов апоптоза, который может использоваться даже в целях морфогенеза. Через механизмы апоптоза и дегенерации (превращения одной ткани в другую) происходят инволютивные процессы в тимусе, эпифизе, гипоталамусе… или дегенеративные — в простате, матке, груди… Через апоптоз инволюционируют (уничтожаются) перепонки на лапках или хвост головастика, или жаберная система, когда он переходит в лягушку. Через эти же механизмы запускается инволюция тимуса, эпифиза, гипоталамуса… В животном мире это регулируется через статус фенотипа иммунных клеток и их секретома, который может быть секретомом сенесцентности и ювентальности. Таким образом, механизмы управляемого сенесцента могут использоваться в морфогенезе. Сенесцент — это не спонтанный процесс, а наводимый, управляемый… Может возникнуть оспаривающее мнение, что механизмы сенесцента и апоптоза разные, так как сенесцент — это механизм блокировки-остановки репликаций, а апоптоз — это механизм выбраковки ненужных или больных клеток. В принципе, через апоптоз регулируется статус, численность сенесцентных клеток; у молодых организмов их численность ограничивается апоптозом. Ослабление апоптоза усиливает сенесцент, и наоборот, усиление апоптоза ослабляет сенесцент. Апоптоз не может запуститься без предварительного сенесцента. Но апоптоз и сенесцент — это два рычага одного и того же общего механизма регулировок. Любая инволюция состоит из апоптоза, сенесцента, дегенерации… Сделано открытие в области геронтологии. Выяснили, что клетки человеческого организма, оказывается, могут заражать друг друга старостью, как инфекцией. Это исследование полностью меняет современное представление о процессах старения человека и открывает новые пути борьбы с ним. Всё начинается с иммуностарения. У людей старше 65 лет количество стареющих и менее активных клеток в 10 раз больше, чем в возрастной группе до 35 лет. Для сохранения здоровья и молодости надо иметь молодой и здоровый иммунитет. Главным виновником старения клеток человека оказался белок HMGB1, который обычно находится внутри клеток и помогает им нормально функционировать [32]. Этот белок находится в ядре клетки, где он активный участник регуляции ДНК, воспаления, реакции на стресс. Вполне полезный участник обменных процессов в организме, исключить который совсем нельзя. Очевидно, появление новых фенотипов (модификаций) иммунных клеток почему-то способствует выделению этого белка наружу. Похоже, благодаря какому-то клеточному дискомфорту-стрессу он вырабатывается в чрезмерных количествах, что и способствует выделению его наружу. Процесс этот заранее коммитирован (предначертан). В норме в молодых клетках балансирует-регулирует этот процесс аутофагия, но в определённых условиях и при появлении новых фенотипов она не срабатывает и не тормозит этот поток. Здесь он является элементом SASP*. Молекула начинает воздействовать на рецепторы соседних клеток, и те, в свою очередь, тоже «заражаются» процессом старения. В результате угасание распространяется на клеточном уровне по всему организму, от органа к органу, подобно лесному тлеющему пожару. Только вместо дыма здесь распространяется метавоспаление*. Метавоспаление указывает, что клетка находится в дискомфорте. Тушить надо здесь не пожар, так как он всё равно опять будет воспламеняться, а устранять надо причину постоянного самовозгорания. Таковой являются наведённые процессы в иммунной системе отдельных органов (появление клеток-модификатов, утративших ювентальность). Из этого следует, что все многочисленные концепции и методики, направленные на подавление провоспаления с помощью инфламантов и других методов анти-эйдж с целью противодействия сенесценту и старению, неправомочны и малоэффективны, так как убирают последствия, а не причину. Очевидно, решением этого вопроса могут быть специальные методы полуавтономного-парабиогенного питания, которое способно работать глубоко на клеточном уровне, противодействуя накоплению сенесцентных клеток. Об этом расскажу отдельно в главе про автономию. Этот белок может существовать в двух разных формах: активная восстановленная форма (ReHMGB1) способствует старению соседних клеток, неактивная форма абсолютно безвредна для организма. Выяснили, что даже молодые, здоровые клетки, если они контактируют с активной формой белка HMGB1, тоже начинают стареть. У мышей при этом повышались маркеры старения (p16, p21), росла SASP-секреция, снижалась мышечная функция. Белок действует как «агент старения» только в восстановленном состоянии, окисление его инактивирует. Клетки перестают делиться и начинают выделять вещества, вызывающие воспаление. Напротив, неактивная форма белка HMGB1 на клетки никак не влияет. Факт того, что он работает в восстановленном виде, очень важен, так как подсказывает возможные механизмы воздействия на него. К сожалению, он не подпадает под теорию антиоксидантов, которые именно и способствуют восстановлению. Только его восстановленная, неокисленная форма способна связываться с рецепторами здоровых клеток и запускать в них каскад реакций, ведущих к старению. Исследователи проверили это в лаборатории на клетках лёгких, почек, кожи и мышц человека. Когда к здоровым клеткам добавляли восстановленную форму HMGB1, они переставали делиться и начинали выделять воспалительные молекулы — классические признаки клеточного старения. При этом окисленная форма белка такого эффекта не оказывала. При введении молодым грызунам активной формы белка HMGB1 у них начинали проявляться признаки старения: их клетки переставали делиться, и там начинались воспалительные процессы. И наоборот, у пожилых мышей, которым вводили специальное вещество, блокирующее этот белок, травмы заживали быстрее, а физическая активность улучшалась. Белок явно выделяется иммунными клетками, и его действие зависит от его концентрации. Большие уровни его концентрации могут действовать локально, например, приводя к сенесценту и апоптозу в тимусе и его инволюции. Такие же процессы направленного воздействия могут происходить локально в эпифизе и гипоталамусе… Здесь иммунные клетки создают особо высокие его уровни. Но белок может накапливаться не только локально в конкретном органе, но и распространяться через кровь по всему организму, правда, здесь он не создаёт нужных высоких концентраций и нет эффекта быстрой инволюции, но есть медленный накопительный эффект. Это создаёт опасный порочный круг: чем больше в организме стареющих клеток, тем больше они выделяют «агента старости» HMGB1, который, в свою очередь, «заражает» всё больше здоровых клеток. Таким образом, старение распространяется по тканям и органам, ускоряя общий процесс увядания организма. Когда молодым здоровым мышам вводили восстановленный белок HMGB1, у них всего за неделю развивались признаки старения в мышцах, а в крови резко повышался уровень воспалительных маркеров. И наоборот, когда старым мышам с травмой мышц вводили антитела, блокирующие HMGB1, они демонстрировали поразительные результаты: их мышцы заживали быстрее, а физическая выносливость и сила значительно улучшались. Редуцированная форма HMGB1 (молекула старения) действует на живой организм как ускоритель угасания, она подобна ржавчине, которая разъедает металл изнутри и снаружи, и также во многом зависит от условий окружающей среды. Что такое ювентальные клетки, и можно ли их восстанавливать? Чтобы понять, что такое ювентальные клетки, следует понимать, в чём их отличие от сенесцентных клеток. Особенностью последних является: — инвалидность, усечённость возможностей, — неполноценность, несамодостаточность, — утрата способности к полной самовосстанавливаемости, — утрата реювентализации, — утрата репликативной способности, — проявление лимита Хейфлика*, — проявление сниженной энергетики, — недостаточная выработка АТФ, — оксидативно-нитрозативный стресс, — гликолизность, — митохондриальня и функциональная недостаточность, — резистентность, — выделение SASP*, — эпигенетические изменения, — выход из гомеостаза в энтропостаз*, — остановка, блокирование клеточных циклов репликаций, утрата способности к делению на фазе G1, что проявляется в виде ареста митотического цикла, — ослабление Жизненной Силы, — утрата ряда фенотипических признаков, — полная или низкая способность поддерживать дифференциацию, — содействие фиброзу и склеротизации, — переход ткани к дистрофическим состояниям, — выход в конечном итоге к клеточному мортусу (не апоптозу) в первую очередь высокоспециализированных клеток, — исход в виде запуска сенилитных механизмов на общеорганизменном уровне, — выход в глобализированный геронтос*, — стареющие клетки обычно имеют увеличенную и уплощённую форму, — расширенные ядрышки, — повышенная активность ассоциированной со старением бета-галактозидазы (SA-β-gal), — укорочение теломер, повышение уровня ингибитора циклинзависимой киназы p16 или p21, — стареющие клетки обычно секретируют несколько провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин [IL]-1, IL-6, IL-8, фактор некроза опухоли [TNF] α и белки-хемотрактанты моноцитов), факторы роста (включая фактор роста тромбоцитарного происхождения AA [PDGF-AA], фактор роста эндотелия сосудов [VEGF] и белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста 4 и 7 [IGFBP4/7], хемокины и белки, разрушающие внеклеточный матрикс, включая матриксные металлопротеиназы (MMPs), — циклическая гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (ГМФ-АМФ) синтаза (cGAS) распознаёт цитозольную ДНК в стареющих клетках и вырабатывает цГМФ, который запускает выработку факторов SASP через стимулятор генов интерферона (STING) и способствует паракринному старению, — важной особенностью стареющих клеток является устойчивость к апоптозу, — стареющие клетки могут вырабатывать липофусцин путём агрегации окисленных белков с сахарами и липидами, — … — исход в феноптоз* Чем отличаются ювентальные клетки у животных от ювенильных клеток у растений? У животных ювентальные клетки первично проявляются в иммунной системе. У растений нет иммунных клеток, но ювенильность ткани и клеток обеспечивает активность камбиальной ткани: чем выше активность камбия, тем моложе статус ткани. Камбиальная активность и молодость ткани хорошо проявляются при укоренении черенков от молодых и старых растений. Так, черенки от молодой поросли дерева обладают максимальной 100% укореняемостью, тогда как черенки от старых деревьев, взятых в кроне, плохо укореняются или имеют недоразвитую корневую систему и низкий потенциал роста (см. рис. 4). Это выступает проявлением активности меристем, их ювенильностью. В этом случае ювенильность достигается за счёт высокого уровня гормонов, обеспечивающих ювенильность, в частности это гормоны цитокинины: они и способствуют каллусной активации зачатков новой ткани, проявлению высшей степени тотипотентности ткани. Влияние растительного гормона молодости — цитокинина — хорошо известно в опытах по омоложению. Так, обработка им зрелого растения приводила к смене морфологических признаков онтостадийной зрелости на более ювенильные формы. Это пример стем-доминирования или радиксного (корневого) доминирования, регулируемого преобладанием цитокининов над ауксинами. Кроме того, цитокинин в культуре ткани ведёт к закладке недифференцированной каллусной ткани (стволовых клеток, обладающих высшей степенью потентности к регенерации). Из бесформенной каллусной массы легко возрождается зачаток полноценного организма. Уточняю, что для этого нужен гормон молодости — цитокинин, именно он, а не гормоны роста (гиббереллин) и органообразования (ауксин). В животном мире нет гормона молодости, напрямую отвечающего за активацию мультипотентности мезенхимальных тканей (как, например, активируется камбий и меристемы у растений), но похожее действие проявляют иммунные клетки, которые в изначальном виргинальном состоянии проявляют ювентальность. Но регулировка этой ювентальности совершенно иная. У растений цитокинины вырабатываются в апикальной части кончиков молодых растущих корешков. Чем мощнее корневая система, тем лучше состояние дерева и активность его камбия. Цитокинины пробуждают и омолаживают камбий дерева, его меристемы. Поскольку у растений нет иммунной системы, то гормоны влияют напрямую на точки зон роста. Причём на них могут действовать одновременно несколько видов гормонов разной направленности. Но активные клетки чувствительны к доминирующим гормонам. Это несколько похоже на иммунокомпетентность некоторых видов стволовых и функциональных клеток у животных, что означает, что такие клетки могут быть или функциональными, или иммунными. Триггерное влияние того фактора, который в доминантности. Очевидно, у животных апексы корней заменяют некоторые модификаты резидентных клеток врождённого иммунитета, которые тоже вырабатывают свои «гормоны»-медиаторы ювенильности. Следовательно, эти ювентальные клетки-резиденты выполняют те же функции, что и апексы корней у растений — производство или ювенильно-подобного гормона, или трофогеннорегулирующего фактора. Химическая природа их до сих пор не выявлена. Но эти иммунные клетки должны вырабатывать именно медиатор молодости, а не роста или перезакладки новых тканей или другое. До 12–16 лет этот гормон доминирует в тканях молодого организма. Есть ли вещества-гормоны-медиаторы, которые поддерживают ювентальность или сенесцентность? В мире животных до сих пор эти вещества неизвестны. Но в мире растений гормон молодости — это цитокинин, а гормон старения — абсцизовая кислота. В опыте показано, что обработка половины листа цитокинином приводила к остановке старения листа в виде пожелтения. Роль цитокининововых гормонов. Цитокинины — это главный гормон закладки почек и омоложения тканей у растений. Доказано, что молодость клеток всегда проявляется в способности синтезировать группу химических веществ, называемых нуклеотидами, которые необходимы для формирования ДНК. У сенесцентных клеток эта способность перекрыта. Старение — это не износ клеток, а всегда индуцируемое состояние, которое связано с потерей клетками потенции к размножению, и это необратимое состояние клеточного цикла. В этом они проявляют полную противоположность стволовым клеткам. Кроме того, стареющие клетки с накоплением своей массы подавляют работу стволовых (ювентальность*). Баланс взаимодействия между ними идёт в пользу стареющих линий. Нанесение цитокининов на индуцированные к цветению растения подавляет цветение, так же как это делает ауксин. Роль гормона торможения роста абсцизовая кислота. Среди гормонов роста растений имеются не только регуляторы, активирующие разные стороны роста, но и задерживающие, подавляющие его; один из таких негативных гормонов роста — абсцизовая кислота. Это гормон, регулирующий опадение листьев осенью. АБК накапливается также при созревании семян. Это предохраняет их от преждевременного прорастания. У животных в принципе нет гормонов юности или ювентальности централизованного характера, как это имеется у растений, также нет и гормонов старения. Здесь состояние ювентальности (клеток) и ювенильности (тканей) регулируются не на центральном уровне, сверху, а на местах, причём реализуется это с помощью локальной в каждой ткани своей иммунной системы из клеток резидентов. А значит, регулировка происходит не гормонами, а медиаторами. Эта же локальная регулировка определяет и время, и места перестроек на онтодианной линии, в том числе и репродуктивную зрелость, торможение вегетативных процессов. Таким образом, регулировка здесь осуществляется двухэтажно: как снизу, так и сверху. Белок AP2A1 в роли переключателя-регулятора состояния клеток животных между молодым и старым. Имеются исследования, которые показывают, что этот белок тоже может играть ключевую роль в процессе провоцирования старения клеток (молекула старения). Этот белок функционирует как «клеточный переключатель», способный возвращать стареющие клетки в более молодое состояние в условиях уменьшения его уровня в клетках. Снижение уровня этого белка в стареющих клетках приводит к их омоложению, уменьшению размера и восстановлению способности к делению. В то же время увеличение уровня AP2A1 в молодых клетках ускоряет процесс старения, что подчёркивает его роль в механизмах старения. AP2A1 взаимодействует с интегрином β1, который помогает клеткам прикрепляться к внеклеточному матриксу. Это взаимодействие способствует укреплению клеточных связей и поддержанию увеличенного размера стареющих клеток. Увеличение размеров клеток связано с их улучшенной адгезией к окружающей среде, что также может способствовать накоплению стареющих клеток в тканях. Можно ли «омолодить» состарившиеся клетки, вернув им способность к нормальному функционированию, причём без сенолитиков? Положительный ответ получен благодаря революционному открытию: miR-302b. Эта небольшая молекула РНК обладает поразительной способностью перепрограммировать стареющие клетки. Эта молекула работает как своеобразный «ключ перезагрузки», запуская целый каскад биохимических реакций, которые возвращают клетку в более молодое состояние. То есть не удалять сенесцентную клетку, а вернуть её в исходное юное состояние. Особенность заключается в её способности точно воздействовать на гены, отвечающие за клеточное старение. В частности, она подавляет активность двух ключевых генов — Cdkn1a и Ccng2, которые выступают в роли «тормозов» клеточного деления. Когда действие этих генов ослабевает, клетки восстанавливают способность к делению и обновлению. Поскольку найден белок сенесцентности HMGB1, то должен быть найден и белок ювентальности. Очевидно, таковым является белок Klotho. Тогда HMGB1 — белок сенесцента, а Klotho — белок ювентальности. В зависимости от доминантности (уровня выработки) того или иного белка зависит проявление статуса сенесцента или ювентальности клетки. Если бы удавалось повысить уровень белка ювентальности, то с помощью его можно было бы гасить-подавлять белок сенесцентности. Соотношение HMGB1 / Klotho определяет доминантность и статус клетки. Кроме того, найдена молекула молодости miR-302b! Механизм её действия можно сравнить с работой опытного программиста, который находит и исправляет ошибки в сложном программном коде. В роли «кода» выступает генетическая программа клетки, а «ошибками» являются возрастные изменения, накопившиеся с течением времени. Когда молекула miR-302b попадает в клетку, она начинает действовать с удивительной точностью. Во-первых, она находит и блокирует работу генов, отвечающих за поддержание состояния старения. Во-вторых, активирует гены, связанные с клеточным обновлением и восстановлением. В результате клетка не просто перестаёт стареть — она фактически возвращается в более молодое состояние. Первые лабораторные эксперименты с клетками человека показали впечатляющие результаты. Старые клетки, обработанные miR-302b, начинали проявлять признаки молодости: восстанавливалась их способность к делению, улучшался энергетический обмен, снижалось производство вредных веществ, характерных для стареющих клеток. Важно то, что этот эффект оказался стабильным и долговременным. После «омоложения» клетки не просто возвращались к нормальному функционированию — они сохраняли своё обновленное состояние в течение длительного времени. При этом исследователи не обнаружили никаких признаков злокачественного перерождения или других опасных изменений. Впервые в истории науки появился инструмент, способный не просто замедлить старение, а фактически обратить его вспять на клеточном уровне. Это открывает совершенно новые перспективы в лечении возрастных заболеваний, регенеративной медицине и профилактике старения. В отличие от предыдущих подходов к борьбе со старением, которые были направлены на устранение последствий возрастных изменений, технология на основе miR-302b воздействует на сами механизмы старения. Это похоже на разницу между косметическим ремонтом старого здания и его полной реконструкцией с обновлением фундамента. Важно, что это естественный для организма механизм — подобные молекулы РНК присутствуют в наших клетках с рождения. Воздействие происходит очень избирательно, что снижает риск побочных эффектов. Сама молекула относительно проста в производстве и может быть легко модифицирована для повышения эффективности. При этом это универсальный подход, так как miR-302b работает не с конкретными симптомами старения, а с его фундаментальными механизмами. Это означает, что один и тот же метод потенциально может помочь при самых разных возрастных нарушениях — от потери мышечной массы до ухудшения когнитивных функций. Эксперименты на животных показали результаты, которые превзошли самые смелые ожидания учёных. Мыши, получавшие терапию на основе miR-302b, показали поразительные признаки омоложения на всех уровнях организма. Фундаментальное значение имело увеличение продолжительности жизни подопытных животных на 15,4%. Но ещё более впечатляющим оказалось качественное улучшение их состояния. Пожилые мыши, получавшие miR-302b, демонстрировали физическую активность и координацию движений на уровне молодых особей. Их когнитивные способности, включая память и способность к обучению, также значительно улучшились. Глубинные изменения на клеточном уровне. Анализ тканей животных выявил масштабные позитивные изменения. В различных органах наблюдалось значительное снижение количества сенесцентных клеток. При этом оставшиеся «старые» клетки проявляли признаки омоложения: восстанавливалась структура их внутренних компонентов, улучшалась работа митохондрий. Особенно важным оказалось снижение уровня воспалительных процессов в организме. Хроническое воспаление, или «инфламэйджинг», считается одним из ключевых факторов старения. Терапия с использованием miR-302b привела к значительному снижению уровня провоспалительных молекул в крови подопытных животных. Очевидно, описанные выше вещества молодости и старения клеток связаны с феноменом гетерохронного парабиоза. Это, например, когда в старый организм вводили ткани молодого организма или сшивали кровеносную систему старого и молодого организма, что приводило к омоложению старой особи. Известен случай такого омоложения и на человеке, когда старому человеку пересадили печень молодого. Для сравнения напомню, что у насекомых есть нечто подобное белку ювентадьности — это вителлогенин. Но он не является в буквальном смысле чистым белком, а глико-фосфо-липидо-протеином, который работает не как гормон, а как субстрат с пластическим уклоном, акивирующим пролиферацию и рост ткани. Ниже будет подробный разбор механизма его действия. К белкам ювентальности предположительно могут относиться сиртуины (SIRT1 и SIRT3 митохондриальных белков, которые стимулируют продление жизни в ответ на окислительный стресс) и фетопротеины [33]. Фетопротеины вырабатываются в эмбриональных тканях, которые, как известно, работают на принципах гликолиза. Возможно, этот факт является причиной, почему он не вырабатывается у взрослых людей. Нет статуса эмбриональности и гликолиза. Но известно, что сенесцентные клетки тоже приближаются к гликолизному режиму. Очень много фетопротеинов производят и онкоклетки, которые тоже находятся в гликолизе. Очевидно, это разные статусы, типы гликолиза: восстановительный и окислительный. От этого будет зависеть преобладание выработки HMGB1 или фетопротеинов. Возможно, фетопротеины адресно окисляют HMGB1, делая их нерабочими. При недостатке фетопротеинов усиливается уровень восстановленных (активных) HMGB1. Но уровень фетопротеинов высок только на эмбриональном этапе: — в первые несколько недель он достигает 15740 ед.; — 4 недели — 1 год — показатель снижения уровня АФП достигает 64,3; — 1 год — 8 лет — < 7,29; — от 8 лет и старше при отсутствии беременности — < 7,29; — в период беременности на 30–32-й неделе АФП доходит до значений 100–250 и далее начинает снижаться. В крови матери они появляются от плода или от плаценты (экстракт плаценты лечебен), но тем не менее данный уровень их не оказывает на мать омолаживающего парабиогенного действия (очевидно, не достигает требуемого уровня 15 740). Это подсказывает, что та методика, которая основана на применении в пищу пробуждённых яиц, тоже не сможет решить поставленную задачу по омоложению. Во взрослом состоянии значимых значений фетопротеинов нет; что в возрасте 1 год, 8 лет и старше показатели его = 7,29, то есть он не может определять антисенесцентность на этапе детства, юности и позже. Соотношение уровня, доминирование одного из типов этих белков (ювентальности или сенесцента) могло бы определять статус клетки: ювентальный или сенесцентный. Существует ряд эндогенных факторов, которые усиливают экспрессию ювентального или сенесцентного белка. Локальное коммитирование на усиление экспрессии того или иного белка в конкретной ткани вписано на онтодианной линии в программу её морфогенеза. У каждого типа клеток своя онтодианная линия: одни запускают сенесцент раньше, другие позже. Причём существует жёсткая очерёдность в тканях, последовательность запуска сенесцента. Белок ювентальности окисляет белок сенесцента и тем самым делает его нерабочим. Через регулировку уровня-соотношения этих белков происходит регулировка-запуск ювентальности или сенесцента. В случае недостатка фактора (или белка) ювентальности (подавление, ограничение его экспрессии, ослабление транспозитных генных рычагов) происходит преобладание восстановленного белка сенесцента (контрпозитного белка). Между ними, очевидно, существует какой-то маятниковый механизм авторегулировки. На каком-то этапе в этот балансир (гомеостаз) вмешиваются триггерные корректировки и устанавливают новый гомеостаз. Это подсказывает, что правильнее не подавлять выработку белка сенесцента, а активировать выработку белка ювентальности. Простое подавление белка сенесцента (например, антигенами) запустит корректирующие механизмы гомеостаза, то есть усиливающий сигнал обратного ответа (контрпозиты) на усиление его выработки с целью восстановить гомеостаз. Именно такой выработкой тех или иных белков и занимаются те или иные фенотипы клеток иммунной системы. В каждой клетке имеются механизмы сенесцентной доминанты или ювентальной доминанты. Они встроены в механизмы гомеостазов на онтодианной линии. У каждого фенотипа имеется свой гомеостаз. Триггеры на сенесценцию могут быть включены как изнутри клетки для реализации некоторых клеточных программ (например, морфогенеза), так и быть на уровне механизмов онтоэтапов и сенилита. В нашу задачу входит отключить сенилитные триггеры. Эти научные данные помогут найти врачам новые методы борьбы со старением. Кроме того, зарубежные фармкомпании уже заинтересовались идеей разработки препаратов, которые помогут заблокировать вредную форму белка HMGB1. В этом ракурсе автор книги считает, что такое понимание проблемы ошибочно, так как устраняется следствие, а не причина. Ведь сигнал на сенесцент был уже послан до этого. Нужно устранять сигнал. Тем не менее это новое понимание проблемы. Считалось, что старение клеток происходит постепенно, никто не рассматривал угасание (отключение) организма как активный процесс, который может распространяться по всему организму, как вирусная инфекция. Сенесцент — это ослабление механизмов ювентальности. Ниже подробнее на примере пчёл рассматривается вопрос возможности сохранения ювентальности, ювентального доминирования с помощью ювентального реверса для снятия доминирующего сенесцента. Автор показывает, что факторы ювентальности изначально выделяются только на каждом клеточном локальном уровне (без интервенций, без нарастания, без эскалаций, то есть только самоподдержка), тогда как факторы сенесцента выделяются и поощряются на клеточном и общеорганизменном (процесс самоусиления как с верхних этажей, так и с нижних) уровнях. Такое превалирование смещает динамику равновесия между ювентальностью и сенесцентом в пользу сенесцента. Ослабление ювентальных выделений ведёт к усилению сенесцентного уровня (SASP). В определённых тканях может происходить упредительная коммитация на ослабление ювентальности (гипоталамус, тимус, эпифиз, растущие ткани…). Особенно это важно, когда нужно затормозить дальнейший рост органа (хрящ, кость…). Это происходит за счёт подавления стволовых клеток роста, для чего наводится механизм ослабления выработки ювентального UASP. Это, в свою очередь, открывает дорогу SASP. Маятник отклонился, а система начала работать на других принципах. Очевидно, следует выделять 4 этапа-уровня ювентальности клетки, которые зависят от величины выделяемого UASP и определяют физиологическое состояние тканей и организма. Самый высокий уровень в детстве — коммитации не работают. Средний уровень в юности — запускаются локальные коммитации и перестройки, но в целом в организме доминирует UASP. Уровень UASP колеблется в равновесии с SASP, это начало интервенционального сенесцента, который создаёт условия для анизомалий (этап адальтуса). SASP полностью доминирует над UASP — процветание развитых анизомалий (этап матуры-гиперзрелости и сенилита). Матке пчелы удаётся поддерживать высокий уровень UASP за счёт особых внешних пищевых субстратных факторов. Можно считать, что это действует равноценно некоему фетальному фактору. Постэмбриональные ткани обладают ювентальностью, которые включены фетальными факторами ещё в эмбриогенезе. Но что является запускающим триггером для коммитации в детском возрасте на модификацию иммунных клеток? Так, в одном и том же организме пчелы могут проявиться два фенотипа: рабочей пчелы (короткоживущей) и матки (долгожителя). У человека нет таких одновозрастных фенотипов, когда в одном возрасте развитие может пойти по тому или иному пути фенотипа. Но у человека этот фенотипизм выражен на возрастных этапах, когда он приобретает после юности морфотип воина или работника. Это аналогично тому, как у термитов имеются 5 морфотипов, (см. рис. 3). Рис. 3. На рисунке морфологическое разнообразие особей среди термитов, которое существенно влияет на длительность онтогенеза. Итак, фенотипическое разнообразие у человека сопряжено с возрастными этапами. Онтоэтапы сопряжены с началом обратного отсчёта в развитии (инволюции) и модуляции иммунных клеток в центральных «штабах» регулировок. Другими словами, число или активность сенесцентных иммунных клеток в них становится доминирующим над числом ювентальных. Это и является часовым механизмом или триггером для переключений на другие уровни и центры регулирования. Почему такой фенотипический разнобой вариантов, когда в одном возрасте могут проявиться различные фенотипы? Очевидно, это связано с различным типом сборки генов: у термитов реализация программ на различные фенотипы подключена параллельно, а у человека — последовательно. Но что тормозит выработку ювентального UASP на определённых этапах развития у иных типов особей? Коммитация*? Переключение происходит через первичное изменение иммунного статуса, модификацию клеток-обслуги. Определённые зоны в тканях на этапе морфогенеза заранее предуготовлены к будущим эпигенетическим ответам и к эпигенетическим ключам. Это означает, что механизмы перестроек здесь связаны не с генными программами морфогенеза, а с эпигенетическими настройками, их модуляцией. Механизм сенесцента сопряжён, опосредован, реализуется через оксидативный стресс. Но этот стресс — это всего лишь его следствие, механизм реализации сенесцента, а не причина. Причина в ослаблении ювентальности. Любая клетка может быть сенесцентной или ювентальной не по причине генетических программ, а следствием реализации эпигенеза первично в иммунных клетках. Иммунные клетки заранее коммитированы, предуготовлены, открыты на будущий сенесцент, ждут для этого своего момента. Для понимания механизмов переключения в центральных штабах регулировок, обеспечивающих онтопереходы, объясню их на аналогиях в развитии любой анизомалии*, где тоже всегда имеется связь с увеличением количества стареющих клеток. Это приводит к формированию воспалительной микросреды, которая ускоряет разрушение матрикса ткани и ведёт к дегенеративным процессам за счёт активных форм кислорода (АФК) и токсичных гидроксильных радикалов. Из-за интервенций сенесцента с верхних этажей это может резко усилить первичный локальный сенесцент тканей in situ (на местах). Таковым, например, является процесс поседения волос, который может быть многократно усилен внешними факторами, включая внешний SASP и стресс. Поседение — это процесс, зарождающийся не на месте, а связан с интервенциональным вторичным сенесцентом (вторым эшелоном). Процесс сопряжён с митохондриальной дисфункцией, сенесцентным фенотипом по SASP (выделение в микроокружение ткани вредных провоспалительных цитокинов (например, IL-1β, IL-6 и TNF-α) и протеазы, которые разрушают внеклеточный матрикс). Но, оказывается, бороться с этим путём противодействия сенесценту бесполезно, так как процесс будет постоянно возобновляться. Единственно правильный подход — пролонгировать доминирование ювентальности.   Роль иммуноглобулинов в старении и омоложении клеток Выявлены важные механизмы, связывающие иммуноглобулины и процессы старения. Оказалось, они могут иметь двойственное значение: как защитное, содействующее ювентальности, так и разрушительную роль в системном старении. В основном известна их роль как антител, в т. ч. и для защиты от инфекции и др. патогенных факторов, но оказывается не только. С одной стороны, они могут провоцировать сенесцент, а с другой — выступать в роли антигенов для подавления сенесцентных клеток иммунными. Учёные использовали множество пространственных точек путём изучения в них транскриптомных данных. Это позволяло выявлять эпицентры сенесцента в различных органах. Такое понимание эпицентров позволяет выдвигать концепт, что сенесцент распространяется первично не только сверху из тимуса-эпифиза-гипоталамуса («штабов» регулировния), а затем диффундирует в ткани-мишени с помощью белков-старения. Но, очевидно, новейшие данные подсказывают, что этот процесс также может быть повсеместным, исходящим с уровня органов. Очевидно, следует понимать, что сенесцент может иметь аффернетную и эфферентную природу. Эти точки указывали на географию распространения старения по организму или локальных эпицентров зарождения сенесцента. Описано влияние иммуноглобулинов на «географию старения» в органах, включая утрату клеточной структуры и идентичности. Иммуноглобулины — это белки, которые также называются антителами. Иммунные клетки, кроме всего прочего, обеспечивают созревание и рост (юветальность), а также сенесцент. Избыток иммуноглобулина (IgG) в организме может ускорить старение клеток. Ключевым стало открытие феномена иммуноглобулин-ассоциированного старения (IASP), который позволяет рассматривать IgG как одну из причин нарушений в тканях. Также эта работа стала первым исследованием, создавшим пространственную карту старения органов у млекопитающих, и подчеркнула важность изучения микросреды органов для понимания процессов старения. В тканях, подверженных старению, особенно в так называемых «чувствительных к старению участках», наблюдается повышенный уровень IgG. Эти антитела способны вызывать воспалительные процессы, усиливая старение макрофагов и микроглии — клеток, обеспечивающих иммунную защиту. Это означает, что не метавоспаление вызывает сенесцент клеток, а их к этому подводят иммуноглобулиновые антитела. Это позволяет скорректировать взгляд на механизм сенесцента и утверждать, что сенесцент реализуется, в первую очередь, по причине этих антител, инициирующих его, а всё остальное вторично и следствие. Иммуноглобулины (антитела) могут усиливать выработку цитокинов для метавоспаления, а не наоборот, когда считали, что метавоспаление вызывает выработку иммуноглобулинов сенесцента. То есть модификации иммунных клеток М1, М2 и др., а также сенесцент — это последствия антигенного статуса. Причём этот статус может наводиться как «сверху» со стороны, извне, так и благодаря кейлонному, исходящему изнутри механизму ограничения роста популяции клеток, тоже ведущего к сенесценту. Механизмы сенесцета, таким образом, двойственны и исходят снаружи и изнутри. Уточняю, что сенесцент может быть наведён как кейлонно-афферентно по восходящей, так и эфферентно — по нисходящей. Показано, что старение клеток сопровождается увеличением экспрессии генов, связанных с иммуноглобулинами, и усилением структурного беспорядка в определённых участках тканей, которые назвали «чувствительными пятнами старения». Эти зоны оказались особенно уязвимыми к воздействию времени и накапливают иммуноглобулин G (IgG), который, как установлено, ускоряет процессы старения клеток. Очевидно, что при второй волне, обратном эшелоне сенесценции (этап глобальной интервенции) большую часть этих иммуноглобулинов выделяют не сами сенесцентные клетки in situ (на месте, локально), а только лишь накапливают их из вне. Инъекции IgG молодым мышам вызывали признаки старения в органах. В такой ситуации остаётся надежда на иммунитет: если уж в клетке не сработала внутренняя программа на самоуничтожения, то их должны уничтожить внешние иммунные клетки, которые приходят буквально на запах старости, то есть по следам тех молекул, которые выбрасывает из себя стареющая клетка. Существует ряд факторов, которые ведут к тому, что и иммунитет не срабатывает как должно, и стареющие клетки продолжают накапливаться. Для созревания клетки тоже используют иммуноглобулины. Иммуноглобулины могут положительно влиять на процесс дифференцировки клеток (созревание) и усиливать их регенеративный потенциал (рост) [34]. Различные иммуноглобулины обладают способностью специфичности присоединяться к конкретным тканям. Стареющие иммунные клетки (сенесцентные) способствуют старению. «Молодые» иммунные клетки противодействуют сенесценту. Заостряю внимание, что молодые иммунные клетки противодействуют сенесценту. Очевидно, в этом участвуют и иммуноглобулины ювентальности. Следовательно, правильнее надо бороться не с сенесцентом, так как это следствие, а не причина, но работать в поддержку сохранения ювентальности клеток. Антитела против старости. Считается, что некоторые иммуноглобулины в комплексе с другими цитокинами-регуляторами способны управлять сенесцентом и ювентальностью. Ряд авторов предлагает использовать антитела (иммуноглобулины), которые устроены так, чтобы связываться с определёнными молекулами — другими белками, сложными углеводными комплексами и т. д. Связываясь, они указывают иммунным клеткам на мишень, которую нужно уничтожить; одновременно антитела сами по себе блокируют свойства тех молекул, с которыми провзаимодействовали. Стареющие клетки отличаются по молекулярному портрету от других, и нужно только создать такие антитела, которые будут различать исключительно клетки со старческими признаками. Разработан экспериментальный метод, позволяющий снизить уровень IgG с помощью олигонуклеотидов, что замедляло старение у подопытных животных. Олигонуклеотиды — это «кирпичики», из которых строится ДНК и которые у всех типов клеток будут одинаковыми! Связь старения и аутоиммунных заболеваний. С другой стороны, есть информация [35], что некоторые пожилые люди сохраняют «иммунную молодость». При этом за такую «иммунную молодость» приходится платить: у пожилых людей с молодой иммунной системой чаще встречаются аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система ошибочно атакует здоровые ткани и органы. С возрастом защитный иммунитет ослабевает, риск развития аутоиммунных заболеваний неуклонно возрастает. Пик заболеваемости многими аутоиммунными заболеваниями приходится на пожилой возраст. Старение способствует развитию аутоиммунных заболеваний, например, прогрессирование аутоиммунного васкулита — гигантоклеточного артериита — обусловлено не соответствующим возрасту поддержанием иммунной компетентности. Считают, что старение иммунной системы якобы является полезным и снижает агрессию аутоиммунного иммунитета на собственный организм. Но, как видим, эти аутоиммунные заболевания не позволили продлить молодость, на практике это были обычные старики. Но, с другой стороны, мы утверждаем, что старение идёт за счёт усиления сенесцентности и ослабления ювентальности. Но в этом случае говорится о пожилых людях, у которых нет связи «иммунной молодости» с продлением или возобновлением молодости организма. Это были обычные пожилые люди без признаков омоложения. Очевидно, разговор идёт о разных иммунных понятиях и механизмах. Аутоиммунные процессы с возрастом связаны скорее с накоплением неоантигенов, способствующих старению, такая постоянная иммунная активность создаёт условия для беспрепятственного развития аутоиммунитета. В то же время достаточно высок уровень данных, указывающих в пользу того, что возрастные проблемы — атеросклероз, диабет II, да и многие другие возраст-зависящие заболевания — имеют иммунную природу [36]. По сути, они являются анизомалиями* старости. Атеросклероз — это хроническое воспалительное заболевание, при котором в очагах поражения присутствуют иммунокомпетентные клетки различных типов.   Возможно ли повернуть вспять клеточное старение (сенесцент) и старение организма (сенилит) методами реювентализации и реювенилизации? Что такое онтофизис, его отличия от сенесцента, и как он мешает ювенилизации у растений? На сегодняшний день неизвестно ни одного случая полного омоложения старика. В природе тоже такие факты неизвестны. Понятно: специалисты на этот вопрос будут утверждать, что это пока недостижимо. Но это касается представителей животного мира. В растительном мире ситуация указывает, что такая реювенилизация* (на клеточном уровне) в принципе возможна. Каковы механизмы реювенилизации у растений? Без реювенилизации на уровне меристем и побегов невозможна реювенилизация (на общеорганизменном уровне). У старых растений (деревьев) побеги существенно отличаются от таковых у молодых. Но эти качественные изменения связаны с онтофизисом*, а не с сенесцентом клеток, как это имеет место у животных. Это плацдарм, фундамент, с которого всё начинается. Под терминами реювенилизации (у растений) и реювентализации (у животных) автор понимает возврат к полной ювенильности клеток, полное восстановление тоти- и плюрипотентности. Тотипотентность позволяет восстановиться из одной клетки целиком всему организму, а плюрипотентность обеспечивает возможность к регенерации целых органов. Ни одной из этих способностей организм взрослого человека не обладает. Они попросту заблокированы полностью. Остаются открытыми только мультипотентные, унипотентные…, прогениторные уровни потенций клеток. Особенность растений в том, что у них нет сенесцента клеток, но есть сенилит — старение, которое регулируется на общеорганизменном уровне. Это означает, что сенилит у растений регулируется только с одной стороны рычага маятниковой системы, то есть сверху (гормоны и др. профили), тогда как у животных маятник регулируется с двух сторон двумя рычагами: и сверху, и снизу (клеточные коммитации). У многолетних растений (деревьев) выражено проявление механизма возрастного онтофизиса*, то есть возрастного качественного изменения структуры тканей, в начале усиление, а на последних этапах жизни ослабление апикальных точек роста, что изменяет доминантные приоритеты, то есть соотношение роли камбиальных растущих тканей и апексов к стромальным (функциональным), смене баланса вегетативных побегов над генеративными. Это обуславливает особенности роста побега в дальнейшем, а также особой генеративной предрасположенности к гормонам. Это мешает тканям, побегам и клоновому потомству от взрослого и старого дерева вернуться в статус ювенильных. Итак: — онтофизис базируется на структурно-гормональных перестройках на уровне тканей, — сенесцент базируется на уровне внутриклеточных перестроек и образовании новых фенотипов. Онтофизис и сенесцент — схожие процессы, ведущие к старению, но основаны на разных механизмах. Онтофизис — это закрепление неких возрастных (фенотипических на уровне эпигенома) и онтогенетических перестроек (морфотипических, на уровне генов), которые сохраняются и у линий клеток в культуре ткани, аналогично тому, как это сохранение происходит и у клоновых потомств в виде топофизиса (особенностей роста побегов: ортотропного /прямоствольность/ или плагиотропного /рост в бок/), или циклофизиса* (способность к закладке или незакладке тех или иных генеративных органов), или онтофизиса (с сохранением темпов клеточного роста или самообновления либо их полной блокировки). Особенностью клеток животного типа является то, что до сих пор не найден универсальный на общеорганизменном уровне гормон реювентализации сенесцентных клеток. Ювентализация клеток здесь регулируется с нижнего клеточного уровня. Особенно эти свойства возрастного онтофизиса сказываются на плохой способности к укоренению черенков (аналогия регенерации у животных) из кроны от старых деревьев. В то же время черенки от молодых хвойных деревьев сохраняют некоторую способность к укоренению, но при этом часто проявляют топофизис, то есть кривизну и слабость роста у полученного клонового потомства из них. То есть даже относительно молодые растения имеют ограниченный потенциал к регенерации. Тем не менее, в диссертационной работе по разработке ювенильных маточников для клонального размножения секвойи автор показал, что у неё возможно получить полностью тотипотентные клетки и побеги, способные к 100% укореняемости и восстановлению к ювенильному морфотипу саженцев из них (см. рис. 4). Рис. 4. Справа — внешний вид саженцев из укоренённых черенков от ювенильных ортотропных побегов, заготовленных в ювенильном маточнике, которые сохраняют все признаки ювенильного строения сеянцев и высокой степени к регенерации. Слева — укоренённые черенки от побегов, взятых в кроне. Автор обнаружил у секвойи важную особенность — легко закладывать обилие поросли в основании даже старых деревьев, которые отрастали из спящих почек, обладающих высшей степенью ювенильности и тотипотентностью, (см. рис. 5). Рис. 5. На фото показано отрастание огромного количества ювенильных побегов порослевого типа, образующихся из спящих почек в основании ствола хвойного дерева секвойя вечнозелёная. Отмечено, что такие спящие тотипотентные почки неограниченно могут закладываться-переоткладываться (мультиплицироваться) в зоне этиоляции побегов (см. рис. 6). Такое мультиплицирование может быть бесконечным, вплоть до многих тысяч лет. Это подтверждает, что клоновое воспроизводство имеет безлимитный потенциал, и что у растений нет внутренней клеточной программы на сенесцент, который, однако, имеется у животных. Рис. 6. На фото представлены ювенильные побеги от порослевого ювенильного маточника секвойи. Другой особенностью таких ювенильных этиолированных побегов является образование фасций — срастание побегов (см. на рис. 6 побеги под № 2, 4, 6, 9), что придаёт им необычный уродливый вид. Здесь чётко выраженное отсутствие апикального доминирования верхних почек, а доминирует нижняя корневая (ризомная) часть. Апикальное доминирование всегда ведёт к зрелости, а ризомное доминирование сохраняет ювенильность. Ризомная часть обеспечивает полную ювенильность (ювентальность), но только в сочетании с фактором отсутствия света (этиоляция). Именно в ризомной части вырабатывается основное количество гормона молодости — цитокинина. Это аналогично доминированию ювентальных клеток у животных над сенесцентными в детстве. Это говорит о том, что у животных тоже имеются ювентализирующие факторы, однако запускаются они опосредованно, через иммунную систему, которая и регулирует становление ювентальности-сенесцентности. Это особенность животного мира. Сенесцентность включается поэтапно через череду модификатов и фенотипов. И именно это этапное сенесцентирование аналогично действию апикального доминирования, которое у растений отключает закладку ювенильных почек, а у животных — сеть ювентальных стволовых клеток. В этих мезенхимальных точках роста и обновления происходит сенесцентное или ювентальное доминирование. Это наглядный пример бесчисленной закладки спящих почек, из которых прорастают побеги с ювенильными свойствами. Причём нижняя часть этих вытянутых из-за темноты (находящихся под землёй) побегов этиолирована (не имеет окрашивания). Именно на этой этиолированной части особенно высока способность к бурной перезакладке на них новых спящих почек, и так до бесконечности. Это означает, что бурно растущие побеги, но в темноте запускают обратный механизм — реювенилизации (снятие эффекта апикального доминирования)! Энергию роста спящим побегам даёт гормон цитокинин, который мощно вырабатывается корнями (ризома) и быстрее всего поступает к основанию дерева, где и находятся спящие почки. Исходя из этого автор предложил технологию создания ювенильных черенковых маточников (см. рис. 7). Рис. 7. Внешний вид порослевого маточника по технологии Г. А. Гарбузова с целью выведения ортотропных ювенильных побегов для получения легко укореняемых черенков. Важной особенностью этих маточников является получение неограниченного количества тотипотентных спящих почек и ювенильных побегов, причём с этиолированным основанием (см. рис. 8). Рис. 8. а) — черенки из кроны дерева; б) — особенности черенков, заготавливаемых из ювенильных маточников с признаками этиоляции нижней части побега. Отмечу, что спящие тотипотентные почки и побеги образуются в основании дерева, возраст которого может исчисляться десятками-сотнями лет. Причём этиоляция (этиолирование) происходит в нижней части каждого ювенильного побега, которая находится ниже уровня земляного субстрата, то есть в темноте. Именно на этиолированной части побега закладываются настоящие спящие ювенильные почки, а из них — побеги ювенильного типа. Ювенильные побеги имеют отличающиеся внешние признаки и физиологические особенности (см. рис. 8 и рис. 9). Итак, ювенильность и высокую потентность таким побегам обеспечивает: — высокая энергия роста, — гормон молодости — цитокинин, — фактор темноты, — … Этот комплекс позволяет продлевать неопределённо долго статус ювенильности у растений. Очевидно, запуск подобного же комплекса факторов и мер должен способствовать продлению-восстановлению ювентальности и у клеток животных. Идея создания ювенильных маточников у растений подтверждает возможность у них к возврату до полной изначальной степени потентности (через спящие этиолированные почки). Но возможны ли такие манипуляции у взрослого организма человека? Особенности механизмов старения у животных. Сложностью является то, что механизмы старения в тканях животных имеют существенные отличия от растительного мира и регулируются одновременно на двух уровнях, где нижний этаж — клеточный — тоже имеет свои автономные механизмы сенесцента за счёт программных коммитаций* и эпигенеза. Причём, трофика и регулировка (ювентальность/сенесцентность) у клеток животных осуществляется не напрямую через гормоны, а опосредованно через иммунные клетки, действующие на клетки-бенефициары, а те на клеточном уровне выделяют свои регуляторы, а также свои SASP* или UASP*, которыми они и оперируют. SASP — это продукт стресса, который и определяет статус клетки. С повышением уровня клеточного стресса понижается степень-число ювентальных клеток. В условиях культуры ткани, то есть изолирования клеток животного типа от условий организма, проявляется феномен лимита Хейфлика, что является одним из вариантов «вырывания» таких клеток из среды, определяющей статус ювентальности или сенесцента, то есть из общего контекста. Внешний фон созревания организма (его онтогенеза и прохождения по его этапам) имеет у клеток животного типа приоритетное значение для становления статуса сенесцентных или ювентальных клеток, которых нет у клеток растительного типа. Это является причиной неполноценности, то есть неполной автономности и ускоренной клеточной прогерии. Клетки попросту не могут переходить по ступеням фенотипии и ориентироваться по внешним факторам регулировок: вырваны из контекста. В условиях организмов животных изменены приоритеты важности сигналов- регулировок, идущих изнутри клеток, а затем после запуска интервенция сенесцента идёт и извне. От этих сигналов зависит быть клетке ювентальной или сенесцентной. Особенности старения в растительном мире. Здесь нет клеточных барьеров сенесцента, что облегчает клоновое безлимитное существование даже в культуре клеток. У растений попросту не бывает фенотипа сенесцента, да ещё закрепляющегося на уровне эпигенома. Старение растений инициируется не с клеточного уровня, а общеорганизменного. Рис. 9. На фото саженцы Сосны Итальянской в возрасте: а). 3 года с выраженными различиями хвои ювенильного фенотипа (1) в нижней 2-летней части с переходом во взрослый фенотип в верхней части (2) возрастом 3 года; б). 2 года с сугубо хвоёй ювенильного типа. Под номером 3 и 4 видны ювенильные спящие почки, из которых будут появляться только ювенильные побеги. Под номером 5 показана одна из верхушечных апикальных почек, из которой появится побег взрослого фенотипа — с длинной хвоей. Показано, что свет, который попадает на верхушки побегов, является ингибитором ювенильности и фактором, который перезапускает в них механизмы выработки гормонов-ингибиторов (ауксина и др.) для спящих почек, но инициирующих механизмы дифференциации побега, выработки хлорофилла и закладки зрелых почек. По сути, эти почки на побегах являются аналогами сети очагов точек роста и самовозобновления из стволовых клеток, расположенных в каждой ткани у животных. И именно эта сеть стволовых клеток также теряет тотипотентность, затем плюрипотентность, а в конечном итоге даже и прогениторность, становясь сенесцентными. В природе иногда у растений можно встретить сохранение ювенильности у взрослых особей (см. рис. 10 и рис. 11). Рис. 10. На фото изображён клоновый саженец от культивара «сорта» ели возрастом более 15 лет, побеги которого сохранили все признаки ювенильного типа охвоения, то есть проявили неотению. В норме такой тип ювенильного охвоения исчезает после 2 лет у сеянцев. Рис. 11. Внешний вид ювенильной формы хвойного дерева ели, на вершине которого выбились нормальные побеги, типичные для взрослых растений. Возобладала нормальная меристема апикальных почек, в которую вернулась доминантность зрелости. Это указывает на лёгкую сохраняемость ювенильности у взрослых особей, то есть на продлённую неотению. Следует отметить, что у растений существуют клоны-культивары, которые могут неограниченно поддерживать свою ювенильность, и при этом это никак не отражается на их жизнеспособности. Так известен культивар криптомерии японской ювенильная форма, которая неограниченно сохраняет фенотип ювенильности, но при этом в шишках не образуются семена. Отсутствует мужская фертильность, но сохраняется женский потенциал. Очевидно, повышен гормон ювенильности цитокинин, который и поддерживает фенотип ювенильности (см. рис. 12). Рис. 12. а) обычные побеги криптомерии японской; б) побег от взрослого дерева с сохранённой ювенильной формой (неотения), который способен закладывать репродуктивные женские стробилы, но не обладает мужской фертильностью, семена бесплодны. Черенки от ювенильных форм обладают высокой степенью регенерации (укореняемостью). Рис. 13. а) взрослые плодоносящие побеги; б) ювенильные побеги плюща, взятые с одного и того же растения. Фактором переключения с ювенильности на зрелость является степень освещённости данной части растения, а также степень концентрации ауксинов, которая зависит от мощи апикальной почек и общей биомассы растения. От света зависит доминирование в апикальных почках гормона зрелости — ауксина или цитокинина — гормона ювенильности. Растение легко переключается на неотению и может поддерживать её неограниченно. Такую же тотипотентность проявляет и растение плюща (см. рис. 13.), когда взрослые зрелые особи легко могут преобразоваться в новый ювенильный фенотип. Здесь ювенильность и неотения связаны с легко управляемой тотипотентностью. Эта же лёгкая тотипотентнсть проявляется при создании ювенильных «деток», например, каланхоэ (см. рис. 14). Эту же особенность имеет и дерево секвойи, которое в основании закладывает огромное количество ювенильных спящих почек, из которых может отрасти взрослое дерево с ювенильными особенностями морфогенеза. Так что тотипотентность широко используется в растительном мире, но полностью исключена в животном мире. Рис. 14. На фото растение Каланхоэ Дегремона с образованием множества зачатков-деток — типичная способность образования тотипотентных клеток. У растений, таким образом, зрелость или ювенильность зависят напрямую от уровня и соотношения гормонов (ауксины/цитокинины) и освещённости. У животных нет гормона старения на общеорганизменном уровне, зато имеются автономные механизмы старения клеток, где и вырабатываются «гормоны» старения клеточного уровня. Таким образом нет такой прямолинейной зависимости, так как возрастная регулировка здесь дополнительно идёт и с другого этажа, то есть клеток, которые обеспечивают механизм сенесцента — это специфика, которая появилась только у клеток животного типа и является дополнительным рычагом двухуровневой регулировки онтогенеза. У растений нет такого клеточного уровня регулировок, а онтогенез регулируется только с верхнего уровня общего гормонального фона. Другими словами, регулировка у растений происходит только с помощью одного рычага в маятнике. Это позволяет растениям легко переключать механизмы ювенильности и генеративной зрелости, то есть запускать реювенилизацию или сенилитирование своих побегов (статус за пределами зрелости). У растений также механизмами старения могут быть недостаток питания, света и гормонов или за счёт гормонов старения, например, абсцизовая кислота (АК). При этом АК может выступать в разных ролях — в одних случаях она: — регулировщик апоптоза, например, для опадения листьев на зиму, — регулировщик продолжительности жизни организма растения (1-, 2-х, 3-х-летки), — регулировщик длительности покоя семян, — регулировщик морфогенеза, в частности фасциации побегов (разъединения сросшихся побегов), — … Таким образом, видим, что один и тот же гормон может отвечать за разные предназначения. Очевидно, такую же роль играют и сенесцентные иммунные клетки: — определяют созревание центральных «штабов» регулировок — гипоталамус, эпифиз, гипофиз, тимус, — определяют модификаты и фенотипы иммунных клеток, — ведут к запуску феноптоза* всего организма через механизмы анизомалий*, — регулируют фасциации (например, перепонки на лапках у головастиков лягушек) — регулировка морфогенеза у головастиков с рассасыванием хвоста, — … Примером регулировки зрелости за счёт только гормонов может быть растение плющ, где можно отметить, что побеги находящиеся в нижней части лианы (слабо освещённой) всегда проявляют ювенильность, а побеги в верхней части (находящиеся в условиях большей освещённости и имеющие высокий уровень ауксинов) всегда проявляют генеративную зрелость, то есть обилие плодов (см. рис. 13). Это позволяет плющу безлимитный онтогенез! Есть растения, которые вегетативно в природе поддерживают своё существование десятки тысяч лет (известная самоклонирующаяся роща тополя осиноподобного [5]). Влияния АК на продолжительность жизни и запуск старения на примере 2-летнего растения сельдерей показан на рис. 15. Рис. 15. На рис. видно: а) что переход растения сельдерей на второй год в стадию образования семян вызывает пожелтение и быстрое старение листьев, а затем отмирание; б) внешний вид растения на первый год жизни, когда не закладываются семена, имеет зелёный, молодой вид. Постоянное выщипывание семян (содержат гормон абсцизовую кислоту) переводит растение в 3-х, 4-х-летнее и т. д., сохраняет его неотеническую форму. Однако такого простого механизма в виде гормона старения у животных нет. Старение регулируется одновременно на разных этажах. Неотения в мире животных. В свою очередь в животном мире тоже известны примеры пролонгированной или неограниченной ювенильности (неотения), но при этом животное может сохранять половую репродуктивную способность. Примером этого могут быть аксолотли, саламандры и медузы, которые сохраняют фенотип ювенильности неограниченно (см. рис. 16, рис. 17 и рис. 18). Неотения здесь связана с недоразвитием щитовидной железы. Она практически не синтезирует йод, который выполняет функцию активатора метаморфоза. У аксолотля уровень тироксина недостаточен для трансформации (метаморфоза) в саламандру. Но щитовидка зависит от гипоталамуса, а его элевация связана триггерно с иммунной системой: пока предварительно в иммунной системе и эпифизе не произойдут необходимые перестройки, гипоталамус тоже будет незрелым. Аксолотли не проявляют признаков старения, которое реализуется через гиперзрелость (адальтус). Это особенность, связанная с неотенией — способностью достигать половой зрелости, не превратившись во взрослую форму (не претерпев метаморфоз). Функция генеративной зрелости здесь разъединена (не сопряжена) с функцией общей зрелости (метаморфоз). Аксолотли могут превращаться в амбистомы и во взрослую особь в условиях изменения среды в виде уменьшения влажности, пересыхания водоёма. По сути, это стресс, то есть здесь фактор стресса и запускает череду опосредующих нейро-иммунных механизмов, которые трансформируют гипоталамус. Это аналогично фактору света, который запускает генеративный морфогенез у растения плющ (см. рис. 13). В результате они утрачивают наружные жабры и переходят на обычное сухопутное дыхание. Также на это может повлиять простое добавление в пищу гормона щитовидной железы — тиреоидина. Так их можно «метаморфизировать» — превратить в амбистом. Пара месяцев замачивания мотыля перед кормлением в растворе тиреоидина позволяет, чтобы аксолотли из водных существ приняли взрослую форму и далее жили на суше как саламандры. Таким образом, устранив фактор стресса, у аксолотлей можно продлить неотению. Кстати, стресс, как известно, значительно сокращает продолжительность жизни у человека. Но, тем не менее, стресс не является решающим фактором для продления жизни, так как работают ещё и механизмы сенесцента, которые сопряжены с общим становлением, нормальным созреванием организма. То есть нормальная реализация становления организма является тоже пусковым фактором для сенесцента. Рис. 16. Аксолотль, ювенильная неотеническая форма. Рис. 17. Взрослая форма саламандры. Рис. 18. На рисунке представлена медуза, которая способна жить неограниченно, при этом производить обратный метаморфоз в полип (детку). Это редкий пример ювентального реверса* среди представителей животного мира. У клеток животного типа тоже имеются ингибиторы и активаторы ювентальности и активаторы и ингибиторы сенесцентности, а также другие специфичные факторы, действующие аналогично свету на растения и угнетающие ювентальность, но стимулируя степень зрелости и дифференциации. Аналогично регулировке зрелости через механизмы апикального или ризомного (корневого) доминирования у растений, у животных этот механизм регулируется через баланс доминантности ювентальных клеток или доминантности сенесцентных клеток. Причём первично эта регулировка зарождается и реализуется в иммунной системе, а затем передаётся на другие типы клеток и тканей [3]. Это означает, что регулировки сенесцентности-ювентальности нужно осуществлять через иммунную систему! Нейроны у землекопов (животное неотеник) сохраняют пластичность на протяжении всей жизни и ведут себя, как клетки новорождённых особей. Это указывает, что у нейронов здесь ограничен сенесцент. О том, что сенесцент — управляемый и наведённый процесс, а не процесс, исходящий из клеточного лимита Хейфлика, говорят данные по ярко выраженному различию в продолжительности жизни среди особей одного вида, например фенотипов труженников и маток насекомых (пчёл, термитов). Их матки живут в десятки раз дольше обычных термитов даже при том, что это особи одного вида. Значит, онтодианная линия жизни* возможно у данного вида или у большинства видов может раздвигаться рядом факторов и не является строго предписанной. Так, у маток термитов, несмотря на возраст, клетки сохраняют молодость (ювентальность). Но первична ли эта ювентальность, или её спровоцировали верхние этажи? Очевидно, процесс в данном случае определяется нижним уровнем регулировок. Мощной поддержкой ювентальности клеток, а значит, и ювентальности иммунитета, нервной и гормональной систем является то, что матки питаются маточным молочком, источником холина и фосфолипидов, а также он содержит вителлогенин. Очевидно, это вещество экспрессирует специализированный для этого ген и повышает концентрацию ювентального (на уровне клеток) гормона в организме. У человека, очевидно, нет такого гена. Но ювентальность клеток есть, и её определяют иммунные ювентальные клетки. Доминирование ювентальности сдвинуло сенилит в системе регулировок высших штабов. Сдерживание геронтоса* произошло не на уровне «штабов», а на уровне клеток (торможение сенесцента). Обеспечивается это работой двух особых генов, которые у маток-королев в 7 раз активнее, чем у рабочих особей. Один из них отвечает за борьбу с окислительным стрессом — именно он разрушает клетки и реализует старение. Второй регулирует клеточную коммуникацию. В результате клетки в возрасте 30 лет у королевы выглядят как у молодого организма. Окислительный стресс — это не просто стресс и сенесцент, а механизм регулировки созревания ткани или трансформации клеток. Неотения у людей (см. рис. 19). Рис. 19. На фото 32-летний мужчина-неотеник, который перестал стареть 20 лет назад и выглядит, как школьник. Пример сохранения ювентальности и затем ювенильности среди людей. Известен уникальный случай с мальчиком Денисом Вашуриным, когда из-за «генетических» нарушений и недостаточных возрастных перестроек в эпифизе (является драйвером гормонального созревания [5]) не смогли произойти возрастные перестройки в гипоталамусе (по причине отсутствия трансформации его иммунных клеток-резидентов из фенотипа ювентальности в фенотип сенесцента), и гипоталамус сохранил ювенильность своих функций. Врачи не смогли разобраться с истинной причиной данного случая и дать ему правильное объяснение. В диагнозе ему поставили гипофизарный нанизм — недоразвитие гипофиза. Автор для объяснения предлагает здесь более конкретный механизм проблемы, так как, по сути, это следствие, а не причина. Гипофиз сам по себе не меняется, он зависим и созревает вместе с гипоталамусом, а гипоталамус зависит от динамики созревания и инволюции эпифиза. От способности эпифиза длительно сохранять мощь и доминирование зависит продолжительность этапа юности, эта мощь у каждого вида своя, которая и определяет продолжительность допубертатного этапа. Эту динамику, в свою очередь, определяет трансформация иммунных клеток эпифиза (их сенесцент подавляет активность функциональных клеток эпифиза). 40% клеток эпифиза — это иммунные. Но запуск сенесцента иммунных клеток эпифиза зависит от динамики инволюции в тимусе. Через иммунитет происходит провоцирование сенесцента в эпифизе. Таким образом, нарушена целая цепочка последовательных изменений. Автор видит, что начало этого процесса находится в отсутствии динамики появления новых возрастных иммунных фенотипов в макрофагах-резидентах (врождённый иммунитет). Не срабатывает какой-то сенсор-белок, рецептор, который является стартером и должен запустить цепочку (каскад) иммунных преобразований, ведущих к «созреванию» через механизмы таргетного регионального сенесцента или апоптоза именно в эпифизе. В частности, угасание эпифиза оказывает противофазное активирование со стороны гипоталамуса, то есть ведёт к созреванию = растормаживанию гипоталамуса. У детей эпифиз имеет большие размеры и высокую функциональную активность. Несбалансированный (митозами) апоптоз и сенесцент имеют много общего, и возрастная трансформация эпифиза происходит за счёт этих механизмов. В эпифизе нарастают дистрофические процессы, увеличивается метавоспаление, которое вызывает кальциноз железы… Железу грубо отключают из общей цепи регулировок вегетативных и трофических функций, сохраняя только минимальный контроль за циркадными процессами. Таким образом, через таргетные механизмы сенесцента регулируются: — на этапе юности механизмы сенесцента и апоптоза реализуются (открываются) не на уровне всего организма (глобально), а сугубо локально, направленно, таргетно, благодаря аффинности иммунных клеток эпифиза к сигналингу из тимуса, — первично программа сенесцента зарождается в тимусе благодаря кейлонным* механизмам самосозревания; это является началом для запуска механизмов трансформинга (разворачивания) в других «штабах» регулировок, включая эпифиз, гипоталамус… — эпифиз является перекрёстком взаимодействия иммунонейрогуморальных регулировок, включая становление этапов онтогенеза, — гипоталамус является перекрёстком нейрогормональных регулировок, включая становление этапов онтогенеза. — через взаимодействие этих штабов (эпифиз — гипоталамус) происходит состыковка, синхронизация работы в различных «штабах» систем организма: гормональной, иммунной, нейрогенной…, — доминирование одного из штабов определяет возрастную динамику, зрелость, переходы по этапам онтогенеза, — до 12 лет проявляется эпифизарное доминирование и эпифизарная молодость, а после 12 лет проявляется гипоталамическое доминирование и гипоталамическая зрелость с коррекцией в репродуктивную зрелость и торможения вегетативных функций (рост), — динамика трансформаций в гипоталамусе после 12 лет не останавливается, а нарастает до 40 лет, что включает механизмы гиперзрелости = климакса и переход на новый этап онтогенеза — матура, а затем — сенилит, то есть инволюций в штабах и дистрофий на местах. Как вывод: — всеобщий сенесцент реализуется первично через сеть сенесцента в регуляторах развития = «штабах», что проявляется в их неоднозначной трансформации в разных отделах: в виде элевации или инволюции; — действие медиаторов-гормонов эпифиза имеют сродство (аффинность к рецепторам) преимущественно на гипоталамус, а не на весь организм; — снижение активности эпифиза растормаживает гипоталамус, что ведёт к повышению уровня гормонального фона, зрелости, перезрелости, а затем и сенилита (адальтус, матура, сенилит); — повышение активности (функциональности) эпифиза, наоборот, подавляет (инактивирует) гипоталамус, что ведёт к снижению чрезмерного гормонального фона, перебалансировке его состава и возврату в исходное юное состояние; — эпифиз обеспечивает статус «эпифизарной молодости» до 12 лет, сдерживая созревание гипоталамуса; — эти штабы-центры (эпифиз-гипоталамус) являются «воронкой» (пропускным каналом) для управляемого, а затем интервенционного растекания сенесцента из точек его зарождения в иммунной системе; — эпифиз одновременно является драйвером онтогенеза: на определённой высоте его активности (доминантности) он поддерживает статус ювенильности, а при отсутствии доминантности — открывает путь к зрелости, гиперзрелости и сенилиту; — через реювенилизацию эпифиза (пропускная воронка) можно поддерживать неотению и остановить цепную тотальную реакцию сенесцента (интервенцию) на весь организм; — если удастся сохранить или реювенилизировать эпифиз, то это позволит достигнуть неотении; — воздействуя на иммунную систему «штабов», можно корректировать статус их зрелости. Важно получить ответ, что будет, если реювенилизировать эпифиз в зрелом возрасте (матура) или сенилите? Поддержка ювенильности штабов на этапе юности поможет пролонгировать молодость и проявить неотению. На других этапах онтогенеза наблюдается тотальный процесс инволюций в штабах и дистрофий на местах. Допустим, мы усилим поставку мелатонина в организм в 10 раз (как в юности), но это не означает, что нам удастся разбудить инволютированный гипоталамус, так как в нём произошли дистрофические процессы с повышением степени резистентности. Сигналинг из эпифиза пойдёт в никуда, так как мишени резистентны. Вслед за гипоталамусом должны ювенилизироваться ткани-мишени на местах, но там тоже высочайшая степень резистентности и дистрофий. Это означает, что реювенилизацию одновременно надо проводить не только на уровне штабов, но и на нижних уровнях клеток и тканей. Очевидно, для этого надо будет подключать механизмы парабиогенезной реювентализации и CAR-T технологий по переобучению иммунной системы, а также аутофагию, полуавтономию и факторы нейрогенной коррекции, включая световую депривацию на длительный период (циклами на 7 дней) и... Предназначение адаптивного (приобретённого) иммунитета в тотальном распространении сенесцента. Тем не менее, есть специалисты, которые связывают сенесцент с адаптивным иммунитетом (приобретённый в процессе жизни), который основывается на работе Т- и В-клеток, — единственном типе клеток, внутри которых происходят перестройки и изменения ДНК в некоторых генах. В тимусе происходит обучение Т- и В-клеток к трансформации резидентов, утрате ими ювентальных свойств. В других типах клеток в тканях и органах этого нет! Скорее всего, врождённые макрофаги-резиденты тимуса кейлонным* путём первично запускают свою активность в тимусе, и побуждает к срабатыванию, реагированию, обучает на это приобретённый иммунитет, который по сути является фактором сигналинга, что и распространяет наученный сигнал дальше. Дальше обученные мобильные Т- и В-клетки срабатывают в иммунных клетках-резидентах эпифиза и трансформируют его. В итоге повышается его резистентность и понижается функциональность. Угасание эпифиза растормаживает гипоталамус, который активирует гипофиз. Слабым местом этой концепции является отсутствие объяснения, как обучаются первично клетки-учителя, откуда они получают «инструктаж», сигналинг для распространения. Автор — сторонник кейлонного зарождения сенесцента в тимусе. Возрастная фенотипия и является тем драйвером, который ведёт к созреванию в «штабах» регулировок, а затем распространяется в виде «созревания» через модификаты, но, по сути, ведущие к их сенесценту, и затем тканей всего организма. В обсуждаемом случае неотении у мальчика-мужчины, очевидно, первично и произошло такое нарушение с сохранением ювентальности у иммунных клеток-резидентов, что не позволило сработать иммунным драйверам зрелости и угнетения ювентального фенотипа иммунных клеток. Похоже, такое сохранение ювентальности клеток у людей является аналогией, продлённой ювенильностью (неотенией) и у взрослых деревьев, то есть сбоем регулировок, который обсуждался выше. Причём у растений эта пролонгированная ювенильность может быть необязательно результатом сбоя неких генов, контролирующих это, а управляемым процессом и регулируемым рядом внешних факторов и гормонами см. рис. 9. Как видим, ювенильность у растений легко регулируется гормонами (соотношением баланса цитокининов и ауксинов). При возрастных перестройках эпифиза затрагиваются не только иммунные клетки, но и стем-клетки. Типичное старение-сенесцент в данной ткани, как это происходит и в любой ткани. При этом в клетках происходит перераспределение в соотношении различных путей энергетического обеспечения: начинает преобладать анаэробный гликолиз, провоспаление, оксидативный стресс, дистрофия... Без освобождения от тормозящих сигналов из эпифиза (из-за его инволюции) гипоталамус не смог поднять свой уровень гормональных регулировок до возрастной нормы зрелости и преодолеть этап пубертата. Зрелость гипоталамуса в свою очередь усиливает инволюцию эпифиза. При этом мужчина в возрасте 32 года выглядел внешне как 14-летний школьник. Причина проявления неотении в данном случае явно находится в проблеме иммунных клеток-резидентов к способности перестраиваться в новые возрастные фенотипы. Речь идёт о трансформации в новые возрастные фенотипы типа модификатов М1 и М2. Но эти модификаты являются результатом появления митохондриальных модификатов ММ1, ММ2. Фенотипы, модификаты, сенесцент тоже реализуются через эпигенез и тоже сцеплены с тем же блоком генов. В отличие от обычных иммунных фенотипов (М1, М2…), при сенесценте эта фенотипия переходит в устойчивую модификацию (невозвратную, то есть изменения происходят в большей степени не со стороны функциональных возможностей, а структурно на уровне энергетики и митохондрий). Отключён механизм (ген) коммитации? В результате в иммунной системе тимуса (или гипоталамусе) утрачена способность модифицироваться из ювентальных в сенесцентные клетки. Без этого нейроиммунные клетки гипоталамуса не могут в достаточной степени получить сигнал на дальнейшее созревание и продвигаться по следующим ступеням дифференциации и остаются в недоразвитом состоянии. Как итог, у этого человека сдержан метаморфоз, точнее осуществлён неполный метаморфоз, когда фенотип юности переходит в фенотип адальтуса. Некоторые элементы метаморфоза осуществились, так как ограничен рост — гомойотопия*. При этом разорвана цепочка событий на клеточном уровне для последовательной реализации сенесцента в новых клеточных локализациях. Разрыв этой цепочки может отобразиться на последовательности событий на общеорганизменном уровне и гормонов, а значит смены (отмены) механизмов сенилита. Сенесцент определяет уровень и темпы сенилита, а не наоборот. Только на конечных этапах онтогенеза, когда происходят дегенеративные процессы, сенилит способствует сенесценту. Сенилит базируется и определяется сенесцентом. А точнее, от степени сенесцентирования (сенесцентной доминантности) зависит и продвижение по этапам онтогенеза, включая геронтос. Геронтос = сенесцент + сенилит. Это означает, что старение у человека вписано в онтогенез на клеточном уровне и задаётся (исходит) снизу, а не формируется на верхних этажах регулировок. Очевидно, на клеточном уровне цепочка последовательных переходов клеточной ювентальной доминанты в сенесцентную доминанту у этого человека тоже будет ограничена. Если это так, то данная неотения обеспечит меньшее проявление у него проблем старости в виде анизомалий* и появления старческих фенотипов (облика). Очевидно, в случае с этим мальчиком произошёл эффект резистентности (утрата чувствительности) иммунных клеток к образованию новых модификатов (в т. ч. и сенесцентных), а те в свою очередь потеряли способность вести к перестроечным процессам (через инволютивные механизмы) в штабах регулировок и тем самым переключаться на новые этапы онтогенеза. Сдерживание роста связано с гормоном роста, выработку которого инициирует гипоталамус. Но такой линейный рост возможен в норме только до 12 лет, затем, когда созревает половая система, происходит окостенение костных эпифизов, закрывающих дальнейший рост, но уровень гормона роста мало снижается. Очевидно, следует отличать неполный метаморфоз от полного отсутствия метаморфоза, который будет также сопровождаться не только отсутствием генеративной зрелости, но и ограничением роста (гомойотопия*) (см. рис. 20). Рис. 20. Пример неотении у 21-летнего человека с остановкой роста (гомойотопия) и внешностью ребёнка. Таким образом, очевидно, произошло ровным счётом всё наоборот тому, что происходит при прогерии. Если при прогерии происходит ускоренный клеточный сенесцент, то при неотении — остановка клеточного сенесцента или пролонгирование клеточной ювентальности. Триггерная концепция (авторская) взаимокоррекции между двухъярусными полуавтономными процессами сенесцента и сенилита Что такое триггеры? Автор понимает под этим, когда в автонастройку и динамику взаимодействия между двумя процессами, регулирующими друг друга, вмешивается сторонний третий процесс, уводящий из первоначального состояния устоявшуюся систему. В нашем случае мы понимаем под термином устоявшейся системы как устоявшийся динамический автономный процесс сохранения того или иного баланса между статусом сенесцента или ювентала клеток. Ткани могут находится в состоянии, когда доминируют или сенесцентные, или ювентальные клетки. Эта доминантность меняет их качественно. Каждый биологический процесс имеет автономные механизмы настроек и развития. Но есть процессы, которые реализуются надсистемно, как бы со стороны. К таковым относится именно ГЕРОНТОС — его регулировка осуществляется сразу с двух этажей: клеточного (коммитированные изначально настройки, предписания) и общеорганизменного (основанного на элевационных перестройках в верховных регулировочных «штабах» — тимус, эпифиз, гипоталамус…). Между этими этажами осуществляется взаимодействие, взаимоподстройки. Таким образом, ГЕРОНТОС — это объёмный процесс, происходящий одновременно на разных уровнях становления. Что такое Онтодианная Линия Жизни, и как она согласовывает на генном уровне взаимодействие сенесцента и сенилита? Все шаги и этапы онтогенеза выверены генными предписаниями (контролируются в диапазоне отвечающих за это генов) и выстроены в последовательную череду событий на нижних уровнях регулировок… Всю эту последовательность генных предписаний для реализации трансформинга организма следует обозначить как Онтодианную Линию Жизни (ОЛЖ). Причём трансформинг (морфогенез и метаморфоз) осуществляется геномно, а инволюция (сенилит) и сенесцент реализуются эпигеномно. Онтогенез состоит из морфогенеза и эпигенеза. На ОЛЖ написано, в какой последовательности включить (экспрессировать) новые гены и новые функции. Изменения на верхних уровнях элевации имеют определённый диапазон свободы (люфт), на который нижний уровень не реагирует, так как он допустим, разрешён. Это позволяет осуществляться частично избыточному, неконтролируемому воспроизводству тканей, что обеспечивает расширенный динамический рост (элевацию) в «штабах» без корректирующего (без достаточного корректирующего) ответа снизу. Система выходит за пределы гомеостаза, что позволяет подключиться триггерным (сторонним) механизмам. Такая система либо переключается на новые центры регулировок (метаморфоз), либо инволюционирует. Такая элевация позволяет перейти количественным изменениям в качественные, то есть обеспечивает созревание в системе регулировок. Каждый «люфт», «допуск свободы» имеет свои границы, критические пороги и является этапом на онтогенетической линии, при превышении параметров которого происходит ответная реакция на нижних этажах и переключение на новую программу очередного этапа. В этой двойственности, ярусности регулировок кроется суть, ключ к авторской концепции онтогенеза и механизмов проявления сенесцента, а затем и анизомалий. Без такого понимания невозможно объяснить природу сенесцента и анизомалий, а также невозможно выстраивать таргетные методики противодействия анизомалиям и сенесценту. Организм «сверху» управляет последовательной чередой сенесцента в разных гомеостазах и системах путём генных переключений, что осуществляет проход вдоль по Онтодианной Линии Жизни. Этому же способствуют триггеры, переключения в штабах и эпигенез. У одних видов животных массовый сенесцент и сенилит запускается в 1 год (короткоживущие виды, например, мыши), а у других — в 12–16 лет (долгоживущие виды, например, человек). Сроки жизни и наступление зрелости, анизомалий, старости и временной диапазон феноптоза (продолжительность жизни и мортус) записаны на Онтодианной Линии. В этом отличие механизмов геронтоса от морфогенеза, механизмы которого осуществляются в одной плоскости и являются реализацией последовательного трансформинга в виде экспрессий программ. Онтодианные процессы регулируются не на уровне трансформинга и морфогенеза, а на уровне эпигенеза. Эпигенез реализуется через двухъярусные механизмы взаиморегулировок: сенесцент и сенилит. Причём первичные механизмы сенесцента тоже различаются и бывают кейлонной природы и интервенционной. Первично сенесцентирование самозапускается в тимусе и, очевидно, природа его исходит из предписаний для клеточных популяций. Любая устойчивая система не меняется качественно, но может меняться количественно, то есть находится в росте и может существовать неограниченно. Такая система непрерывно находится в росте (вегетирующая фаза). Это принцип открытых систем. Регулировать свой рост она может исходя из внутренних механизмов авторегулировки, внутриклеточных программ роста (коммитирование). В то же время в сложных системах происходит рост одновременно и в регулируемых тканях, и тканях- регуляторах. Эта регулировка «вынесена» в отдельный этаж и развивается по своим законам и механизмам. Ярусы регулируемые и регулирующие имеют прямую и обратную связи через сигнальные механизмы. Сигналинг сверху из количественного переходит в качественный из-за механизмов ограничений и переключений. Происходит это, когда система регулировок набирает рост и мощь, но при достижении определённых параметров нижние этажи отвечают не адекватно, а запускают механизмы ограничений. Уровень, параметры этой мощи на верхних этажах могут использоваться как ориентир в самонастраивании системы, чтобы регулировать этот рост, оптимизировать его. Аналогией для этого может быть навигационный прибор, например, гироскоп, определяющий высоту самолёта и отклонение от маршрута. В организме человека тоже есть навигационные приборы, определяющие степень продвижения его по онтодианной линии. Они же определяют продвижение этапов онтогенеза: детство, пубертат, юность, адальтус, матура, сенесцент. Каждый из этих этапов имеет свой профиль параметров. Изменения в профиле параметров всегда обозначаются (опосредуются) через врождённую иммунную систему, она их воспринимает и запускает коррекцию для клеток-бенефициаров. Такая опосредуемая корректировка является особенностью, отличающей мир животных от мира растений, где корректировки происходят напрямую через гормоны на ткани. Поэтому у растений нет механизма сенесцента. Кроме того, сенесцент запускается не как механизм морфогенеза, то есть через генные последовательные программы, а через механизмы эпигенеза, которые являются наведёнными с противоположной стороны механизмов становления геронтоса. При этом динамика перестроек на верхних этажах идёт ступенчато, этапно. Там, на одном из этапов, набирают обороты, нарастают величины некоторых параметров. В определённый момент на определённом уровне эта динамика становится ощутимой для нижнего клеточного уровня, которые реагируют на это увеличением числа сенесцентных клетко в той или иной системе. Но сенесцент всегда запускается с некоторым отставанием от динамики изменений профилей на верхних этажах. Итак, регулировка этапов онтогенеза осуществляется на разных этажах одновременно: на общеорганизменном и клеточном. То есть это не какая-то программа последовательных процессов, а объёмный процесс, когда на каком-то из этажей не произойдут определённые динамические изменения, на противоположном ничего не изменяется. Изменения на одном этаже, достигая критических объёмов, смогут спровоцировать запуск генетических программ на другом этаже. Таким образом, параметры верхнего профиля (сдвиг, отклонение от прежних координат) считываются на нижнем генном уровне клеток и играют роль триггеров, запускающих новые механизмы. При этом считывание этого происходит через систему иммунных клеток, они первыми определяют наступление всех изменений в организме, в том числе и возрастных. Реакцией этого считывания становится усиление процессов сенесцента и ослабление уровня ювентальности клеток. Элевационные процессы на верхних этажах запускают эскалаторные механизмы на нижних этажах. Эскалация означает усиление гиперфункций, деградацию и сенесцент. Это ограничивает потенциал возможностей на верхних этажах и усиливает сенилит. Таким образом, через нарастание уровня сенесцента определяются переходы онтоэтапов, приближающие сенилит, а сенилит является триггером для сенесцента. Итак, геронтос — это опосредующее взаимодействие автономных процессов на разных этажах. Верхние этажи запускают нижние механизмы, а нижние — определяют становление этапов, включая и сенилит. Рычаги запуска динамики находятся на разных этажах. Процесс можно обозначить следующим образом: транспозитные механизмы сенесцента запускают триггерно (опосредовано) контрпозитные механизмы сенилита, и наоборот, сенилит усиливает сенесцент. Первичный сенесцент происходит не во всех тканях сразу, тотально, а локально, в «штабах» регулировок. Механизмы запуска первичного сенесцента в них иные, чем это будет происходить позже. Что общего и какие различия у сенесцентных и онкологических клеток? По своей сути это аберрантные клетки, которые вышли за пределы гомеостаза. Это было показано автором [3, 4]. Но механизмы их проявления и генная база реализации общая. Это важно понимать, так как это указывает на схожесть методик их преодоления, а также поиск этих методик. В обоих случаях у них происходит: — вход в гликолиз, — отключение защитного апоптоза, — аберрантная аутофагия (парадоксальная), — запуск механизмов провоспаления, — «слом» механизма репликаций, — нарушение резистентности, чувствительности к сигналам, — у организмов, у которых отсутствует сенесцент, отсутствует и онкология (растения), — ... При сенесценте и онкологии запускается единая система реагирования путём выработки провоспалительных цитокинов. Защита и регулировка клеток осуществляются через иммунитет. Наш организм — это, по сути, крепость. На страже стоят разные охранники: одни патрулируют периметр (это солдаты-макрофаги), другие — элитный спецназ (Т-клетки), третьи — снайперы (NK-клетки). Но ни сенесцентные, ни онкоклетки не поддаются иммунитету, а устранять их может и должен иммунитет. А всё потому, что эти клетки модифицируются и заставляют работать организм на себя. Нужно взломать их защиту, перевербовать иммунные клетки. Участниками являются: Макрофаги («пожиратели»). Это передовой отряд. Они патрулируют ткани и пожирают всё чужеродное: бактерии, мёртвые клетки, мусор. Казалось бы, наши главные защитники? Но рак и сенесцентные клетки их обманывают. Они выделяют специальные сигналы, которые «перепрограммируют» макрофаги. Из защитников они превращаются в «предателей» — TAM (опухолево-ассоциированные макрофаги), SAM (сенесцент-ассоциированные макрофаги). Т-лимфоциты (Т-клетки). Элитный спецназ. Они обучены распознавать и точечно уничтожать заражённые, раковые и сенесцентные клетки. Но они создают вокруг себя «силовое поле» — иммуносупрессивную микросреду, которая не даёт Т-клеткам работать. Представьте, что спецназ пришёл на задание, но его оглушили и связали прямо у входа в логово врага. NK-клетки (природные киллеры). Снайперы иммунной системы. Они не требуют специального обучения, как Т-клетки, и могут быстро убивать опухолевые и сенесцентные клетки. Но и они часто бессильны и малочисленны. Существующая терапия направлена на что-то одно: либо на активацию Т-клеток (самая популярная иммунотерапия), либо на попытки как-то обезвредить макрофагов. Но оказалось, что лучше не бороться с «предателями», а перепрограммировать их и заставить поднять восстание, которое активирует и Т-клетки, и NK-клетки одновременно. При онкологии для решения этих целей был предложен макрофаг-таргетный иммуноцитокин. На поверхности «перевербованных» макрофагов ТАМ и SAM имеются рецепторы. Это как красный флаг, к которому может цепляться антитело. Его соединяют с IFNα, который точечно доставляет мощный сигнал в аберрантную клетку. Доставленный интерферон-альфа бьёт точно в цель. Он заставляет «зомбированных» макрофагов (TAM и SAM) проснуться и снова стать защитниками. Они перестают подавлять иммунитет и, наоборот, начинают выделять сигналы, призывающие подкрепление. Проснувшиеся макрофаги начинают производить другие полезные цитокины, в частности интерлейкин-15 (IL-15). Этот сигнал как стук приклада по плечу дремлющего снайпера. NK-клетки просыпаются, приходят в состояние боевой готовности и начинают массово уничтожать зомби-клетки. Убивая эти клетки, NK-клетки действуют не просто как убийцы. Они работают как «продвинутые разведчики». Уничтожая зомби-клетку, они «выставляют напоказ» её части (антигены). Это позволяет Т-лимфоцитам (элитному спецназу) наконец-то увидеть врага в лицо и научиться его распознавать. Т-клетки, которые до этого были подавлены и неактивны, получают конкретную цель. Они активируются, размножаются и начинают точечную, точную «зачистку» опухоли. Синергия — сила в единстве всей иммунной системы. Магия — не в отдельных шагах, а в их комбинации. Таким образом, надо изобретать не новые препараты, а искать ключи к разблокировке в иммунной системе. Что такое клеточная иммунотерапия против старых клеток? Это не одна готовая ампула «для всех», а такой биотех-конструктор, который собирают из клеток самого пациента. Вся магия происходит на уровне иммунных клеток, которые учат распознавать «зомби» внутри организма. Принцип выглядит так: • У пациента берут кровь и выделяют оттуда определённые иммунные клетки, чаще всего предшественники дендритных клеток. • В лаборатории эти клетки дозревают до полноценных дендритных клеток — такие учителя иммунитета, которые показывают Т лимфоцитам, против кого надо идти войной. • Этих дендритных учителей «кормят» материалом из сенесцентных клеток, специальным лизатом, где содержатся характерные для старых клеток антигены. • Дендритные клетки запоминают этот «портрет» и начинают представлять его Т-клеткам как цель. • Подготовленный клеточный коктейль вводят обратно пациенту и надеются, что его иммунитет теперь будет видеть и убивать похожие сенесцентные клетки в тканях. Онкологическая опухоль — это не просто группа раковых (сбойных) клеток, а целая система, состоящая из: — кровеносных сосудов, — иммунных клеток, которые зачинщики сенесцента, но при опухолях, раковые клетки могут «перепрограммировать» иммунные под свои интересы, — фибробласт, — клеток матрикса — каркаса (стромы), — нервных окончаний, — бактерий, вирусов, грибков — онкомикробиоты. Кроме того, в эту систему входит и микроокружение опухоли или сенесцентных клеток (Tumor Microenvironment — TME или Senescent Microenvironment — SME). Причём сенесцентные клетки зарождаются и передаются посредством иммунных. Они зачинщик. Следует учитывать, что эти системы регулируются по принципу балансирования маятника и имеют разные крылья регулирования. Это даёт различия в эффекте провоспалительных цитокинов при онкологии и сенесцентном старении клеток. При онкологии цитокины, свойственные «гуморальному» иммунному ответу (Th2-тип), стимулируют развитие опухоли. Th2-тип иммунного ответа (иммунный ответ 2-го типа, Т2-воспаление) — это тип иммунного ответа, при котором активация Т-хелперов 2-го типа (Th2-клеток) приводит к развитию гуморального иммунного ответа. Уточняю, что Th2-тип — это приобретённый специфический иммунитет, так как он обеспечивается работой Т-хелперов 2-го типа (Th2) — субпопуляции Т-лимфоцитов. Это позволяет уточнить, увидеть, в чём разница, что онкологическое провоспаление активируется специфическим иммунитетом, тогда как сенесцентное провоспаление регулируется Th1-типом иммунного ответа — это неспецифический врождённый иммунитет, который обеспечивает клеточный иммунный ответ. Врождённый — приобретённый; специфический — неспецифический иммунитет — это два крыла единой маятниковой системы. Сенесцент запускается через врождённый иммунитет. Именно этот иммунитет в первую очередь реагирует на возрастную динамику гормонального фона, воспринимая его на определённом этапе как стресс (выход за пределы клиренса гомеостазов) и реагируя в виде сенесцента. Ключевое слово здесь стресс на возрастную динамику. Это драйвер сенесцента. Устранить возрастную динамику, зрелость нам не под силу, то есть сохранять неотению*. Но ослабить эффект этой возрастной динамики на сенесцент можно путём интервального голодания, которое ограничивает провоспалительное проявление у сенесцентных клеток, устраняет возрастную резистентность клеток, например, инсулинорезистентность. Некоторые исследования показывают, что у людей, придерживающихся различных режимов интервального голодания, отмечается снижение уровня триглицеридов и «плохого» холестерина, а также повышение уровня «хорошего» холестерина. Но ограничение провоспаления можно достигнуть только в пределах узких рамок клиренса, выход за его пределы поведёт к усилению провоспаления и сенесцента, а шлейфом пойдут инсулинорезистентность, холестериновые проблемы и огромный спектр других показателей. Стрессом для клеток также может быть фактор отсутствия взаимодействия, единства с организмом (эффект лимита Хейфлика). Это связано с механизмами двухъярусных регулировок (зависимость клеток и организма), тогда как у растений это одноярусный тип регулировок. Стресс на возрастную динамику, а также на отсутствие единства с организмом реализуется через врождённую иммунную систему. Очевидно, интервальное голодание в культуре ткани тоже ослабит сенесцент, т. е. лимит Хейфлика. Неудивительно, что цитокины «клеточного иммунного ответа» (Th1-тип), наоборот, способны подавлять опухоль. Цитокиновый состав сенесцентных и опухолевых провоспалительных молекул несколько разный. В опухолевых клетках происходит продукция провоспалительных цитокинов, среди которых IL-1, TNF-α, IL-6. При сенесцентном старении провоспалительные цитокины выбрасываются локально в начале самими иммунными сенесцентными клетками (макрофагами-резидентами), которые, несмотря на отсутствие репликативной активности, влияют на клетки-соседей, в том числе и на клетки-бенефициары, кроме того, они активируют дрейфующие, подвижные клетки приобретённой иммунной системы и вызывают более широкий фронт хронического генерализованного воспаления. В качестве маркеров сенесценции используются, например, IL-6 и IL-8. Таким образом, эффекты цитокинов при онкологии и сенесцентном старении отличаются: при онкологии одни цитокины стимулируют развитие опухоли, другие, наоборот, её подавляют, а при сенесцентном старении провоспалительные цитокины сами вызывают воспаление. Особенность онкологических клеток в том, что ряд триггерных факторов (специфического характера) уводит их в стресс (через иммунитет Th2), но в более глубокую одностороннюю крайность (за рамки гомеостаза) — в сторону полной разблокировки репликаций, то есть резко сдвинут баланс генного механизма регулировок репликаций между транспозитными и контрпозитными рычагами авторегулировок. Диапазон возможностей адекватного реагирования полностью сужен и смещён в одну сторону. Это происходит за счёт образования эпигенетических модификаций из-за анизопаттернов* и энтропостаза*, что ведёт к блокировке-отключению (репрессии) тормозных генов, отвечающих за своевременное торможение репликаций, представляющих собой механизм обратного выхода из репликаций и играющего роль контрпозитного рычага. Репликации должны своевременно включаться (транспозит) и своевременно отключаться (контрпозит). В свою очередь, у сенесцентных клеток этот же механизм регулировок репликаций в процессе эпистресса* с последующим эпигенезом (смещением) уходит, наоборот, в противоположную сторону, в крайнюю её часть — полной остановки репликаций. Сенесцентный эпистресс в результате смещения возрастного фона действует мягко, и на него настроены только макрофаги-резиденты. Поэтому сенесцент — это стресс среди резидентных иммунных клеток. Но в обоих случаях их механизмы связаны с сочетанием своих факторов неспецифического и специфического стресса, причём при онкологии это свои специфические факторы, которые отличаются от специфических факторов при сенесценте. При этом неспецифические факторы (механизмы) стресса у них едины и ведут к образованию УКАМ* (основа для сенесцента), отличаются только специфические, что ведёт к образованию УКОМ* — универсального клеточного онкологического модуса = онкотрансформата. Итак, особое сочетание специфических и неспецифических факторов определяет направленность трансформации в две крайности: сенесцентность или онкологичность. Эти две крайности всегда работают за пределами той или иной стороны (транс- и контрпозиты) единого гомеостаза репликаций (анизостаз*, а точнее трансанизостаз* и контранизостаз*). Онкология — это контранизостаз, сенесцент — это трансанизостаз. Сенесцентные и онкологические модусы у каждого морфотипа клеток проявляются по-своему, что образует широкий спектр их разнообразия. Таким образом при онкотрансформации нарушаются, добавляются (включаются, усиливаются, «взламываются» генные программы), которые являются специфичными триггерами и способны перетягивать канат клеточного стресса в другую сторону. На эпигеноме это фиксируется, закрепляется, и в итоге образуется новый устойчивый модификат (фенотип). Показан физический принцип, определяющий переход на две крайние противоположности в особенностях регулировок репликаций у онкологических клеток с переходом на бесконтрольные митозы, а у сенесцентных — их полная остановка. Чтобы переключиться из одного состояния в другое (например, из деления в старение), сотни и тысячи генов, разбросанных по всей ДНК, должны поменять свою активность синхронно. Существующие знания не раскрывают принципов, по которым вся система работает как единое целое. Остаётся нерешённым вопрос о механизме, который обеспечивает синхронную перестройку тысяч генов. Без понимания этого принципа знание о ключевых процессах — от развития организма до возникновения рака — остаётся неполным. Хроматин — это БИОЛОГИЧЕСКИЙ КРИСТАЛЛ, важной особенностью которого является автоподдержание баланса в электростатической намагниченности в каждом из звеньев, образующихся при спиральном скручивании двухцепочной нити ДНК. При этом любое локальное изменение влияет на общее механическое напряжение во всей цепочке. Неправильное напряжение при скручивании мешает правильному считыванию генов. Вот новый подход в объяснении. Именно напряжённость в хроматине (как у пружины), распространяясь, как волна, может физически влиять на соседние гены, облегчая или затрудняя их «раскрытие». Учёные начали рассматривать ДНК как единую систему, где изменение в одном месте влияет на остальные. Через эту физическую взаимосвязь, через распространение напряжения и электростатическое и магнитное поля и достигается глобальная координация-сопряжение работы тысяч генов. Сенесцент и онкология через эпигенез меняют эти условия сопряжения. Предположили, что каждый участок может находиться в одном из трёх ключевых состояний: стабильном, неустойчивом, а также в критическом. В стабильном состоянии участок «закрыт», в неустойчивом он готов переключиться от малейшего сигнала, а в критическом открывается и может запустить цепную реакцию, которая способна перестроить активность по всему геному. ДНК ведёт себя как единый механизм, а преобразование в одном домене запускает волну скоординированных изменений. Этот кооперативный эффект объясняет, как клетка может одновременно переключать тысячи генов, быстро меняя своё состояние, например, начиная делиться или, наоборот, стареть. Стало возможным дать физическое объяснение природы онкологии. Особенности скручивания ДНК и степень напряжённости в ней могут определять сдвиги, меняющие правила работы генов, в т. ч. и гена теломеразы, что может проявиться в двух крайностях: остановке репликаций (сенесцент) или неограниченном делении (онкология). Высокая степень напряжения в спирали-пружине ДНК может поменять принцип сбалансированности работы ряда генов, в том числе и гена, отвечающего за выработку теломеразы. Это определяет излишнюю, нерегулируемую степень свободы восстановления теломер («разболтанность» при онкологии) или полное ограничение свободы регулировки восстановления теломер (сенесцент). Особенностью функционирования теломер является их существенное укорачивание с каждым циклом деления клеток, что и является основной причиной накапливаемого кумулятивного укорочения теломер в процессе старения. Когда теломеры достигают критической длины, клетка перестаёт делиться и становится стареющей или иным образом дисфункциональной. Особенность cенесцентных и раковых клеток состоит в том, что на их ДНК проявляется геномная нестабильность, дисфункции теломеразы, закреплёнными на уровне сдвигов на эпигеномной рубашке из гистонов = эпигенеза. Эпигенез продвигается надгеномно вдоль эпигеномных паттернов, что обуславливает возрастную смену клеточных фенотипов — от ювентальных до сенесцентных. Эпигенез зависит от внешних условий-среды для хроматина, которые в свою очередь зависят от внеклеточных условий-среды, а они — от онтогенетических изменений во всём организме, включая зрелость и сенилит. Таким образом, динамика онтогенеза организма создаёт неизбежные гарантированные изменения в среде вокруг хроматина, а это создаёт условия для появления анизо-паттернов* на эпигеноме, то есть это паттерны неоптимальные для поддержания гомеостаза ювентальности и ведут в итоге к выходу за пределы оптимума для данного гомеостаза. Анизо-паттерн — патологически изменённый комплекс гистонов на ДНК. Это приводит к анизостазу, то есть выходу из прежних оптимальных рамок данного гомеостаза и появлению нового устойчивого состояния на основе новой анизоконстанты. Такая динамика ведёт к образованию устойчивых анизомодусов, когда каждое из возраст-изменённых состояний клеток (фенотипов) приобретает свой статус паттернов, свою зафиксированную эпи-надпрограмму, которая поддерживает свой анизомалийный гомеостаз = анизомодус (ущербный или вредоносный). При этом механизмы, обеспечивающие экспрессию и прямую транскрипцию генов (синтез РНК или белков), не участвуют. Если онтогенез продвигается вдоль «онтодианной линии», проходя через станции-этапы развития, то эпигенез продвигается вдоль эпигеномных паттернов по возрастной смене клеточных фенотипов — от ювентальных до сенесцентных. Эпигенез также могут вызывать первично кейлонные механизмы внутриклеточных саморегулировок в некоторых субпопуляциях иммунных клеток (например, коммитирование-предписание в макрофагах), а в последующем может быть результатом интервенции процесса сенесцента, в том числе и перекрёстных направлений с других этажей организма. Ювентальные клетки не имеют блокировки ряда генов сенесцента, или, точнее, сенесцентные клетки заблокировали гены ювентальности. Речь идёт об антисенесцентных генах (антисенесценция) и о генах ювентальности и сенесцента (коммитирующих генах). При этом ювентальные клетки обладают ювентальными эпигенетическими паттернами, тогда как у сенесцентных клеток эти паттерны сенесцентные, а у онкологических — свои онкологические паттерны — свои гистоновые надстройки. Важно понимать, что вторичные волны расширения сенесцента обусловлены сенилитом, при этом сенесцент может быть первичным и исходить изнутри иммунных клеток тимуса и эпифиза, то есть коммитативно предопределён, а также внешними факторами и сигналингами сенилита. Таким образом, сенилит (элемент онтогенеза) регулирует степень распространения сенесцента. Сенесцент обуславливает сенилит, а сенилит определяет сенесцент, но согласно скорости, управляемой генами. Наука вышла на передовые рубежи по разработке методов уничтожения раковых клеток с помощью иммунитета. Достигнуты положительные результаты при помощи CAR-T технологии (переобучение иммунитета). Но это же является подсказкой, что так же можно бороться и с сенесцентными клетками! У каждого типа сенесцентных или онкологических клеток имеется свой комплекс сочетания специфичных и неспецифичных факторов стресса, нужных для их проявления. Это проявление всегда осуществляется через специфические белки их реализации. Каждый белок имеет свои гены для его считывания. CAR-T терапия направлена на коррекцию именно этих белков и их генов. Особенностью сенесцентных клеток является то, что специфическим и неспецифическим стрессом для них являются три фактора: 1). Динамика возрастных неизбежных сдвигов на уровне всего организма [2] (специфический фактор). 2). Динамика возрастных неизбежных сдвигов на клеточном уровне (модификаты, фенотипия за счёт эпигенеза), в частности нарастание доминирования сенесцентных клеток, появления среди клеток новых модификатов как промежуточных форм для появления устойчивых фенотипов. 3). Динамика взаимодействия факторов №1 и №2 (смена значимости), то есть как с факторами на уровне всего организма, так и интервенционным влиянием со стороны других стареющих тканей через SASP* (неспецифический фактор) [5]. На фактор №2 можно воздействовать только через метод полуавтономного циклического питания-голодания и усиления аутофагии. Напомню, что у растений найден один из факторов (этиоляция пробуждает только спящие ювенильные почки), который запускает, активирует гены ювенильности и плюрипотентности, а значит отвечающие за полную ювенилизацию. У клонового потомства будет полное обновление онтогенетического цикла! Естественно, такие гены ювенильности есть и в животном мире, а значит следует ожидать, что можно найти факторы, которые разблокируют их. Похоже, что полуавтономия будет воздействовать на организм, стимулируя в нём запуск ювентальных клеток (аналогично этиоляции у растений), а также перестраивая верхние этажи регулировок на уровень юности. Подробно о методе полуавтономии в книге [3] и в моей книге-рукописи: «Неотения. Продление молодости». Что такое CAR-T технологии, каковы и их возможности воздействовать на нижний клеточный уровень №1, то есть сенесцент и онкологию? Они действуют через иммунитет, его переобучение и могут повлиять только на сенесцентные и иммунные клетки, то есть на нижний клеточный уровень №1 (неспецифический), но не влияют на верхний уровень (эпифиз, т. е. специфический). Таким образом, это односторонний подход, который может решить задачу на одном уровне, но который не убирает главную причину: возрастную динамику перестроек. Да, возрастные взаимные перестройки зависят от каждого уровня, №1 и №2, но у каждого уровня есть своя автономия, клиренс (зазор) свободы действия, не зависящий от противоположного уровня. Этот клиренс позволяет каждому уровню самостоятельно «наполниться», созреть и только при достижении порога повлиять на противоположный. Благодаря этому клиренсу происходит ступенчатое движение-проявление онтогенеза. Отмечу, что CAR-T технологии могут, по сути, заменить или усилить метод сенолитиков*, которые увеличивают выбраковку сенесцентных клеток и открывают дорогу ювентальным. Потенциал метода сенолитиков крайне ограничен и вряд ли сможет решить эту проблему на широком уровне, то есть в полном объёме. Тем не менее, CAR-T технологии позволили получить успех у 60% онкопациентов. Феноменальный результат при миеломной болезни: в этом конкретном случае констатируют 100% эффективность. Метод CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cells) — это сложнейшая биотехнологическая процедура, которую можно назвать «персонализированным лекарством». Забор клеток. У пациента забирается кровь, из которой методом афереза выделяются собственные иммунные клетки — T-лимфоциты. Генетическая модификация. Это ключевой этап. В лабораторных условиях с помощью обезвреженного вируса-переносчика гены T-лимфоцитов изменяют. Им «встраивают» специальный химерный антигенный рецептор, который запрограммирован на точное распознавание белка на поверхности опухолевых клеток. Культивация. Генетически «перепрограммированные» клетки размножаются в искусственных условиях до количества в десятки и даже сотни миллионов экземпляров. Возвращение в организм. Полученную армию «киллеров» вводят обратно пациенту. Эти клетки теперь умеют находить, атаковать и уничтожать рак, запуская мощнейшую и прицельную иммунную реакцию. Эту же технологию разрабатывают и для лечения клеточного сенесцента! Здесь тоже иммунные клетки модифицируют так, чтобы они распознавали распространённый на поверхности сенесцентных клеток белок. В результате метод оказался эффективен и улучшил состояние мышей при фиброзе лёгких и печени, а также при стеатогепатите. Однако стратегии борьбы со старением с использованием CAR-T-клеточных препаратов требуют дальнейшего изучения. Возможны иммунные осложнения, кроме того, уничтожение сенесцентных клеток с использованием данного класса препаратов сложно остановить при необходимости. Интервальное голодание с ограничением калорийности на фоне парабиогенных приёмов с целью реювентализации на клеточном уровне. После 16 часов голода у клеток начинает ослабляться сенесцентная резистентность, например, в мышцах и печени вдвое увеличивается количество рецепторов к инсулину, уходит инсулинорезистентность. Организм не просто меньше производит инсулина — он учится слышать его снова, что критически важно при инсулинорезистентности. Основная роль гормона роста в период голода — активация аутофагии («самопоедания» повреждённых клеток) и липолиза (расщепления жира). Он работает как метаболический мусорщик, а не культурист. Кратковременное повышение кортизола утром (на 12–16 часу голода) имеет адаптивный характер. Он мобилизует жиры, не вызывая катаболизма мышц, если вы не голодаете сутками. Это гигиенический стресс, как контрастный душ для метаболизма. При голодании 16/8 уровень гормона адипонектин, вырабатываемого жировой тканью, увеличивается на 20–30%. Адипонектин повышает чувствительность к инсулину и напрямую заставляет митохондрии сжигать жир для получения энергии. Тело переключается в режим эффективного жиросжигания даже в состоянии покоя. При схеме 16/8 скорость основного обмена не снижается, а в некоторых случаях увеличивается на 3–5% за счёт: Повышения термогенеза (выработки тепла). Увеличения активности бурого жира. Кратковременное голодание может улучшать когнитивные функции, активировать мозг и даже защищать его от старения. Голод стимулирует выработку нейротрофического фактора мозга (BDNF) — вещества, которое помогает создавать новые нейронные связи, улучшает память и защищает от возрастных когнитивных нарушений. Активируются кетоны — альтернативный источник энергии для мозга, который работает эффективнее глюкозы. Снижается уровень воспалений, связанных с болезнью Альцгеймера и деменцией. Доказано, что интервальное голодание увеличивает количество митохондрий в клетках мозга, что делает его более устойчивым к стрессу и улучшает когнитивные функции. Исключение приёма воды и жидкостей после 18 часов. Нагрузка водой в вечернее время тоже возбуждает гипоталамус и организм и вынуждает к ночным пробуждениям из-за переполненного мочевого пузыря. Разрывается глубокая фаза ночного сна, он становится поверхностным. Именно в глубоком сне возможно восстановление организма. Без этого организм изнашивается.   Что такое иммунные клетки-сингенаты и их двойственная роль для старения и молодости? Клеточное старение связано с их коммитированным* (предписанным) ответом путём снижения скорости их самообновления — снижение физиологической регенерации, а также снижение индуцированного клеточного роста — репаративной регенерации. Клетка не может быть одновременно в фетально-ювентальном состоянии и высоком уровне функциональности. Для этого имеется распределение обязанностей: для одних поддержка функциониональности, для других — поддерживать стволовость, потенциал к обновлению. Но и это крыло стволовости постоянно подавляется, ограничивается. Очевидно, высокую роль в этих ограничениях играют механизмы гомойотопии*, то есть ограничения роста, но при этом расширения, повышения степени зрелости (генеративной и функциональной), дифференциации. Следует уметь обходить эти механизмы самоограничений с целью поддержания требуемого потенциала репараций путём повышения баланса в пользу ювентальных клеток. Реювентализация клеток или что такое ювентальный реверс*? Осуществлять это можно путём периодической подсадки сингенных клонов ювентальных лимфоцитов (они обладают универсальным действием ювентализировать все популяции). Для этого нужно будет: — уметь выделять субпопуляцию лимфоцитов и в культуре ткани её возвращать в состояние ювентальности с последующим возвратом, — или вводить в организм вещества-ювентализаторы (нечто подобное трансферфакторам), — или, возможно, разработать методы психосоматической коррекции (для ювентализации) иммунных клеток, — или... Появились разработки, показавшие роль особой субпопуляции Т-лимфоцитов, которая участвует именно в составе сингенной* смешанной культуры лимфоцитов для поддержания нужного уровня клеточного роста и обновления в организме. Это важно для понимания того, что рост стволовых клеток и их ювентальность регулируется через иммунную систему (в т. ч. и клеток-резидентов*, и Т-лимфоцитов) и зависит от роли снижения её численности и активности в функции для старения. В этом суть новой иммунной теории старения. На фоне вырождения лимфоидных тканей и со старением этой субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов-резидентов происходит и сенесцент клеток, в том числе стем-клеток*. Следовательно, ювентальность может поддерживаться через сингенность, и этим следует уметь воспользоваться. Только высокая степень ювентальности клеток (ювентальная доминанта, то есть преобладание над числом сенесцентных клеток) способна обеспечить высокую репарацию и регенерацию клеток и ткани, но которая подавляется сенесцентными. Показательный пример этому высокая укореняемость черенков растений от ювенильных побегов, тогда как черенки от зрелых растений не укореняются. Для ювентальности (статус на клеточном уровне) нужна, очевидно, и ювенильность растения в целом (статус гормональных регулировок на уровне организма), они сопряжены. Регулировка здесь идёт через взаимодействие апексо (верхние — ауксины, нижние в корнях — цитокинины). От соотношения ауксинов/цитокининов зависит зрелость растения, активность камбиальной ткани. Такая прямолинейная зависимость обуславливает молодость или зрелость и старость растения. Сугубо гормональный принцип. В итоге при максимальной степени зрелости камбиальная активность угнетается, прослойка камбиальной ткани резко уменьшается и сохраняются преимущественно функциональные ткани. Это объясняет причину плохой укореняемости черенков. Зрелые черенки приобретают свои особые морфологические черты и физиологические свойства из-за недоразвитости камбия, что известно как онтофизис. Всё это регулируется балансом гормонов на партитуре генного уровня. В свою очередь, у животных сенилит регулируется не линейно, а двухэтажно, ступенчато, где на нижнем этаже осуществляется и закрепляется косвенно через эпигеном иммунных клеток. Поскольку здесь 2-этажная регулировка, то сенилит здесь ещё дополнительно обусловлен, сопряжён (коммитирован) сенесцентом. Поэтому нереально достигнуть повышения ювентальности клеток, не устранив сенилит. А устранить сенилит (например, балансируя гормонами) нереально без устранения сенесцента. Также нереально устранять сенилит без реювентализации клеток. Омоложение невозможно без реювентализации и реювенилизации и понимает одновременные изменения на обоих этажах. Геронтос зиждется на двух рычагах: сенилит + сенесцент. Ни один из этих рычагов сам по себе устранить невозможно. Следует понимать, что становление организма путём морфогенеза происходит в основном на этапе эмбриональности; в последующем регулировка всех этапов онтогенеза на Онтодианной Линии Жизни происходит через модификации в иммунной системе, что меняет резистентность в её клетках-резидентах и как результат происходят переключения путём последовательных преобразований в стем-клетках «штабов» регулировки, когда в одних центрах запускается сенесцентгиперфункция, затем гипофункция дегенерация с усилением или запуском-переключением на другие центры-регулировок. Так, например, в гипоталамусе происходит элевационный скачок с переключением центров (ядер, отвечающих за производство тех или иных факторов для гипофиза), отвечающих за рост и юность, на центры, обеспечивающие половую зрелость и адальтус. Гормональный фон триггерно регулируется через статус иммунной системы: она может повышать его уровень или подавлять. Считалось, что зрелость гипоталамуса определяется через уровень гормонов эпифиза и степень его зрелости. Гормоны здесь лишь посредники, исполнители поставленных задач, но их динамику изменений определяет статус иммунных модификаций буферных клеток-резидентов*. Для чего нужны механизмы гистолиза и гистогенеза, и почему они участвуют в отборе в пользу сенесцентных клеток? Аналогично у насекомых регулируется процесс метаморфоза — превращений гусеницы в куколку, а затем в бабочку. Они реализуются через механизмы гистолиза и гистогенеза. При этом подключаются механизмы выбраковки ювентальных (эмбриональных), для того чтобы открыть дорогу зрелым и сенесцентным. Здесь наглядно видно, как природа использует целенаправленно механизмы сенесцента для выхода на генеративную фазу развития, то есть зрелости. Происходит смена морфотипов и фенотипов клеток. При этом происходит переориентирование (перепрофилирование) иммунных клеток, которые уже обращаются с ювентальными клетками как со своего рода антителами (чужеродными) и делают всё, чтобы уничтожить их. То есть для сенесцентных иммунных клеток ювентальные становятся чужеродными! Благодаря ювентальным клеткам гусеница могла бы жить долго, а бабочки из-за сенесцентных клеток живут крайне мало. Очевидно, ювентальность клеток обеспечивает маткам пчёл и термитов продолжительность жизни во много раз больше, чем у обычных особей. Итак, метаморфозы и трансформация ткани и клеток происходят как путём устранения одних линий (морфопопуляций) клеток и запуска других (морфогенез), так и путём модификаций (перестроек) в одних и тех же популяциях. Морфогенез и метаморфозы осуществляются генными программами (генный последовательный трансформинг), а модификации — эпигеномно. Морфогенез затрагивает иммунно-стем-клеточные системы, а модификации — макрофаги-резиденты, то есть «тренируемый» неспецифический иммунитет, который сенесцентирует стем-систему. Здесь понижается уровень потентности (стволовости), вплоть до уровня прогениторных* клеток. Эти иммунные модификаты проявляют противоположное действие: не поддерживают, а подавляют. Как видно у насекомых, трансформация и онтогенез осуществляется тоже через иммунную систему. В первую очередь такая фенотипическая трансформация и метаморфоз осуществляются регионально в «штабах» регулировок. Процесс, очевидно, первично (по правилу трансформинга) зарождается кейлонно* в тимусе (аналогично метаморфозу как у бабочек), где затем разрастается и формируется особая инициирующая субпопуляция лимфоцитов. Очевидно, запуск этого механизма реализуется благодаря смене эдафических* градиентов (в частности гормонального, провоспалительного и SASP) вокруг эпигеномов у растущих или перезревающих организмов. На эти эдафические градиенты существует изначальная настройка (чувствительность) в ряде клеток, например в эпифизе. Это и является началом запуска образования сенесцентных клеток. Благодаря эдафическому градиенту запускаются механизмы эпигенеза, которые и становятся причиной генерализованного G1/S блока для процессов пролиферации, а значит и сенесцента. Новая субпопуляция лимфоцитов становится способной преобразовывать затем линии клеток эмбрионально-ювентального типа в зрелые сенесцентные. Затем эта субпопуляция (субтип) поэтапно «заражает», трансформирует другие популяции, в том числе и ответственные за антигены. После этого эти сигналы в первую очередь отражаются на «штабах» регулировок (гипоталамус, эпифиз), там он усиливается (одновременно идут перестройки) с последующим переходом на железы-мишени и органы. Здесь на уровне органов совместно с повышением функционала и повышения уровня зрелости тоже происходит коррекция сигналинга, а оттуда на уровень популяций рабочих и стем-клеток, что делает процесс глобализированным (эскалация). Это в свою очередь создаёт условия для сенесцентных обратных интервенций* (наверх). В итоге вместе с усилением сенесцента (на верхних этажах) наверху происходит смена активности в одних «штабах» с переключением на другие или компенсацией и элевацией функций центров регулировки (гиперфункция), когда организм переходит в состояние зрелости (адальтуса), это в свою очередь ведёт к другой волне-эшелону сигналов усиления, то есть обратной эскалации на нижние этажи, когда организм переходит в состояние гиперзрелости (матуры), а затем по мере прогрессирования процесса наступает климакс — рассогласование и отключение. Связано это с наступлением резистентности в рабочих тканях (нечувствительности к сигналам регулировок) и неверным сигналом на саморегулировку по системе обратной связи из-за выхода за пределы оптимума взаимодействия гомеостазов, как итог нарушается гормезис. В рабочих тканях происходит отставание и несогласованность в системе регулировок обратной связи. При ослаблении сигнала снизу верхние механизмы регулировок усиливают свою активность. В результате гиперзрелость в «штабах» переходит в инволюцию. Адальтус переходит в матуру*, а матура — в сенилит. Вся система организма благодаря непрерывным эшелонам элеваций и эскалаций продвигается к сенилиту. Таким образом, процесс происходит в начале путём появления субтипов, из которых образуются субпопуляции, а они-то уже и «разжигают», разносят огонь преобразования, трансформации ювентальных клеток и в другие субпопуляции. Итак, в тимусе происходят ступенчатые преобразования лимфоидных клеток. На первом этапе они проходят подготовку преобразования из инфантов, готовых к обучению. Но при этом снижается их ювентальность (универсальность). Появляется специализация. Очевидно, тимус отвечает не только за «обучение бойцов» на различные антигены, но и меняет сингенный статус ряда его клеточных субпопуляций, в частности ювентальных на сенесцентные. Связано это с сингенностью ряда субтипов. Похоже, это одна из его важнейших функций перевода ювентальных клеток после эмбриональной фазы в сенесцентные, то есть ограниченные по многим возможностям. Отличия механизмов онтогенеза у растений и животных. По аналогии с гормональными механизмами онтогенеза и старения у растений (через балансы гормонов: цитокининов, ауксинов…), казалось бы, в организме животных этим тоже должны править гормоны. Но, оказывается, нет! Профиль гормонов здесь тоже играет свою роль, но этот профиль опосредуется триггерно через первичные механизмы сенесцента в «штабах» регулировок, а затем масштабируется на весь организм. Оно опосредуется, регулируется через иммунный статус, в частности через субтипы или сингенаты* ювентальных или сенесцентных клеток. У растений нет сенесцента и иммунной системы. Субтипы — это потомство (клон, субпопуляция) из одной первичный клетки, несущее одинаковую функцию; Сингенаты — это разные модификаты, происходящие путём преобразования первичных субпопуляций. Очевидно, субтипами могут быть некоторые лимфоциты с определённой антигенной памятью, полученной, например, в тимусе. Тогда как сингенаты — это система ювентальных клеток, которые после определённого сигналинга модифицируются в новый фенотип. Автор считает, что сенесцентные клетки — это развитие сингенатных клеток (самоограниченных). При этом поддерживают свой статус ювентальные сингенаты не через гормоны (централизованно), а местно через антиметавоспалительный UASP* (секретом ювенильности). Тогда это означает, что особенность ювентальных клеток в том, что у них система антивоспаления сильнее? Следовательно, и антигликолизная энергетика у них сильнее! Роль тимуса в перемодификации иммунных клонов. Итак, известно, что тимус начинает резко уменьшаться в размерах (в 10-ки раз) после рождения ребёнка. Для чего ему нужны были такие огромные размеры? Дело в том, что до рождения у него заложены эмбриональные ткани с высокой потентностью, но низкой функциональностью. Этот статус нужно поменять. Для наглядности приведу примеры эмбриональных закладок у насекомых (см. рис. 21). Рис. 21. На фото: личинки пчёл в сотах. По сути, это аналоги эмбрионов и имеют существенное различие от взрослых особей не только в физиологии, но и в морфологии. Конечно, такой эмбриональный статус должен быть отменён у взрослых особей. Осуществляется это через запуск особого гормонального фона и эдафических градиентов, которые одновременно меняют и баланс ювентально/сенесцентных клеток, а также стволовых/функциональных. Перемодификацией ювентальных (фето-эмбриональных тканей) в метасенесцентные можно объяснить значение гипертрофированной функции и размеров тимуса у новорождённых. В его задачу входит вывод тканей организма из фетально-эмбрионального статуса (точно такое же происходит и у растений с помощью гормонов). Кстати, у растений встречаются фенотипы (культивары), которые сохраняют внешний вид и статус ювенильности в течение всего онтогенеза. Так кто же управляет статусом зрелости тканей у животных: гормональная система или иммунная? У растений эту миссию выполняет сугубо баланс между гормонами. У животных тоже управляет гормональная система, но корректирует её иммунная, то есть регулировка двойственная, но опосредована через иммунную систему, а затем разделена на две системы самокоррекции: верхний и нижний уровень, на общеорганизменном и клеточном уровнях. Тимус «переучивает» эмбриональные иммунные клетки (включая и лимфоциты-макрофаги-резиденты, которые расселяются in situ) в статус обычных. Для этого у него есть субтипы (популяции клеток) с кейлонными механизмами для запуска первичного сенесцента. Отсюда этот первичный импульс растекается по всем тканям, но первым откликается эпифиз. Уточню, что метасенесцентирование даёт лишь низкий первичный уровень SASP, достаточный только для переключения на сенесцент в особо чувствительных к этому клетках (например иммунные клетки эпифиза), но ещё недостаточный, чтобы запустить статус тотального сенесцентного доминирования. В принципе, это лишь предварительное предрасположение к сенесцентированию, но потом его ещё нужно будет дополнительно провоцировать на это. Поэтому этот период растягивается на многие годы. Повышение функции таких клеток (понижения кейлонных самоограничений) — путь к «терапии старения» на уровне клеточных популяций, то есть регулирование через субтипы. Например, Т-клетки, которые отвечают за иммунную память, имеют субпопуляцию, которая отвечает за репаративную активность (поддерживает память активности, ювентальности), то есть поддерживает ювентальность, отодвигая сенесцент. Но есть и сингенный путь регулировок (происходит от слова родственный, генетически идентичный, но выполняющий другие задачи). В этом случае происходит перемодификация, преобразование из одного фенотипа в новый фенотип под воздействием внешних факторов. Концепция субтипов и сингенатов. Она помогает объяснить научные данные о возможностях пересадок разновозрастных тканей тимуса. Так, трансплантировали молодым мышам стволовые клетки костного мозга от молодых и старых особей (а значит, получившие обучающий сигнал на повышение доминантности сенесцента). Оказалось, что приживаемость миелоидных клеток-предшественников, из которых развиваются эритроциты, тромбоциты и различные виды лейкоцитов (кроме лимфоцитов), не зависела от возраста донора, однако лимфоидные клетки — предшественники лимфоцитов — приживались хуже в случае, если были взяты от старых доноров. Показано, что в стволовых клетках старых и молодых животных по-разному экспрессируется (активируется) ряд генов, причём наиболь¬шие различия характерны для генов, регулирующих клеточный цикл, передачу сигналов и специализацию клеточных субтипов лимфоидного ряда. Среди стволовых клеток, с одной стороны, постоянно нарастает число сенесцентных клеток (что необходимо организму для определённых целей), а с другой стороны, поддерживается определённый уровень ювентальных стем-клеток с помощью иммунных клеток. Таким образом, можно сдвинуть баланс между сенесцентными и ювентальными в сторону последних. Эволюционно такой баланс в пользу ювентальных клеток закрыт! Эволюции не нужны особи с неограниченной молодостью. Сенесцентные клетки помогают удерживать размеры ткани, численность клеток в популяции и уровень её гиперфункциональности. Но всё это идёт в ущерб ювентальности, ослабления клеточной Жизненной Силы. Одно жертвуется в пользу другого. Препарат «Трансфер-Фактор»™ (ТФ) является весьма существенным в свете сказанного. Он оказывал не только положительное действие на иммунные показатели старых животных, но и проявлял комплексное геропрофилактическое действие у мышей при длительном введении, положительно влияя на физическое состояние, силу животных, обмен веществ, а также на свободнорадикальные механизмы старения. ТФ также восстанавливал клеточный потенциал роста тканей старых животных до уровней, близких к молодому возрасту. ТФ стал перспективным геропрофилактическим агентом. Важным является наблюдаемый эффект анти-стрессорного действия ТФ на иммунную систему и протективное действие ТФ на возрастное и алиментарное ожирение. В результате применения трансфер-фактора по 600 мг в сутки (3 капсулы) в течение 6 недель произошли заметные улучшения как отдельных значений биомаркеров, определяющих степень старения, так и увеличение разницы между биологическим возрастом и календарным более, чем в 2 раза. После курса приёма трансфер-фактора отмечена частичная или полная нормализация первоначально нарушенной активности функциональных систем организма. Теоретическое обоснование действия ТФ. Долго не удавалось теоретически связать два процесса — прогрессирующую лимфоидную дистрофию с возрастом (как проявление сенесцента) и прогрессирующее снижение самообновления тканей — механизма тотального запуска сенесцента. Он сопровождается развитием генерализованного G1/S блока для процессов пролиферации (по не выясненным пока причинам). При этом увеличивается число готовых к пролиферации, но не получивших дальнейшего стимула (со стороны иммунных клеток) для этого процесса клеток. Стимул явно должны давать молодые иммунные клетки, но которого не хватает (из-за сенесцента в них). Так, в иммунологии хорошо известен такой же G1/S блок, типичный для лимфоцитов-эффекторов старых животных, но в иммунологии хорошо изучена причина его — дисбаланс функций Т-лимфоцитов-регуляторов, заключающийся в снижении общего числа Т-регуляторов и повышении доли Т-ингибиторов. Тогда можно предположить, что у сенесцентных иммунных клеток-обслуги тоже имеются подобные модификаты. Эти данные, наряду с известным резким снижением сингенов в смешанной культуре лимфоцитов в старости, подтверждают представления о специальной системе в организме, осуществляющей контроль клеточного роста для всех типов соматических клеток и представленной специальными субпопуляциями Т-лимфоцитов (система КРП — клеточной регуляции пролиферации). Как вывод, можно утверждать, что во всех тканях имеются свои сингенные линии модификатов иммунных клеток, которые (как два рычага одного маятника) и определяют уклон в ювентальность или сенесцентность как в пределах самих себя (иммунных клетках-обслуги), так и клетках-бенифициарах.   Выводы и основные положения гипотезы (модели) старения по Гарбузову — Юность и детство — это этапы онтогенеза, статус которых поддерживается через тимус и эпифиз. Этот статус основан на доминировании на местах ювентальных клеток, в которых преобладает UASP* (секретом отвечает за ювентальность), в отличие от сенесцентных клеток, в которых преобладает SASP* (секретом отвечает за сенесцент). Таким образом, ювентальность снизу синхронизирована с ювенильностью сверху, а сенесцент сопряжён с сенилитом. Каждый из них через механизмы обратной связи регулирует свою сторону на другом уровне. — Следует выделять 4 этапа-уровня ювентальности клетки, которые зависят от величины выделяемого UASP и определяют физиологическое состояние тканей и организма. Самый высокий уровень в детстве — коммитации не работают. Средний уровень в юности — запускаются локальные коммитации сенесцента и SASP, которые определяют перестройки, но в целом в организме доминирует UASP. Уровень UASP колеблется в равновесии с SASP, это начало интервенционального сенесцента, который создаёт условия для анизомалий (этап адальтуса). SASP полностью доминирует над UASP — процветание развитых анизомалий (этап матуры и сенесцента). — Переключение происходит через первичное изменение иммунного статуса, модификацию клеток-обслуги. Определённые зоны в тканях на этапе морфогенеза заранее предуготовлены к будущим эпигенетическим ответам и к эпигенетическим ключам. Это означает, что механизмы перестроек здесь связаны не с генными программами морфогенеза, а с эпигенетическими настройками, их модуляцией. — Механизм сенесцента сопряжён, опосредован, реализуется через оксидативный стресс. Но этот стресс — это всего лишь его следствие, механизм реализации сенесцента, а не причина. Причина — в ослаблении ювентальности. Любая клетка может быть сенесцентной или ювентальной не по причине генетических программ, а вследствие реализации эпигенеза первично в иммунных клетках. Иммунные клетки заранее коммитированы, предуготовлены, открыты на будущий сенесцент, ждут для этого своего момента. — Сенесцент может запускаться как сверху, так и исходить снизу по правилам кейлонной* саморегулировки клеточных популяций. — Очевидно, известный лимит Хейфлика (ограничение числа репликаций клеток до 52) тоже связан с механизмами кейлонной саморегулировки. — Сенесцент является всего лишь одним из закреплённых эпигеномно клеточных фенотипов (на клеточном уровне). Эти клеточные фенотипы определяют фенотипы онтофизиса* на уровне организма (закрепление у возрастных тканей организма неких особенностей роста и онтостадийной зрелости, которые являются маркерами онтоэтапов). То есть сенесцент — это не изнутри исходящая программа морфогенеза (типа трансформеры), а задаётся определёнными внешними условиями становления организма (эпигенеза). Такое понимание позволяет всю мозаику картины геронтоса сложить воедино. Геронтос* регулируется одновременно двумя рычагами на двух этажах: на нижнем уровне фенотипа клеток (сенесцент) и на верхнем уровне всего организма в виде онтофизисных фенотипов (сенилит). — Факторы ювентальности изначально выделяются на каждом клеточном локальном уровне во всех 16 системах организма (без интервенций, нарастания, эскалаций — только самообеспечение), тогда как факторы сенесцента выделяются на клеточном, но и поощряются и общеорганизменном (процесс самоусиления как с верхних этажей, так и с нижних) уровнях. Такое превалирование смещает динамику равновесия между ювентальностью и сенесцентом в пользу сенесцента. Ослабление ювентальных выделений ведёт к усилению сенесцентного уровня (SASP). — В определённых тканях может происходить упредительная коммитация на ослабление ювентальности (гипоталамус, тимус, эпифиз, растущие ткани…). Особенно это важно, когда нужно затормозить дальнейший рост органа (хрящ, кость…). Это происходит за счёт подавления стволовых клеток роста, для чего наводится механизм ослабления выработки ювентального UASP. Это в свою очередь открывает дорогу SASP. Маятник отклонился, а система начала работать на других принципах. Первым проявляется этот кейлонный* принцип самоограничения роста популяций клеток и их инволюции в тимусе, которые начинают сенесцентировать уже в детстве, а затем через иммунные Т-клетки и SASP (действует на клетки-резиденты) интервенционирует в другие ткани. — Онтофизис — это множественное образование возрастных фенотипов, которые в совокупности в масштабах всего организма отображают этапы онтогенеза (детство, юность, адальтус, матура, сенилит), тогда как фенотипы клеток отображают изменчивые модификаты и трансформаты у некоторых морфотипов. — Онтогенез у животных регулируется взаимоотношениями и этапными переходами качественных и количественных изменений в статусе сенесцента и сенилита, где количество переходит в качество. Точнее, когда фенотипы сенесцента становятся доминирующими над ювентальными, они запускают усиление проявления фенотипов онтофизиса в тканях и органах; в том числе это является причиной возрастных перестроек в интегрирующих всё центрах регулировок, включая элевацию в одних и инволюцию в других. Это и является механизмом реализации становления (через ступени на онтодианной линии) сенилита. — Геронтос — это не жёсткая внутренняя программа морфогенеза («трансформинга»), а зависит от становления верхних уровней и соответственно статуса становления фенотипов клеток. В животном мире этот статус сенесцента клеток пластичен, управляем, растяжим многократно… Расширяет пластичность сенесцента у различных видов особенности и более широкие возможности буферных механизмов онтофизиса и сенилита. — Поскольку сенесцент зависит от факторов на уровне становления всего организма, то это указывает на то, что этими процессами можно управлять, корректировать. — Сенесцент и сенилит базируются на неспецифической стороне проявлений, присущей для всех болезней и анизомалий. — Старение или геронтос — это двухэтажный процесс, состоящий из взаимодействия сенесцента и сенилита. Каждый из этажей создаёт условия, наводит, подстраивает под себя противоположный этаж. Сенесцент и сенилит глубоко соподчинены. — Иммунные клетки играют основную роль в созревании эпифиза и его старении. — Старение — это старение в первую очередь иммунной системы, в первую очередь клеток-резидентов, во вторую очередь клеток приобретённого иммунитета. — Становление сенесцента в эпифизе и гипоталамусе — это ступенчатый процесс, который обеспечивает этапы онтогенеза. — Тимус — это представитель нижнего клеточного уровня в эпифизарно-тимусной иммунной оси для поддержания ювенильности. — Тимус инволютирует первым и через сигналы иммунной системы даёт сигнал другим. — Эпифиз — основа Витаукта в юности, а тимус — база Жизненной Силы, то есть ювентальности клеточного уровня. Тимус и эпифиз обеспечивают расцвет организма на верхнем и нижнем уровнях одновременно. Юность — это Высшая Гармония = Витаукт + Жизненная Сила. Максимальный накал Витаукта и Жизненной Силы — это допубертатный период, то есть ранняя юность. Реализуются они через механизмы гормезиса и гомеостазов. — Эпифиз реализует свои задачи по продвижению по онтодианной линии посредством настройки тимуса. Но тимус своей активностью (ювентальной или сенесцентной) тоже модулирует в резонанс эпифизарный «иммунный камертон». Запустить сенесцент микроглии эпифиза могут сигналы (точнее, ослабление, отсутствие ювентального сигнала, но усиление сенесцентного) со стороны тимуса. — Ювентальность клеток-менеджеров эпифиза подчиняется, поддерживается сигналами тимуса на ювентальность, а в случае его отсутствия расценивается как сигнал на сенесцент. Это означает, что омолаживать эпифиз можно через коррекцию тимуса. — Регулировка онтогенеза осуществляется посредством первичного сенесцента иммунных клеток в тимусе, а затем они передают сигнал на старение эпифизу. Это центральная ось первичных механизмов старения, открывающих дверь к общему геронтосу. Начинается всё через появление зрелых иммунных клеток-памяти в тимусе, что сигналит в эпифиз, а там появляются модификаты иммунных клеток, которые затем провоцируют образование трансформатных* клеток среди рабочих клеток ткани (стем-клетки). Эти контрпозитные рычаги подавляют эпифиз, что является условием растормаживания гипоталамуса, активирования гипофиза и желез-мишеней… — На первых этапах онтогенеза (детство и юность) механизм сенесцента является элементом возрастного морфогенеза для реализации локальных инволюций (перестроек) в высших центрах регулировок. — Инволюцию тимуса и эпифиза обеспечивает сенсорная система их иммунных клеток, реагирующих как камертон, когда с выходом из существующего резонанса он перенастраивается на новый, то есть под реальную динамику изменений и объёмы роста. — До 12 лет эпифиз — главный навигатор и драйвер онтогенеза. Он вместе с тимусом играет ведущую роль по сохранению статуса юности или «эпифизарной молодости» за счёт «эпифизарной доминанты» в регулировках, а затем её утрачивает, что реализуется через его инволюцию. В эпифизе уже к 6–7 годам образуются камнеподобные отложения, метавоспаление и первый этап сенелита через иммунные клетки-резиденты. Второй этап сенилита эпифиза начинается после 12 лет, с переходом гипоталамуса в доминантное состояние и подавления им эпифиза. — После 12 лет ведущим драйвером онтогенеза становится гипоталамус, который реализует управление становления этапов на онтодианной линии, что в конечном итоге через промежуточные этапы его элевации и повышения нечувствительности приводит тоже к его инволюции. — Гипоталамус, элевационируя сам, эскалирует функции тканей и систем на местах. — Элевация гипоталамуса происходит по многим причинам, но одной из них является накопление сенесцента как в нём, так и в его мишенях, и накопление резистентности (нечувствительности) в нём и тканях на местах. Резистентность форсирует функции гипоталамуса и ведёт к гипертрофии. — Вместе с становлением и расцветом статуса «гипоталамической доминанты» запускается процесс гомойотопии, то есть ограничение роста, что также является первым элементом механизмов сенилита. При этом многократно усиливается генеративная функция. Количество переходит в качество. — Сенесцент на местах «заражает» окружающие ткани, органы и системы. — Такое растекание (интервенция) сенесцента по периферии ведёт к интервенциональной глобализации его во всех системах. — В свою очередь глобализация становится причиной обратной волны или обратного эшелона сигналов сенесцента наверх, усиливая инволюционные процессы в генеральных штабах регулировок, что является причиной тотального процесса сенилита и окончательной инволюции в них. — Глобализация сенесцента передаётся и на селезёнку, которая является «казармой», хранилищем для «спецназа», то есть подвижных лимфоцитов или Т-клеток памяти, ответственных за приобретённый иммунитет. Этот иммунитет связан не только с антигенной активностью на экзогенные, патогенные факторы, но и отягощён модификациями врождённого иммунитета. Такие Т-клетки попросту становятся не только сенесцентными и малоэффективными, ослабляя иммунитет общий, но и не способными к нормальным репликациям. Это начало вырождения приобретённой иммунной системы во взрослом возрасте. Теперь этот тотальный сигнал сенесцента на местах разносится и через мобильную иммунную систему. Это и есть глубокая старость, беспомощность и бессилие. — Эта эскалация на уровне систем и тканей является условием для эпигенеза, перенапряжению и выхода клеток за рамки коридора оптимума их гомеостазов. — Анизомалии — это многообразие вариантов неспецифических результирующих сенилита и сенесцента в разных системах, НО! не болезни, поэтому и принципы их преодоления должны быть совершенно иные, надсистемные. До сих пор атеросклероз пытаются «лечить» как болезнь. — Развитие любой анизомалии* всегда имеет связь с увеличением количества стареющих клеток. Это приводит к формированию воспалительной микросреды, которая ускоряет разрушение матрикса ткани и ведёт к дегенеративным процессам за счёт активных форм кислорода (АФК) и токсичных гидроксильных радикалов. Из-за интервенций сенесцента с верхних этажей это может резко усилить первичный локальный сенесцент тканей in situ (на местах). — Утрата гармонии гомеостазов способствует выходу из коридора оптимума на уровне гормезиса. — Выход из оптимума гомеостазов и гормезиса с утратой гармонии между ними ведёт к ослаблению Жизненной Силы (на уровне клеток) и Витаукта (на уровне организма). — Ослабление Витаукта ведёт к усилению Энтроукта (энтропийной саморазрушительной силы). — Энтроукт является обязательной основой для проявления анизомалий (возраст-зависимых «заболеваний»). — Анизомалии являются механизмами реализации неизбежного мортуса. — Поскольку сенесцент и сенилит не являются элементами морфогенеза, то их можно корректировать с помощью ряда факторов. — Фиброзирование — продолжение крайней степени сенесцента клеток, отсутствия противодействия ювентальных клеток. Фиброгенез может провоцироваться от повреждений (экзогенно) или в результате сенесцента (эндогенно) эпителиальных и/или эндотелиальных или любых других клеток, которые начинают секретировать хемокины и ферменты, способствующие ремоделированию матрикса, что облегчает привлечение макрофагов и нейтрофилов. — Фиброгенез — это одно из проявлений дистрофии ткани. Дистрофии — это уже глубоко зашедшие последствия сенесцента. Дистрофии — это проявление старения и сенесцента. Через дистрофии осуществляется энтропомезис* и энтропостаз* (разрегулирование на клеточном и организменном уровне), смена фенотипов, анизомалии и в конечном итоге феноптоз. Онтогенез реализуется на онтодианной линии через механизмы сенесцента, фиброгенеза, дистрофий, анизомалий, сенилита и феноптоз. — Особенностью сенесцентных клеток, как и раковых, является их инвалидность, неполноценность, они всегда накапливают железо даже в случае его недостатка. Очевидно, это компенсаторный процесс в связи с их гликолизностью. Это же сопряжено с усилением оксидативного стресса и АФК. — Тотальный сенесцент и склероз — плацдарм для сенилита. Всё это переливается в сенилит, в первую очередь, в высших «штабах» регулировок, железах, работе центральной и периферической нервных систем и др. Сенилит с его дистрофиями и анизомалиями является новой платформой для обратной более сильной волны сенесцента. Тлеющий пожар метавоспалений переходит в тотальный пожар провоспалений.   Комплекс препаратов, предлагаемых для противодействия сенесценту и сенилиту ЛЮТЕОЛИН Рис. 22. Препарат, на котором в эксперименте впервые был получен эффект антипоседения волос, пока на мышах, сдерживает возрастные нейродегенеративные процессы. Также препарат показал свойства ремодификации модификатов иммунных клеток. Это позволяет заявить, что препарат относится к группе реювенилизаторов для сенесцентных клеток и может применяться в анти-эйдж-медицине. НИКОТИНАМИДМОНОНУКЛЕОТИД (NMN) Чтобы заставить иммунитет бороться со старческими и онкологическими клетками, его надо в обоих случаях омолаживать, переводить в статус ювентальности. В помощь этому показан NMN. Он участвует в производстве АТФ (энергетическое топливо важного для ремонтной бригады под названием сиртуины) и улучшает функцию митохондрий, может оказывать положительное действие как при сенесценте клеток, так и при раковых. При этом продлевает жизнь животным с онкологией. Известно, что NMN способствует повышению уровня NAD+ (а значит, это топливо обеспечивает достаточную выработку SIRT для ремонта митохондрий) в организме, замедлению процессов клеточного старения, увеличению продолжительности и повышению качества жизни. Улучшение энергетики митохондрий ослабляет эпигенетические изменения, проявляемые при сенесценте и раке. Дозировка: 1 грамм NMN, утром, растворяя в воде. Если NMN — это топливо для ремонтного цеха по выработке сиртуинов, то ресвератрол — это её начальник, который кричит: «Работать быстрее!». Он напрямую активирует сиртуины, заставляя их использовать топливо (NAD+) максимально эффективно. Без ресвератрола NMN будет работать, но гораздо слабее. Это идеальная пара. Дозировка: 1 грамм ресвератрола, утром. Он плохо растворяется в воде, поэтому его смешивают с небольшим количеством жирного йогурта или оливкового масла для лучшего усвоения. Рекомендуют с Метформин (рецептурный! препарат от диабета 2-го типа) — тренер метаболизма. Как работает? Он заставляет организм думать, что тот находится в состоянии лёгкого голода. Это активирует другой мощный путь долголетия — AMPK, который улучшает чувствительность к инсулину и заставляет клетки эффективнее сжигать энергию. Физетин и Кверцетин: Это сенолитики — вещества, которые целенаправленно находят и уничтожают старые, «зомби-клетки». Спермидин: Мощный активатор аутофагии — процесса «самопоедания» клеткой своего мусора и больных клеток. TMG (Триметилглицин): Принимая большие дозы NMN, мы тратим метильные группы, важные для множества процессов в организме. TMG помогает восполнить этот баланс. Это как долить масло в двигатель после долгой поездки на высоких оборотах. ВИТАМИН D3 ЭКСПРЕСС ФОРТЕ от ВИТАУКТ Рис. 23. Всего 2000 МЕ витамина D в день достаточно, чтобы снизить скорость укорочения теломер почти в три раза и тем самым замедлить старение. Витамин D3 — фундамент антивозрастной метаболической терапии. Только в условиях высокого фона витамина D3 мелатонин может вырабатываться из серотонина, а серотонин — из триптофана. Мелатонин способствует реювентализации за счёт снижения резистентности сенесцентных клеток. Способен резко замедлить скорость старения нашего организма. Повышает выработку белка молодости-ювентальности Клото. Обнаружена связь между приёмом витамина D и скоростью укорачивания теломер — защитных «колпачков» на концах хромосом. Именно их длина считается одним из ключевых маркеров биологического возраста. МАГНИЙ ЦИТРАТ ЭКСПРЕСС ФОРТЕ ВИТАУКТ Рис. 24. Почему с возрастом у людей не хватает Mg? Анализы часто могут показывать норму Mg в плазме, но при этом его может существенно не хватать в костной и других тканях, функциональность которых сильно связана с Mg. Сенесцентные клетки попросту резистентны и не используют его в достаточных количествах. Это связано с их пониженной энергетикой и гликолизностью. Снижает уровень скрытого стресса и улучшает сон. Помогает восстановить энергетику сенесцентных клеток, так как участвует в выработке АТФ митохондриями. ЗАКАЗАТЬ их можно на сайте: garbuzov.org. КУРКУМИН-АДВАНС Рис. 25. Для сдерживания пожара хронического сенесцентного провоспаления, защищает тимус от старения. Геропротектор. Антиоксидант — стимулирует активность антиоксидантных ферментов. Модуляция белков, связанных со старением, подавляет экспрессию белков, которые усиливают старение, например mTOR, воздействует на теломеры, усиливая теломеразу. Противодействует провоспалению. Влияет на апоптоз и аутофагию. Защита нейронов [50]. МЕЛАТОНИН Ряд данных указывает, что мелатонин тоже работает в направлении ремодификации при сенесценте. В частности, он содействует перепрограммированию иммунных клеток М1 и М2, участвует в восстановлении тимуса. Например, мелатонин способен контролировать пигментацию и рост волос, а его дефицит может приводить к появлению ранней седины. Кроме того, высокие дозы мелатонина подавляют выработку половых гормонов зрелости, но активируют гормоны тимуса. Это указывает, что мелатонин работает как в направлении антисенесцента, так и антисенилита. В экспериментах мелатонин вводили мышам в виде раствора в питьевой воде (15 мг/мл) в течение 40 дней. ЭНДОЛУТЕН Пептиды, выделенные из эпифиза молодых животных. Препарат восстанавливает работу шишковидного тела на клеточном уровне, замедляет процессы старения и увеличивает продолжительность жизни. «Эпифамин Классик». Он тоже содержит пептиды, регулирующие метаболизм клеток эпифиза. ЭПИТАЛОН Спрей. Вызывает удлинение теломер (отвечают за защиту ДНК от повреждений и от рака) до размера, сопоставимого с их длиной в ходе раннего клеточного деления. Эпиталон противодействует сенесценту путём продления жизненного цикла нормальных человеческих клеток из-за преодоления предела клеточного деления Хейфлика. ЭПИТАЛОН от компании «Pure Peptides» Лечение эпиталоном у больных с признаками ускоренного старения показало нормализующее влияние его на обмен веществ и состояние различных функциональных систем организма. Повышенные уровни мочевой кислоты, щелочной фосфатазы и холестерина у пожилых пациентов возвращались в норму после 10 дней лечения и оставались стабильными в течение нескольких месяцев после. Стимулирует выработку мелатонина. Замедляет общее старение (сенилит). Повышает адаптационные возможности организма, укрепляя Витаукт* и ослабляя Энтроукт*. Модулирует иммунную функцию, способствуя её обратной ремодификации и ювентализации*. Улучшает работу иммунной системы, повышая активность Т-лимфоцитов, способствует восстановлению иммунного баланса. ВЛАДОНИКС Пептидный биорегулятор тимуса. Нормализует работу тимуса, который отвечает за иммунные клетки. Результаты применения Владоникса: восстановление клеточного обмена веществ, укрепление иммунитета, снижение аллергических реакций и заболеваемости, повышение защитных свойств организма. Участвует в нормализации работы тимуса. KLOTHO Klotho участвует в регуляции функции скелетных мышц, в том числе в процессах регенерации, митохондриального биогенеза. Дефицит Klotho способствует увеличению количества стареющих клеток. При этом Klotho подавляет старение, вызванное репликацией и окислительным стрессом в культивируемых клетках. Уровень этого белка с возрастом резко снижается. Показано его участие в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень Klotho был повышен в течение всей жизни, не только жили на треть дольше своих диких собратьев, но и гораздо дольше сохраняли способность производить потомство. Возможности методов аутофагии для ремодификации сенесцентных клеток TOR, или рапамициновый механизм регулировки аутофагии В период ограничения от пищи в организме запускаются процессы, которые регенерируют повреждённые ткани и удаляют старые, больные клетки, в том числе и раковые. Регулирует все эти механизмы система распознавания белков под названием TOR. Если живые существа ощущают нехватку пищи, TOR выключается и ждёт благоприятного времени, когда у них опять появится возможность усиленно питаться. В периоды голода с помощью TOR все ресурсы организма направляются на устранение токсинов с помощью аутофагии, на запуск генов долголетия и усмирение генов, вызывающих болезни. Адресные манипуляции с TOR в нашем организме способны увеличить продолжительность жизни и снизить риск развития различных дегенеративных и онкологических заболеваний. Активирование TOR (например, употребление высокобелковой пищи) участвует в увеличении риска развития рака, так как в это время происходит рост и размножение клеток. Периоды воздержания от белков и углеводов способны затормозить TOR, а также запустить аутофагию и регенерацию тканей. TOR — это генная мишень для рапамицина. Рапамицин — вещество, способное мощно подавлять рост некоторых грибков. Важно, что рапамицин способен подавлять иммунные клетки, то есть это иммунодепрессант. Причём большинство иммунодепрессантов повышают риск рака, а вот рапамицин его понижал! Рапамицин мешал делению клеток, а также оказался действенным против опухолей, причём и предотвращал появление новых, и лечил старые. НО! рапамицин ещё и умеет продлевать жизнь. Словно самонаводящаяся ракета, рапамицин приходит прямиком к неизвестному ранее биохимическому сигнальному пути, который назван «мишенью рапамицина у млекопитающих» (mammalian target of rapamycin, mTOR). Этот сенсорный сигнальный путь на самом деле настолько фундаментален для живой природы, что присутствует во всех живых существах — от дрожжей до людей. Сенсоры питательных веществ вроде инсулина и mTOR играют важнейшую роль для выживания животного, подстраивая рост его организма под доступность питательных веществ. Если у клетки нет доступных питательных веществ, она не будет, да и не должна расти. Вместо этого клетка замедляет рост и остаётся «дремлющей», насколько это возможно. Сенсоры питательных веществ являются важнейшей связью между питательными веществами и ростом клеток. Если питательные вещества доступны, то уровни mTOR и инсулина повышаются, и клетка растёт. Если питательных веществ нет, то mTOR и инсулин понижаются, и рост замедляется. Рост зависит от питательных веществ. А избыточный рост, скорее всего, не слишком способствует продлению жизни. Гормон инсулин чувствителен к углеводам и белкам в пище, а mTOR в основном стимулируют только белки. mTOR играет важную роль для здоровья митохондрий, генераторов энергии в клетках. Низкий уровень mTOR стимулирует у митохондрий процесс, похожий на аутофагию, — митофагию; старые, дряхлеющие митохондрии разрушаются и перерабатываются. После того как появляются питательные вещества, появляются и новые митохондрии. Этот цикл обновления гарантирует максимальную эффективность работы клеток во время цикла «питание—голодание», а это важный фактор для долголетия и здорового старения. У людей замедление роста может стать профилактикой некоторых видов рака — соответственно, это вещество полезно при лечении онкологических заболеваний. Блокирование mTOR может также замедлить рост иммунных клеток, в частности B- и T-лимфоцитов, так что рапамицин полезен и как иммунодепрессант. При поликистозе почек блокирование mTOR блокирует и рост новых кист. Напомню, что стареющие иммунные клетки — это источник провоспалений и путь к сенесценту стем-клеток. Поэтому так важно гасить этот тлеющий пожар провоспалений с помощью иммунодепрессантов, таких как рапамицин. Сигнальный путь mTOR критически важен для регулирования роста. На самом деле есть два отдельных сигнальных пути: комплекс 1 и комплекс 2 (mTORC1 и mTORC2). Рапамицин, который вырабатывается бактериями для борьбы с грибками, блокирует mTOR и отключает сигнальные пути роста грибков, переводя их в спящее состояние. Кратковременное голодание в виде интервального питания (голодание без стресса, тогда как со стрессом приносит больше вреда, чем пользы) запускает аутофагию и тормозит TOR. Важным является факт, что совсем не обязательно длительно голодать, чтобы получить все преимущества снижения TOR. Есть определённые продукты, которые тормозят TOR. Это куркумин, кверцетин, урсоловая кислота, лютеолин, зеленый чай, кофе, какао-бобы, клюква, экстракт виноградных косточек... Сверхэкспрессия TOR подавляет активацию аутофагии при голодании, солевом и осмотическом стрессе, что указывает на то, что активация аутофагии в этих условиях требует снижения активности TOR. Таким образом, голодание может как усиливать аутофагию, так и её ослаблять. Важна точная калибровка голодания, чтобы не экспрессировать TOR. Запуская аутофагию, мы запустим процесс регенерации и удаления старых, больных клеток и тканей. И это способствует увеличению продолжительности жизни и снижению риска развития многих болезней. Рапамицин может быть полезен также при лечении ВИЧ-инфекции, псориаза, рассеянного склероза и, возможно, болезни Паркинсона… Можно предполагать, что рапамицин — одно из самых многообещающих антивозрастных средств, известных человечеству. Замедляя механизм роста, которым управляет mTOR, он не только предотвращает возрастные заболевания, но может и замедлить сам процесс старения. Замедление роста, возможно, связано с продлением жизни. Самым большим фактором для возраст-зависимых заболеваний, или анизомалий, является возраст. Рапамицин увеличивает продолжительность жизни и замедляет наступление возрастных болезней у модельных животных. Так, продолжительность жизни дрожжей, получавших рапамицин, более чем удвоилась. У червей нематод удалось увеличить продолжительность жизни на 20 %, у дрозофил — на 10 %, мыши — на 9–14 %. Сейчас единственный известный способ продлить жизнь грызуну (до 35 %) — резкое ограничение калорий. Это даёт намного больший эффект, чем применение препаратов. Важно, что этот эффект наблюдался вне зависимости от того, когда мышь начала получать лекарство — в девять месяцев (эквивалент 35 лет у человека) или в двадцать месяцев (эквивалент 65 лет). Также рапамицин продлевал длительность жизни и у раковых мышей. Предполагают, что рапамицин может продлить жизнь человеку на 8 лет, а интервальное голодание и ограничение калорий — на 25 лет. Таким образом, тот же эффект, если не больше, можно получить путём ограничения калорий и интервального голодания. Кстати, TOR помогает тормозить и наш препарат Лютеолин (см. рис. 22). Блокирование mTOR может также замедлить рост иммунных клеток, в частности B- и T-лимфоцитов, так что рапамицин, аналогично аутофагии при голодании, полезен и как иммунодепрессант. Напомню, что стареющие иммунные клетки — это источник провоспалений и путь к клеточному старению стволовых клеток. Поэтому так важно гасить этот тлеющий пожар провоспалений с помощью иммунодепрессантов, таких как рапамицин, лютеолин... При этом важно не только подавлять, но и устранять старые иммунные клетки для замены их молодыми. Очевидно, лечебное голодание будет более эффективным методом, чем просто рапамицин и лютеолин. Лечебное голодание будет работать на уровне апоптоза стареющих клеток и при замене их новыми, а эти препараты будут способствовать торможению роста и провоспаления в стареющих иммунных клетках. Таким образом, сочетание голодания и этих препаратов повысит общий эффект по омоложению, или ювентализации, клеток. Но у рапамицина есть и побочная сторона действия — это ослабление иммунитета и увеличение возможности инфекционных заболеваний. Подавление роста может привести к токсическому воздействию на лёгкие, появлению язв во рту, диабету и выпадению волос. У лютеолина и лечебного интервального голодания (аутофагии) таких побочек нет. Постоянное применение рапамицина может вызвать инсулинорезистентность и повысить уровни холестерина и триглицеридов. Но периодический приём рапамицина может снижать частоту этих побочных эффектов и помочь максимально воспользоваться его потенциалом. Даже краткосрочные периодические курсы лечения могут всё равно продлить жизнь и уменьшить вероятность болезней. Приём рапамицина всего раз в пять дней показал значительный эффект для T-лимфоцитов и при этом никак не воздействовал на толерантность к глюкозе. Периодическое, а не постоянное блокирование mTOR, скорее всего, является ключевым моментом, потому что наш естественный рацион питания предусматривает смену периодов — то пир, то голод. Уровни инсулина и mTOR должны естественным образом циклически сменяться между высоким и низким, а не постоянно оставаться на одном уровне. Именно баланс роста и долголетия обеспечивает нам оптимальное здоровье. Для долголетия, возможно, более эффективны низкие дозы рапамицина. С возрастом mTOR может становиться активнее, больше стимулируя сигнальные пути роста, чем восстановления. Снижение активности mTOR может быть полезно для органов, в том числе иммунной системы. Высокий уровень mTOR в детстве и юности — это нормально, потому что на этом этапе жизни рост важнее, чем долголетие. АМФК (клеточная протеинкиназа, которая контролирует энергетический баланс клетки) — третий сенсор питательных веществ, работает в противоположном инсулину и mTOR направлении, подобно противовесу на чашках весов. Если питательных веществ в достатке, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста) высоки, а уровень АМФК — низкий, что способствует росту и размножению. Если же питательные вещества недоступны, то уровни mTOR, инсулина и ИФР-1 низкие, а уровень АМФК — высокий. У клеток мало энергии, и они занимаются восстановлением, ремонтом и выживанием. Для здоровья и гомеостазов нам нужно оптимизированное равновесие. Иногда нам нужно расти, а иногда — восстанавливаться. В нормальных условиях равновесие АМФК в клетке смещено в сторону неактивной формы киназы, при этом небольшое количество АМФК, находящееся в активном состоянии, определяет базальный уровень активности фермента. В стрессовых ситуациях равновесие смещается в сторону активной формы, в связи с чем каталитическая активность фермента может многократно увеличиваться в зависимости от характера стресса. При патологических состояниях, таких как ожирение и диабет, базальный уровень активности АМФК существенно снижен за счёт ингибирующего действия высоких концентраций сигнальных молекул. АМФК принимает участие в адаптации организма к ограниченному по калорийности питанию, гипоксии, стрессам, активируется при тренировках и в любых других ситуациях, когда увеличивается расход энергии. Так что идеальным графиком будет регулярный периодический переход от одного состояния к другому — этого особенно легко добиться при интервальном голодании. Некоторые лекарства и продукты также влияют на уровни этих веществ. При интервальном голодании происходит ограничение употребления калорий в течение определённого периода. Например, каждый день можно есть в течение восьми часов, а оставшиеся шестнадцать часов ничего не есть. Такой график циклически переключает нас между состоянием изобилия и недостатка питательных веществ и, возможно, заставляет максимально эффективно работать сигнальные пути и роста, и долгожительства. Показано, что интервальное голодание повышает уровень SIRT1 и SIRT3, митохондриальных белков, которые стимулируют продление жизни в ответ на окислительный стресс. Чтобы замедлить старение и снизить риск возрастных заболеваний, при этом не страдая от побочных эффектов рапамицина, нам нужно воздействовать на сигнальный путь mTOR другим, более естественным способом — с помощью диеты. Важно определить главный стимулятор mTOR: пищевой белок. Ограничение белковой пищи, ИФР-1* и mTOR. Ограничение белка в пище приводит к снижению уровня ИФР-1 и mTOR. Возможно, это обеспечивает бóльшую часть пользы от ограничения калорий. Ограничение калорий без ограничения белка не снижает уровень ИФР-1; это стимулирует рост, но вряд ли благотворно сказывается на продолжительности жизни. Как говорится, «палка о двух концах». Важно оптимизировать. Но, с другой стороны, ряд белков и РНК инициируют обновление клеток. Снижение потребления белка уменьшает уровень ИФР-1 на 25 %, что может быть важной частью «противораковых и антивозрастных диетологических вмешательств». Гиперактивация сигнального пути mTOR связана с раком, диабетом и процессом старения. Разблокировка системы самоочистки клеток обращает сенесцент вспять. Показано, что стимулирование работы лизосом — крошечных «мусороперерабатывающих заводов» внутри клеток — может помочь в борьбе как с преждевременным, так и с естественным старением. Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда — редкое генетическое заболевание, при котором дети стареют с невероятной скоростью. У них рано появляются морщины, выпадают волосы, теряется эластичность кожи, развиваются болезни сердца и сосудов. В 90% случаев причиной является дефектный белок прогерин, который нарушает нормальную работу клеток, повреждает ДНК, укорачивает теломеры и останавливает процесс деления клеток. Небольшие количества прогерина можно найти и в организме здорового человека при его обычном старении, а также у пациентов с хроническими заболеваниями почек. Из этого можно сделать вывод, что методы борьбы с прогерином (аутофагия?) могут помочь не только детям с прогерией, но и обычным людям в борьбе со старением. Этот вредный белок сначала появляется возле оболочки ядра, а затем перемещается в цитоплазму клетки, где он должен разрушаться системой аутофагии в лизосомах — главным механизмом переработки клеточных отходов. Ключевую роль в накоплении внутри клетки вредоносных белков играют лизосомы. У больных прогерией эта система работает плохо. Анализ РНК клеток показал значительное снижение активности генов, связанных с функцией лизосом. В результате прогерин накапливается в клетках, вызывая их преждевременное старение. Отличие прогерического типа старения от обычного только в том, что при прогерии генетического генеза не работают гены, ответственные за лизосомную аутофагию, а при обычном старении тот же процесс первично начинается с нарушения работы митохондрий и недовыработки энергии, от этого тоже страдает вторично механизм автоочистки, аутофагии, причём этот процесс закрепляется на уровне эпигенома. В любом случае всё это для клетки стресс, что ведёт к универсальной реакции УКАМ* (Универсальный Клеточно-тканевой Адаптационный Модус) — пролог для сенесцента. Прогерийный сенесцент — это тот же сенесцент, но проявляется более жёстко, быстротечно, при этом из-за несогласованности последовательного разворачивания сенесцента с сенилитом организм не успевает вступить в последующие этапы онтогенеза: адальтус, матура, сенилит. Здесь регулировка геронтоса происходит только с одного уровня — клеточного, одноярусно. Это обуславливает особенности, специфику проявлений фенотипов прогерии в виде уродств, а не в виде сенилита. Поскольку прогерия — это тот же сенесцент, то и здесь должны работать все механизмы сенесцента, включая SASP, гликолиз… При нормальном старении факторами инициации являются переходы на последующие этапы онтогенеза организма, созревание его, смена гормонального фона, возрастные инволюционные перестройки, тогда как при прогерии процесс инициируется исключительно эндогенным путём внутри клеток. Это означает, что любой выход клеток из оптимального метаболизма ломает их гомеостазы и ведёт к сенесценту. Найдены способы «перезапустить» работу лизосом: активация протеинкиназы C и подавление белкового комплекса mTORC1. Оба подхода успешно улучшили функцию лизосом, ускоряли удаление прогерина и уменьшали выраженность признаков клеточного старения — повреждение ДНК, остановку роста и потерю жизнеспособности клеток. Открытие указывает на новое направление в разработке антивозрастной терапии. Вместо того, чтобы пытаться блокировать производство вредных белков, можно стимулировать естественные механизмы их удаления. Такой подход может оказаться эффективным не только при редких генетических заболеваниях, но и в борьбе с обычным старением. Эти данные указывают на то, что при нормальном сенесценте важнейшим способом противодействия ему должны стать методы адекватной аутофагии. Ведь скорость протекания аутофагии должна быть соответствующей скорости производимого секретома сенесцента. Эта скорость и мощь сенесцентного выброса зависят от уровня оксидативного стресса, гликолиза и уровня внешних факторов на уровне организма, усиливающих сенесцентность. Это объясняет важность применения Интервального Питания. В то же время Интервальное Питание всего лишь идёт вдогонку за локомотивом сенесцента и расчистке от его последствий. Это означает, что важнее здесь методы упреждения, поддержки ювентальности, а не расчистка от завалов сенесцента. Сенесцент имеет свою платформу и держится на своих «китах»: — засорение клеток из-за ослабления аутофагии, — гликолизная энергетика, — выброс секретома SASP, — оксидативный стресс, — мета- и провоспаления, — репликативное буксование, — эпигеномные перестройки и модификации, — отключение теломераз и укорочение теломер на ДНК, — резистентность, нечувствительность к сигналам регулировок, — … Это означает, что нужны многоплановые комплексные действия, а не только путь усиления аутофагии. К таковым действиям следует относить: — способы реювентализации клеток с помощью веществ реювентализаторов, — повышение энергетики клеток с помощью магниевых препаратов, — подавление провоспаления с помощью инфламантов как Лютеолин, Куркумин-Адванс, Мелатонин… — … Следует понимать, что подавление симптомов-проявлений сенесцента — это ещё не означает полного его преодоления, так как не устраняются причины, которые ведут клетки к этому. Возможности механизмов голодания (аутофагии) для реювенилизации и реювентализации — омоложения на общеорганизменном и клеточном уровнях Почему организмам животных нужны обязательно аутофагия и апоптоз? Дело в том, что этот тип живого всегда имеет механизмы ограничения размеров (гомойотопию*). Такой организм, в отличие от растений, не может полностью возобновляться за счёт регенерации = отрастания новых побегов вовне; у животных это возможно только путём репараций строго внутри, в пределах ткани, которая должна обеспечить не только её реституцию, но и запустить ювентальный реверс* в клетках, что и является основной проблемой и причиной сенесцента*. У растений нет сенесцента, так как у них нет иммунитета. В организме животных от них надо постоянно избавляться с помощью механизмов аутофагии и апоптоза. Первыми сенесцентирует иммунная система тимуса и иммунные клетки, что является сигналом для сенесцента и в других тканях: эпифиз, гипоталамус... Стареют в первую очередь «генеральные штабы» управления, регулировок, а затем эти сигналы диффундируют по всему организму и сказываются в первую очередь на клетках врождённого и приобретённого иммунитета. Аутофагия в первую очередь направлена на ремодифицирование в этих системах иммунитета, а значит, и на реювентализацию в них. Через них сенесцент переходит на основные клетки ткани. С приближением к сенилиту* (старение на общеорганизменном уровне) степень сенесцента только увеличивается, а он способствует сенилиту, что, в свою очередь, опять же содействует сенесценту — в итоге замкнутый круг. Через взаимодействие маятника сенесцент ⇋ cенилит регулируется продолжительность жизни данного животного или человека. Особенности потенций этих же механизмов определяют разнообразие продолжительности жизни среди различных видов. Если бы механизмы аутофагии и репараций (апоптоз — клеточные замены) работали идеально, то есть с одинаковой обратной скоростью противодействия сенесценту, то организм человека мог бы существовать неограниченно. Но на пути к этому огромное количество препятствий, в том числе гормональное перезревание организма (матура-климакс), ослабление ювентального реверса, эпигенез… Доказано многократно, что весомую помощь здесь способна оказать аутофагия, которую могут усилить некоторые виды голодания. Но какие оптимальны? Любой крен в сторону от оптимума ведёт от положительного действия к отрицательному. Проанализируем подробности и факты. Аутофагия — уникальный механизм не только очищения клеток, но и их омоложения, повышения степени ювентальности, а также их количества в ткани. Ткань считается молодой, когда соотношение числа клеток ювентальных доминирует над сенесцентными. Это и есть наша цель. Аутофагия запускается в ответ на нехватку питательных веществ и увеличивает секвестрацию цитозольного материала в двухмембранные аутофагосомы для деградации в лизосомах. По сути, «сенесцентные» клетки — это всего лишь скопление и преобладание в ткани первично модифицированных иммунных клеток, в результате чего происходит гиперзрелость дифференцированных клеток, выпадение значимости регуляторной способности стволовых клеток для запуска апоптозов, что происходит на фоне высокого уровня клеточного стресса и его стрессового секретома (выброса с провоспалительными цитокинами), что создаёт условия для их доминирования и подавления ювентальных и стволовых клеток. Ювентальные клетки модифицируются путём смены эпигенома и образования новых модификатов клеток (из Mu — ювентальных в Ms — сенесцентных). Такая ситуация создаётся, когда в ткани количество ювентальных клеток снижается до 10 %. Причём такой сдвиг соотношения ювентальных и сенесцентных клеток происходит многие годы: от 100 % до 10 %. Стволовые и иммунные клетки работают всего лишь на 10 % от требуемого. При этом следует обратить внимание на понятие: создаются условия доминирования, подавления одного другим: старые глушат молодые. Ювентализация или сенесцентирование возможны только через иммунные клетки: они дают соответствующий сигнал на ювентал или сенесцент. Главным регулятором этих процессов на высшем уровне является ось эпифиз ⇋ тимус. Эпифиз — интегратор и верховный драйвер регуляторных систем (гипоталамус, гипофиз). Но он сам зависит от тимуса. Со скоростью угасания эпифиза происходит угасание, укорочение (как шагреневая кожа) онтодианной линии, или онтогенеза. Удаление эпифиза в детстве ведёт к преждевременному созреванию, а затем и старению. Аутофагия должна быть компенсирующим звеном поддержки балансов ювентальных/сенесцентных клеток через систему сигналинга. По ряду причин этот баланс нарушается, и основной причиной такой разбалансировки является сдвиг иммуно-гормонального профиля, или сенилит, вслед за которым идёт смена провоспалительного фона на уровне клеток и тканей, затем эпигенез (сдвиг эпигеномного профиля) с проявлением нового фенотипа сенесцентных клеток. При голодании уходят в первую очередь ослабленные и больные клетки, клеточный пул обновляется на более молодые. Уже удалось показать, что через применение приёмов аутофагии стало возможно бороться с рядом возраст-зависимых заболеваний (точнее, анизомалий). К таковым относятся нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, диабет 2 типа, ожирение и даже рак. Многочисленные хронические возрастные заболевания являются симптоматикой общего синдрома сенилита. Все анизомалии связаны пениями (недостаточностью) в стволовых клетках в данной ткани. Аутофагия активируется в условиях стресса, таких как недостаток питательных веществ. Нарушения аутофагии могут привести к накоплению токсичных веществ в клетках и развитию хронических заболеваний. Значение голодания — это естественный стимулятор аутофагии. Когда организм лишён пищи, он начинает искать альтернативные источники энергии и запускает процессы очистки клеток. Через 12–16 часов: организм использует запасы гликогена и переключается на переработку жиров. После 16–24 часов: аутофагия достигает пика, клетки очищаются от повреждённых белков и органелл. Через 48 часов: повышается уровень гормона роста, что ускоряет регенерацию клеток. Это говорит о том, что для более глубоких перенастроек нужны периодически более длительные голодания. Важно, что аутофагия может быть инструментом-сенолитиком (избирательно удаляющим сенесцентные клетки, предполагаю, и онкологические). Тем самым сдерживается (устраняется) базовый механизм старения — сенесцент, когда старые клетки преобладают и подавляют ювентальные. Эффект осуществляется за счёт ограничения калорий. Это позволяет замедлить и даже отменить некоторые процессы, способствующие накоплению иммуноглобулинов IgG в жировой ткани, тем самым поддерживая общее метаболическое здоровье. Именно через повышение иммуноглобулинов иммунными клетками ведётся инициация сенесцента клеток. И наоборот, снижение IgG ограничивает сенесцент. Аутофагия обладает способностью продлевать жизнь нематоды Caenorhabditis elegans за счёт ограниченного рациона. Казалось бы, это означает, что, маневрируя техникой аутофагии, можно подобрать такую, которая способна продлевать жизнь червю до неограниченной. Но этого недостаточно! Предполагалось, что механизмы идеально сбалансированной аутофагии и апоптоза способны до бесконечности саморепарироваться-самообновляться тканям. То есть допускается, что процесс самообновления внутри в пределах ткани не ограничен, как это происходит и у растений за счёт внешнего отрастания новых побегов. Эксперименты на животных показали, что сокращение потребления пищи на 40 % приводит к увеличению продолжительности их жизни в 1,5 раза. С уменьшением количества пищи шерсть у животных заблестела, а сами они стали вести себя живее и выглядеть моложе и красивее. При этом отмечу, что ограничение питания связано с экспрессией гена SIRT — сиртуина, отвечающего за активность митохондрий, их молодость. Таким образом, только через голодание можно достичь клеточного омоложения, ограничения сенесцента. Но возможности голода ограничены, это «палка о двух концах»: голод не только омолаживает, но и стрессирует, а значит ускоряет старение. Существует какая-то грань между полезной стороной голода и его вреда. Как углубить полезную сторону? Ограниченное питание, как известно, сдерживает и половое созревание — результат элевационных процессов в гипоталамусе. В нашу задачу входит также одновременно сдерживать эту элевацию как базисный механизм для сенилита. Через сенилит происходит обратное усиление сенесцента. Возможности простого голодания здесь не решат проблему, а заведут в глубокий цейтнот. Но, тем не менее, такие возможности глубокой ювентализации и ювенилизации имеются. Этим является метод эквилибристики, балансирования между полуавтономией, голоданием и парабиотическим стимулированием десенесцентализации — истреблением сенесцентных пулов клеток. Дело в том, что сенилит ведёт к утрате гормезиса и выхода за его пределы коридора гармонии гомеостазов, то есть в область энтропомезиса* — где превалируют энтропийные процессы. Только так, «разрушив забор из сенесцентных клеток», устранив их, можно запустить рычаги не только ювентального реверса, но и связанного с ним ювенильного реверса. Доказано, что кратковременное голодание влияет на иммунные функции лейкоцитов, вплоть до возврата их в костный мозг [37]. Какая связь между кейлонной теорией старения, клетками-регуляторами пролифераций (КРП) и голоданием? Согласно этой теории сенесцент может запускаться в случае самоограничения темпов роста популяции клеток (внутренняя коммитация определяет время ограничения роста и репликаций). В принципе все ткани организма коммитированы изначально. Голод тоже ограничивает рост, но в то же время он снимает барьеры, когда сенесцентные клетки доминируют над ювентальными, так как под апоптоз и лизис попадают именно сенесцентные клетки. Очевидно, здесь можно говорить не о простом внутриклеточном лизисе (аутофагии), а о гистолизе — более глобальном процессе омолаживания всей ткани в целом, когда гистолизируют определённые слои популяций клеток и тем самым открывают дорогу гистогенезу — зарождению новых популяций с ювентальными свойствами. Гистогенез — это когда омолаживается вся ткань целиком благодаря смене клеточных популяций, а не простое внутриклеточное очищение, омоложение. С такими задачами простому интервальному голоданию не справиться, здесь уже нужно подключать элементы полуавтономии. Автор выдвигает концепт, что только методы полуавтономии (более длительных голоданий, но без компонентов голодового стресса) могут повлиять на клеточную систему КРП (клеточной регуляции пролиферации посредством маятникового механизма между клетками-регуляторами и клетками-ингибиторами), а значит и на механизмы лизиса (точнее фагоцитирования) иммунными клетками сенесцентных линий. По сути, это иммунные клетки, в т.ч. Т-лимфоциты, макрофаги или клетки-резиденты, регулирующие рост или ограничение его у стем-клеток. Именно эти иммунные клетки первыми сенесцентируют и модифицируются и являются помехой обновлениям. Только на определённой фазе голода можно достичь нужного баланса между гистолизом и гистогенезом. Гистолиз выводит, освобождает от сенесцентных популяций иммунных КРП, а гистогенез обеспечивает запуск ювентальных популяций КРП. Таким образом, это даже не ремодификация иммунных клеток, а ускоренная смена популяций. Это в свою очередь является регуляторным фактором в кейлонных процессах, связанных ограничением темпов роста популяций, что и является первичным механизмом сенесцента. Полуавтономия позволяет вывести крен с ограничения роста и смены популяций на усиление их. Это уже и есть механизм ювентализации, поддержания превалирования клонов ювентальных клеток над сенесцентными. Очевидно, полуавтономию следует чередовать с периодами интервального питания. Оказалось, стресс-фактор, связанный с недоеданием, снимает эффект нестабильности генома, запускает процессы репарации клетки, тем самым увеличивая продолжительность её жизни. Продлить жизнь нематодам можно на 30–100 %, не более! Что же мешает раздвинуть этот предел 25 дней ± 25 дней? Похоже, здесь удалось ослабить сенесцент (клеточное старение), но не сдвинуть рамки сенилита-онтофизиса (сдвига гормонального профиля), а значит, не убрать геронтос. Вмешивается растущий прессинг иммуно-гормональных изменений (сенилит), которые противодействуют реювентализации и реэпигенезации. Сенилит создаёт дискомфорт клеткам. Для полной остановки геронтоса надо остановить сенилит и сенесцент. Это означает что, одновременно надо запускать механизмы по восстановлению тимуса и эпифиза и тем самым ограничить активность гипоталамуса (достичь неотении). Поэтому в Программу должны входить и методы, и препараты по усилению их функций. Сенесцент связан с возможностями клеточного гомеостаза, а сенилит связан с возможностями гормезиса (комплекса регуляторных систем, включая эпифиз, гипоталамус и иммунную систему). Они создают условия выхода из Витаукта и входа в Энтроукт*. Реювентализация и реювенилизация должны вестись одновременно на верхнем уровне и нижнем клеточном. Одним из механизмов реювентализации и реювенилизации являются методы аутофагии с помощью интервального голодания. Грелин — гормон голодания — активирует аутофагию и омоложение клеток. Известно, что люди, использующие пищу в виде яиц и горошка, быстрее получают чувство насыщения, утоления голода. Связано это с ограничением выработки гормона голода — грелина. Быстрее тухнет чувство ненасытной прожорливости. Причём эта пища абсолютно полноценная. Переедание — это бич современных людей, которое укорачивает нашу жизнь. Бороться с этим чувством простому человеку практически невозможно, так как эта жажда насыщения подобна наркомании, от которой избавиться вряд ли удастся без лечения. Переедание усиливает возбуждение не только гипоталамуса, но и иммунной системы и её провоспаление. Любое провоспаление усиливает сенесцент. Просто так ограничить питание невозможно, так как чувство голода измучит человека и усилит стресс. Поэтому воспользоваться мягким голодом (интервальное питание) и подбором специальных продуктов — это хорошо, так как легче будет переноситься чувство необходимости поесть. Но, с другой стороны, только при голодании возможна не просто выработка грелина, но и запуск важного механизма аутофагии. Полуголодом является ограниченное по калорийности питание (менее 1900 ккал), но при этом количество раз приёма пищи не ограничено. Это так называемое щадящее питание, которое нам не подходит, так как не вырабатывается грелин. Но также это может быть и одноразовое интервальное питание с ограниченной калорийностью. Гормон грелин вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя через центры гипоталамуса, а это запускает аутофагию. Современное трёхразовое питание полностью исключает достаточную и нужную обязательно выработку грелина! А это совершенно неправильно, так как грелин запускает аутофагию, без которой организм не может полноценно самовосстанавливаться на клеточном уровне. Как видим, с одной стороны, грелин стрессирует, а с другой — он важен и нужен для оздоровительной аутофагии. Грелина не должно быть слишком много или слишком мало. Между двух крайностей нужно искать «золотую середину». И этим оптимумом является интервальное питание с 1–2-разовым приёмом пищи, но «пищевое окно» должно составлять не менее 18–20 часов. Только так мы можем не вызывать избыточный стресс, но запускать выработку грелина. Здесь надо выбрать позицию воина и ответственности перед собой и не поддаваться наркоманическому соблазну поесть, даже если мучительно сосёт в желудке. Следует с пониманием относиться к тому, что чувство голода на протяжении 16 часов наработает достаточное количество грелина, и не бойтесь этого чувства, а наоборот, приветствуйте его, помогайте и радуйтесь ему, так как это ваше лечение и оздоровление, омоложение. Высокого изнурительного стресса от голода при этом вы не получите, как это бывает при более длительных голодовках. Эффект аутофагии и омоложения накопительный, постепенный, с минимальным стрессом. Соблюдать такой стиль жизни и питания следует на постоянной основе, а не время от времени. При этом важно знать, что любой малейший перекус, например, вишенка, ягодка, печенюшка, организм расценивает как питание, и грелин не вырабатывается. Получены данные, показывающие, что аутофагия может заменить эффект кастрации в ювенильном возрасте, что увеличивает продолжительность жизни на 15–20 лет. С кастрацией связаны ликвидация гормональных всплесков, ограничение «гормональных бурь», что сдерживает старение на уровне организма (сенилит), а также разблокирует тимус и иммунную систему, от ослабления которых зависит дискомфорт на клеточном уровне (сенесцент). Режим аутофагического питания имеет потенциал продления жизни намного больше — до 35 %. При этом следует понимать, что такой режим сам по себе имеет предел возможностей по расширению онтодианной линии, но в то же время он является обязательной базой, плацдармом, где могут полноценно проявиться другие методы из Комплексной Программы. Например, жирный человек не может даже и мечтать об улучшении качества жизни и её продления, даже если он будет тщательно исполнять все остальные рекомендации. Все усилия будут сведены на нет. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций [14]. «Щадящий» режим. Существует много сторонников, которые уверены, что лучше есть очень небольшими объёмами, но каждые два часа, за исключением периода сна. Якобы это снимает нагрузку на поджелудочную железу и предотвращает диабет. Это полуправда. Да, такую методу можно использовать только в крайних острых случаях, но не постоянно. Но намного лучше просто при одно-, двухразовом питании резко ограничить калорийность. Они не учитывают главное! и более важное: любой перекус, даже типа маленькая ягодка, вишенка и т. п., уже запускает гормон насыщения — лептины, а это отключает механизмы аутофагии! Для аутофагии нужен отдых, метаболическое окно за счёт остановки поступления экзогенных субстратов. Только тогда станет возможным противодействие сенесценту, начнут работать лизосомы, которые устраняют не только отложения и отходы, но и больные органеллы клеток, а также целиком устраняют больные клетки. Это же открывает дорогу к запуску механизмов образования новых обновлённых клеток — ювентальных — и тормозит сенесцент. Значит, при щадящей диете ни на какие механизмы омоложения на клеточном уровне и противодействия сенесценту не следует рассчитывать. Непрерывное дробное питание не даёт покоя главному гормональному дирижёру — гипоталамусу, который работает на форсаже непрерывно, на износ! Также на износ работает и поджелудочная, которая без остановки вырабатывает инсулин и другие ферменты. Такого в природе нет! Без остановки, как загнанная лошадь, работает и печень с непрерывным выделением желчи, холестерина, медиаторов провоспаления… Вред от трёх- и пятиразового питания Особенно это выражено на примере клеток печени. Такая пищевая перегрузка без отдыха в первую очередь трансформирует клетки печени, перевозбуждает и вредит её иммунным клеткам-резидентам, влияет на их эпигеном. Перестройка в клетках будет аналогична тому, что и в случае, если поставлять слабые ядовитые вещества. Даже кратковременное воздействие определённых химических веществ может привести к преждевременному старению эпигенома печени. Причём обратного возврата к норме эпигенома не происходит даже в условиях приближения к здоровому питанию. Смена эпигенома, по сути, является преждевременным клеточным старением с укорочением теломер = сенесценту. Клеточный сенесцент может быть преждевременным и нормальным так же, как и сенилит организма — преждевременным и обычным. Даже кратковременное переедание имеет негативное влияние на организм Выявлено влияние даже кратковременного переедания на чувствительность клеток мозга к инсулину. Люди, которые в течение пяти дней получали в дополнение к своей обычной еде дополнительное питание на 1500 калорий. В итоге в их мозге произошли значительные перестройки. В частности, произошла резистентность, то есть снижение чувствительность клеток мозга в областях, связанных с обработкой информации о пище и системой вознаграждения, к инсулину снизилась. Последствия даже кратковременного переедания могут сохраняться дольше, чем ожидалось. Резистентность — это один из элементов сенесцента. Техники голодания для запуска максимального эффекта С одной стороны, длительное голодание может вызвать стресс и истощение организма, а с другой — кратковременные и редкие курсы могут не запустить полноценно аутофагию и сопряжённые с ней процессы повышения потентности клеток (реювентализацию). Поэтому очень важно найти оптимальное решение. Интервальное голодание даёт в этом направлении наибольший обнадёживающий результат. Для начала рассмотрим рис. 26. Рис. 26. На фото японский хирург Ёсинори Нагумо в возрасте 67 лет, который практикует интервальное голодание. Обращает внимание абсолютно здоровое лицо молодого человека и отсутствие седых волос. Доктор самостоятельно пришёл к питанию один раз в день. Он обнаружил, что если уменьшить калорийность пищи и перейти на традиционное японское питание типа лёгкий суп и миска овощей + чашка риса, то вес начинает быстро снижаться, а физическая форма улучшается. В своих книгах он показал, что проповедуемая сейчас польза трёхразового питания — это миф! Гены долголетия — не единственные гены подобного рода. Только при голодании активизируются гены голода, помогающие выжить при недоедании, гены фертильности, способные увеличить рождаемость, иммунные гены, которые защищают от инфекций, антираковые гены, противостоящие онкологическим заболеваниям, восстанавливающие гены, которые борются со старением и болезнями. Проблема заключается в том, что все эти гены (в сенесцентных клетках) активируются только в условиях голода и холода. А во времена изобилия они действуют совершенно противоположным образом. Двухразовый приём пищи — это практика позднего завтрака (например, в 10–11 часов), а затем плотный ужин примерно в 17 часов (не позже! так как иначе в ночное время органы пищеварения и печень не будут отдыхать). Всё остальное время, между этими приёмами пищи, возможен только приём жидкости, без перекусов. Даже маленький глоток компотика после 17 часов сломает всю систему, так как обязательно подавит выработку грелина (гормона голода), а он является сигналингом для аутофагии. Допустим в это время приём цитрата Mg с тёплой водой. Одноразовое питание — это приём пищи, например, в обед, объёмом около 1000 ккал, а в течение всего оставшегося дня есть ничего нельзя. Это приводит к достаточно быстрой потере лишнего веса (точнее, нормализации). Два приёма пищи или один: за или против? По мнению специалистов, вполне можно комфортно жить, если соблюдать диету, которая включает в себя интервальное голодание. Людям 40–50 лет лучше подходит 2 приёма, а в более старших возрастах — один. Для убедительности ещё раз посмотрите на рис. 26: потрясает внешний вид Ё. Нагумо в возрасте 67 лет.   Возможности методов применения красного и ближнего красного света для противодействия сенесценту клеток с целью их реювентализации* и реювенилизации — омоложения на общеорганизменном уровне Можно ли ювентализировать сенесцентные клетки с помощью красного света? Прямых таких доказательств пока ещё нет. НО! вся огромная масса разрозненных данных указывает на такую возможность. Дело в том, что принцип действия красного света (КС) ПОЛНОСТЬЮ совпадает с противодействием всем параметрам, которые присущи сенесцентным клеткам. Это отображено в таблице №1: Таблица №1 Сенесцентные клетки — их особенности и симптомы Возможности Красного Света противодействовать симптомам сенесцента — засорение клеток из-за ослабления аутофагии — ускоряет выведение токсинов — сенесцент связан с чрезмерной активностью mTOR — mTOR — ключевой регулятор аутофагии, тогда следует ожидать, что через аутофагию и механизмы её обратной связи можно регулировать mTOR — наличие конформационных структурно-дефектных белков — КС может влиять на процессы, связанные с повреждением белков, например, на окислительную модификацию белков, которая возникает при воздействии ионизирующей радиации. Очевидно, такое же действие будет у КС и при конформационном повреждении белков при сенесценте — гликолизная энергетика — стимулирует клеточное аэробное дыхание и усвоение кислорода — выброс секретома SASP — провоспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста, протеаз и компонентов внеклеточного матрикса — не подтверждено влияние КС на выброс SASP и его компоненты, но косвенно следует учитывать, что КС сдерживает провоспаление и оксидативный стресс. Предназначение SASP — привлечь иммунные клетки и обезвредить больные и старые. Очевидно, SASP выделяется, но не справляются со своей ролью иммунные клетки, точно так же, как они не обезвреживают и онкоклетки — оксидативный стресс — КС противодействует оксидативному стрессу, действует как фотобиомодулятор т. е. способствует активации антиоксидантных ферментов и влияет на развитие реакций перекисного окисления липидов и окислительной модификации белков, снижает выработку реактивных форм кислорода, усиливает энергетику клетки в митохондриях, а тем самым и производство антиоксидантов — мета- и провоспаления — сдерживает провоспаление, может менять экспрессию нескольких генов и вызывает высвобождение специфических цитокинов, но уменьшает выработку провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α) — ослабление выработки оксида азота — универсальная сигнальная молекула — может влиять на выработку оксида азота, что связано с высвобождением окиси азота — она связана с цитрохром с-оксидахой — митохондриальная дисфункция — КС подзаряжает энергией митохондрии [38], в несколько раз увеличивает активность работы митохондрий — ослабление метаболизма — восстанавливает затухающий метаболизм — ослабление биохимических процессов — КС и ИКС действуют как фотобиомодуляторы, запускают биохимические реакции в клетках, в т. ч. в сенесцентных (ослабленных) по теории клеточного старения и работающих неправильно. Это связано с взаимодействием света с биологическими структурами, например, с митохондриями [39] — репликативное буксование, остановка митозов, остановка клеточного цикла на G1 и G2 фазах — КС стимулирует деление клеток, но только у растений, в частности, это приводит к подавлению активности ингибиторов деления клеток. КС не восстанавливает фазы G1 и G2, но может влиять на эти этапы, но не всегда положительно. Это связано с тем, что клеточный цикл регулируется внешними факторами, и свет может модулировать работу генетически обусловленной программы. При этом воздействие света на разные фазы цикла может быть неспецифическим: свет одной и той же длины волны при различном исходном состоянии клеток может приводить к ускорению либо пролиферации, либо дифференциации — эпигеномные перестройки и модификации — нет данных, но косвенно показано, что шапероны при БТШ работают через эпигенез, а значит, могут противодействовать сенесценту, способствовать иммунитету и долголетию. Регулярное использование инфракрасной сауны широкого спектра действия использует лучистое тепло этих световых волн для увеличения производства белков теплового шока, тем самым создавая внутриклеточное сообщество, богатое структурированными белками и свободное от вредных свободных радикалов — укорочены теломеры на концах ДНК за счёт отключения фермента теломеразы, которая отвечает за восстановление-репарацию теломер, что ограничивает способность к репликациям (удвоению) ДНК, а также останавливает механизмы репликации всей клетки, то есть способствует остановке клеточного цикла на G1 и G2 фазах и как результат ведёт к пределу Хейфлика — нет доказательств влияние КС на теломеры, теломеразу и восстановление репликативного цикла клеток — резистентность, нечувствительность к сигналам регулировок — КС может влиять на чувствительность и резистентность клеток в зависимости от типа и условий воздействия. Длинноволновый красный свет (670 нм) может улучшать функции фоторецепторов сетчатки, что связано со специфическими свойствами поглощения света митохондриями, стимуляцией метаболизма — мембранный потенциал клеток ниже, что приводит к их деполяризации — может влиять на мембранный потенциал клеток, симулируя деполяризацию — ослаблена функция выработки АТФ — КС увеличивает скорость синтеза АТФ — ослаблена активность стволовых клеток — активирует стволовые клетки, терапия красным и ближним инфракрасным светом стимулирует высвобождение стволовых клеток. Они мигрируют в место повреждения тканей и помогают восстанавливать и регенерировать кожу — ослаблена активность иммунных клеток — активирует иммунные клетки — искажена функция Белков Теплового Шока (БТШ), старение организма и развитие конформационных заболеваний сопровождается понижением активности уровня экспрессии и активности ферментов, отвечающих за БТШ, нарушена функция Белков Теплового Шока (БТШ) [40] — БТШ — экспрессия их усиливается при повышении температуры (в диапазоне выше, чем красный ближний свет) или др. стрессовых условиях — обширная вакуолизация — КС может влиять на снятие вакуолизации. У мышей, подвергнутых гамма-облучению, была обнаружена вакуолизация саркоплазмы — патологическое изменение. Однако при облучении образцов широкополосным красным светом в последовательном режиме эти процессы оказались обратимыми: вместо вакуолизации саркоплазмы наблюдалось небольшое расширение саркоплазматического ретикулума — высокое содержание лизосом и изменённая лизосомальная активность, лизосомальная дисфункция — КС может влиять на активность лизосом, например, при воздействии низкоинтенсивного лазерного излучения красного спектра. Поглощение света молекулами, спектральные линии поглощения которых находятся в области красного света, может приводить к изменению метаболических процессов и, как следствие, к функциональной активности лизосом. Так при длине 635 нм может стимулировать экзоцитоз лизосомальных гранул и нейтрофилов. Это приводит к усилению метаболизма в гранулах, в частности к усилению выработки фермента НАДФ-оксидазы — нарушение целостности ядерной оболочки из-за потери экспрессии ламина B1 КС косвенно влияет на целостность ядерной мембраны, но не влияет на экспрессию B1 — угнетение ювентальных = ювенильных клеток — КС (670–740 нм) может использоваться в косметологии для омоложения клеток кожи. Это связано с методами LED-терапии. Светодиоды генерируют безопасные световые волны, которые отличаются от ультрафиолета, не вызывают нагревания кожи и фотостарения — угнетение апоптоза — КС усиливает апоптоз Почему КС свет оказывает такое универсальное положительное действие? КС действует на неспецифические системы клетки. Снимает клеточный стресс через механизмы УКАC — Универсальный Клеточно-тканевой Адаптационный Стресс — пролог для сенесцента, который является базой для возрастных модификаций в макрофагах и т. д., с последующими возрастными перестройками. Особенность фотонов спектра КС — они меньше поглощаются эндогенными фотосенсибилизаторами и генерируют меньше активных окислителей по сравнению с другими диапазонами видимого света. Минимум вреда — максимум пользы. Есть ли взаимодействие КС с генным уровнем? Прямого взаимодействия генов с КС нет, но известна косвенная связь их через другие аспекты. В частности, известна роль гена р53 в регуляции клеточного цикла и апоптоза, а также с воздействием КС на клетки. Активация гена p53 происходит при появлении повреждений ДНК, а также стрессовых ситуациях. Результатом активации p53 является остановка клеточного цикла и репликации (удвоения) ДНК, при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза. Но ведь остановка репликаций ДНК и клеточного цикла — это первейшее проявление сенесцента! Сенесцент всегда связан с отключением теломеразы. Это же связано с эпигенетическими сдвигами. Эти клетки постепенно надо обновлять, заменять, но этого не происходит. Для замены нужен апоптоз старых. Так может, КС свет влияет на эпигенез, а ИКС — на апоптоз? Известно, что КС может воздействовать на эпигенетические механизмы, например, на метилирование ДНК, модификацию гистонов (перестройку гистоновой рубашки) и регуляцию через некодирующие РНК. С помощью дальнего КС (710–800 м), оказывается, можно даже редактировать гены. Хотя он видимый, но из-за малой энергии фотонов не участвует в фотосинтезе. Удалось редактировать отдельные участки генов, расположенных в клетках млекопитающих, включая негомологичное соединение концов и гомологически направленное восстановление. Это позволило успешно изменить онкоген опухоли. КС участвует в контроле метаболических реакций путём изменения экспрессии ряда генов и факторов транскрипции. Неизвестно, как КС свет будет здесь проявлять себя и сможет ли разблокировать сенесцент или же повести эти клетки на апоптоз. Очевидно, здесь нужна разная энергия КС и ИКС. Если сказанное всё здесь верно, то это могло бы стать ключом-отмычкой от переключения сенесцентных клеток на ювентальные. Регенерация и пробуждение высокопотентных стволовых клеток. Также считаю возможным предположить, что более глубокое воздействие может пойти дальше, то есть при длительной экспозиции дальним КС и теплом до 40–42º можно разблокировать-разбудить высокопотентные стволовые клетки и запустить регенерацию? Возможно ли восстановление-активация гена теломеразы для реювентализации клеток? Важнейшей особенностью сенесцентных клеток являются укороченные теломеры на концах ДНК, что связано с ингибированием гена-фермента теломеразы, которая отвечает за восстановление-репарацию теломер (защитных наконечников ДНК), что ограничивает способность к репликациям (удвоению) ДНК. Без репликаций ДНК не возможен запуск механизмов репликации всей клетки, то есть происходит отключение механизмов перехода клеточного цикла с G1 на G2 фазах, а результат проявляется в виде предела Хейфлика. Всё начинается с утратой-остановкой ДНК к репликациям. Но репликации ДНК — это управляемый процесс, для которого нужны сигналинги. Очевидно, через эти сигналинги клетка приспосабливается и регулирует часть своих функций путём их ограничений? В ряде случае клетке нужен длительный период репликативного покоя, например, нейронам и др. В этом случае это физиологический процесс. Но, возможно, через сенесцент клеток эволюция разработала механизмы регулировок и переходов с одного этапа онтогенеза на другой, то есть калибровки на Онтодианной Линии Жизни, да и вообще регулировки продолжительностью жизни организма и выхода его на феноптоз. Для калибровки используется иммунная система, когда смена фенотипов и модификатов иммунных клеток (переход с ювентальных на сенесцентные) ведёт к смене чувствительности и резистентности в одних центрах (ядрах ответственных за те или иные медиаторы, или гормоны) и запуску в других ядрах, что ведёт к смене функциональной доминантности в этих центрах, которое проявляется в «созревании» в высших штабах регулировок и координирования всех систем (ось тимус-эпифиз-гипоталамус) [2]. Механизм соотношения сенесцентных/ювентальных иммунных клеток определяет смену функций в соматических и активность стволовых клеток. Известно, что у растений нет феномена лимита Хейфлика. Это означает, что теломеры у них не укорачиваются и теломераза не отключается. Почему? Известно, что у организмов животных клетки эпителия кишечника никогда не останавливают в пролиферациях. Таковыми являются и клетки иммунной системы, крови, лимфоциты, сперматозоиды… Так что, они не подвержены сенесценту? Очевидно, сенесцент — это не универсальный процесс, и не все типы клеток подвержены ему. Значит, какие-то группы клеток умеют противодействовать ему? Но с другой стороны, ряд данных показывает, что выключение теломеразы происходит на стадии раннего эмбриогенеза, инициируя процесс прогрессивного укорочения теломер (наведённый изначально процесс «репликативного» старения). Но в данном случае речь идёт о лимите Хейфлика, который проявляться может не сразу. Но в центрах тимуса сенесцент начинается в детстве, а в эпифизе в юности в 12 лет, когда о старении организма ещё не приходится говорить. В этом случае говорить о действии механизма лимита Хейфлика не приходится. Это, очевидно, неспецифическое проявление лимита Хейфлика, то есть относительно универсальное. Но в эпифизе и тимусе действуют другие механизмы, ускоряющие сенесцент в данных органах. Это можно обозначить как специфические механизмы сенесцента, и они по сути означают коммитированные = предписанные. Через специфический сенесцент организм как через трансформинг перезапускает разворачивание своих новых функций: ослабление одних и усиление других типов клеток. Реализуется это через появление новых модификатов и фенотипов в иммунных клетках. Итак, можно говорить, что запускается это через неспецифические механизмы сенесцента, то есть через лимит Хейфлика, а также специфические механизмы запуска сенесцента. Механизмы здесь разные. Специфические механизмы, очевидно, ещё более ускоряют торможение теломеразы и укорочение теломер. Нечто похожее происходит при стрессе и др. внешних факторах, когда тоже ускоряется глушение работы теломеразы или укорочение теломер. То есть очевидно: в обоих случаях (специфическом и неспецифическом сенесценте) механизм этот реализуется через теломеры. В одном случае сенесцент конкретной группы клеток реализуется быстро, а в другом — растянуто. Механизм неспецифического лимита Хейфлика связан с ограничением количества делений у соматических клеток, но с сохранением активности ряда стволовых клеток с низкой потентностью; тогда как специфические механизмы сенесцента связаны с подавлением этих низкопотентных стволовых клеток, что ограничивает функциональность всей стромы ткани в целом, на что у них есть «разрешение», предписание у рядов морфотипов клеток (коммитирование). Эти клетки заранее предрасположены к готовому ответу на сигналинги трансформинга. Такая стромальная ткань приобретает свойства резистентности, нечувствительности и является базисом для процессов сенилита. Двухъярусная концепция регулировки сенесцента клеток по Г. Гарбузову. Каждую клетку организма можно рассматривать как автономное государство, регулировка сенесцента в котором осуществляется не на уровне программ, а на уровне взаимоотношения статусов в двух этажах одновременно: на эпигеномном + хроматиновом. Статус сенесцент = статусу эпигенома + статусу хроматина. Эпигеномный уровень зависит от статуса эпигеномной гистоновой «рубашки», а хроматиновый — от «натяжки» хромосом. Особенности упаковки и скручивания хромосом определяют вариации транскрипции (считывания или несчитывания) ряда программ. Этим обусловлен изначальный лимит Хейфлика. Эти процессы взаимодействуют, влияют и определяют статус друг друга. Это схоже с тем, как организм в целом тоже регулируется на двух этажах, где геронтос = сенесцент + сенилит. На уровне клетки сенесцент регулируется взаимодействием специфического и неспецифического уровней регулировок, в частности от гистонового статуса (специфического) и хроматинового статуса (неспецифического). Лимит Хейфлика изначально реализуется на уровне неспецифического статуса хромосом, а эпигеномные статусы — через появление модификатов и фенотипов в клеточных субпопуляциях среди иммунных клеток. Возможности КС в регулировках в разных системах: — улучшает микроциркуляцию крови, — разжижает кровь, но результат зависит от дозы экспозиции: высокие дозы сгущают, а низкие разжижают кровь; это важно учитывать и применять, так как у стариков кровь часто сгущается, — облегчает симптомы артрита, бурсита и тендинита. Действие КС на заболевания, в том числе связанные с анизомалиями (сенилитом): — регулирует выработку мелатонина, помогает при бессоннице, — снижает стресс и тревожность, — активирует работу печени и почек, ускоряет выведение токсинов, — свет вызывает расширение сосудов, усиливает кровоток и питание тканей, за счёт этого активнее работает волосяной фолликул и вырабатывается коллаген, отвечающий за упругость кожи, — повышает выработку коллагена, который с возрастом резко снижается, — повышает содержание в крови ацетилхолина. Ацетилхолин — ключевой посредник в передаче нервных импульсов, ионов калия. Ионы калия необходимы для поддержания кислотно-щелочного баланса в организме, нормальной работы сердца и кровеносной системы, а также регуляции водного баланса и доставки кислорода. Ацетилхолин же является нейромедиатором, т. е. своего рода посредником, который передаёт нервное возбуждение, а также отвечает за сон и память. Старение кожи. Проведено исследование с использованием «красной лампы» в диапазоне 618–633 нм на процессы противодействия старению кожи, где положительные результаты отмечены у всех пациентов, нежелательных явлений не было. Возрастное ухудшение зрения. Известны данные о положительном влиянии КС на зрение. Старение сетчатки обусловлено количеством митохондрий в её клетках — их больше, чем в любой другой ткани организма. Митохондрии вырабатывают энергию в виде молекул АТФ. Энергоёмкие процессы приводят к ускоренному старению сетчатки. К 40 годам синтез АТФ в ней снижается на 70%. Способность митохондрий вырабатывать АТФ зависит от длины волны света, который они поглощают. Свет с длиной волны от 650 до 1000 нанометров улучшает характеристики митохондрий. Исследователи обнаружили, что воздействие света с длиной волны 670 нанометров никак не сказалось на молодых людях. Но зрение испытуемых старше 40 лет значительно улучшилось. Действие на митохондриальное здоровье и омоложение. Есть данные о положительном действии LED-терапии красным светом. Под воздействием красного света в митохондриях усиливается перепад ионов водорода, что приводит к увеличению энергетического потенциала клетки. Фотоакцептором в этом процессе выступает цитохромоксидаза, которая активизирует выработку АТФ — универсального источника энергии для клеток. В результате происходит активация фибробластов, увеличивается экспрессия фактора роста фибробластов (FGF) и стимулируется синтез коллагена I типа. Улучшается регенерация тканей. Действие на онкоклетки. Создана специальная LED-система (светодиодная) ближнего инфракрасного излучения, которая в условиях культуры ткани за 30 мин уничтожила 92% клеток рака кожи и 50% клеток колоректального рака, не повреждая здоровые. Особенность раковых клеток, как и сенесцентных, в том, что они работают на гликолизе (бескислородная энергетика на основе глюкозы). Это указывает на то, что эта же методика КС будет действовать и на сенесцентные клетки, вызывая в них самоуничтожение (апоптоз). Терапия красным светом значительно увеличивает мышечную силу (более, чем на 50%) и улучшает показатели выносливости во время бега, футбольных тренировок и физических упражнений. Иммунная система. Важно, что КС оказывает положительное влияние на неё и показан при: — снижении иммунитета — красный свет оказывает сильное комплексное воздействие на иммунитет, метаболизм и кровообращение, — хронических воспалительных процессах — способствует снижению системного воспаления, — аутоиммунных заболеваниях — помогает модулировать иммунный ответ и снижать активность воспалительных процессов, — сезонных обострениях иммунозависимых заболеваний — может использоваться в качестве профилактического средства, — постинфекционных состояниях — ускоряет восстановление после перенесённых инфекционных заболеваний. Автором было показано в книге [41], что сенесцент зарождается (опосредуется) через механизмы иммунной системы. Через КС оказывается возможным корректировать статус иммунной системы, в т. ч., очевидно, и отвечающей за трофику и онтогенез. Можно ли с помощью красного света влиять на сенилит? Выше автор попытался разобраться, можно ли с помощью КС остановить или повернуть вспять сенесцент, и показал высокую вероятность такого подхода. Но сенесцент — это элемент геронтоса, а значит, составляющая формулы, где: Геронтос = сенесцент + сенилит. Значит, через сенесцент можно достать и сенилит! Ряд научных данных косвенно подтверждает это [41]. Показано, что КС может влиять на тимус (вилочковую железу) и макрофаги. Исследования показывают, что красный свет может стимулировать активность этих клеток, а также влиять на их функцию. Так, проведено исследование влияния низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения на морфокинетику клеточных популяций тимуса здоровых экспериментальных животных. Установлено, что число тимоцитов коркового вещества тимуса под влиянием низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения стресса снижается, что связано с миграционными процессами и уходом тимоцитов на другие территории. Проникновение тканевых базофилов в строму тимуса и их контакт с ретикуло-эпителиальными клетками является важным фактором для стимуляции процессов пролиферации и дифференцировки тимоцитов. Но следует учитывать, что здесь применяли инфракрасный свет, а не ближний видимый. Преимущества красного света 630 нм над инфракрасным. Инфракрасный, или почти не видимый красный свет (более 680 нм) используют в инфракрасной сауне тоже для лечебно-оздоровительных целей. Но ближний красный свет имеет преимущества, так как не создаёт теплового эффекта, а значит, нет побочки от перегрева. Такой свет можно применять значительно более длительно и безопасно, что позволяет достичь более глубоких эффектов на клеточном уровне, вплоть до реювентализации клеток. Это объясняет, почему КС целесообразно сочетать с методом полуавтономии, когда не хватает пищевых энергетических субстратов. Инфракрасный (невидимый) свет (ИКС) — имеет близкое по сути физиологическое действие красному. Инфракрасное излучение — способ активизации белков молодости — сиртуинов, включая SIRT1, противодействует деградации белков и сенесценту через усиление выработки БТШ. БТШ являются универсальными молекулярными шаперонами или упрощенно «расчёсками», восстанавливающими конформацию белков. ИКС по сути является реставратором искорёженных белков. Это объясняет, почему метод ИКС целесообразно сочетать с методом аутофагии, который направлен на утилизацию поломанных белков. Если в системах утилизации-сборки происходит сбой, то белки агрегируются и ухудшают работу клетки. При этом происходит значительное улучшение внешнего вида и эластичности кожи после 12 недель сауны. Уменьшились морщины и «гусиные лапки», а также улучшился тонус, чистота, упругость и мягкость кожи. ИКС повышают уровень эндорфинов, что способствует позитивному настроению и безмятежному расслаблению, стимулируют выработку BDNF (нейротрофического фактора головного мозга), который защищает новые нейроны в головном мозге от повреждения из-за стресса. Проникновение ближнего инфракрасного излучения глубоко в ткани организма может в четыре раза улучшить здоровье клеток и рост тканей. Такое излучение стимулирует выработку белых кровяных телец, рост коллагена и регенерацию клеток за счёт увеличения клеточной энергии. Омоложение тимуса как «спускового крючка» для запуска генов торможения сенесцента в других органах. Глубина проникновения КС в ткань не более 0,5–2,5 см., что не позволяет рассчитывать на глубинные эффекты. Но нам важнее воздействовать не на все ткани, а разбудить, омолодить тимус. Дальше пойдёт цепная иммунная реакция по перезапуску во всех тканях, но в первую очередь в «штабах» регулировок. Конечно, пока приведены данные эксперимента по КС на мышах и предстоит ещё большая работа для полного подтверждения целесообразности этого направления омоложения через воздействие именно им непосредственно на тимус. При этом, учитывая безвредность метода применения КС, автор считает оправданным метод испытания приложения красных светодиодов на область тимуса. Конечно, в начале это делать на волонтёрах и добровольцах для получения эффекта его активирования и омоложения. Удобным для этих целей мог бы быть аппарат theralight в виде короткой светодиодной полоски. Омоложение тимуса приведёт к омоложению иммунной системы эпифиза, которая определяет статус ювентальности или сенесцента в пинеалоцитах (функциональные клетки эпифиза, отвечающие за выработку мелатонина и др. гормонов). Омоложение эпифиза приведёт к ювенилизации гипоталамуса и т. д. Ожидается, что гормональный фон вернётся в прежний ювенильный статус. КС усиливает выработку мелатонина — это подтверждает ряд научных данных. Красный свет даже улучшает качество сна. Есть основания предполагать, что то вещество, которое запускает мелатонин, способно регулировать и его персистирование при условии доминирующего статуса. В детстве выработка мелатонина в 10 раз выше. Очевидно, в принципе достаточно запустить механизм персистирования мелатонина на 21 час и 3 часа (без мелатонина) циркадный режим, и мы сможем удерживать состояние юности. Конечно, это не означает, что человек должен находиться 21 час в состоянии сна. Нет! Просто при бодрствовании будет продолжать вырабатываться мелатонин. Это уже само по себе имеет большое научно-практическое значение. Особо большое внимание уделил автор этому вопросу в книге [3], где утверждает, что если бы нам удалось сохранить ювенильность эпифиза (квазиэпифизарное доминирование), то смогли сохранить и молодость всего организма. Предполагает, что если бы нам удалось заставить работать эпифиз не в режиме циркадности, а персистирующем режиме, то такой эпифиз постоянно вырабатывал бы мелатонин и сохранял ювенильность. Но, с другой стороны, есть данные, что у голых землекопов, которые живут на порядок дольше, чем животные с их размерами, эпифиз атрофирован и мелатонин не вырабатывается. Почему? Им не нужна циркадность, а живут они в темноте в норах, где мало кислорода и много СО2. Без воздуха они могут находиться 18 минут, но нуждаются в СО2. Влияние КС на перебалансировку в вегетативной нервной системе и нейротрофику. Также в эпифизе и гипоталамусе находятся нейроны, отвечающие за баланс симпатических и парасимпатических процессов, но которые с возрастом смещены в сторону усиления симпатики, что является дополнительным рычагом нейрогенного рычага сенилита. Такая возможность влияния КС на вегетативную нервную систему подтверждается рядом научных данных. …Очевидно, с красным светом связана глубокая подоплёка, которая ещё не раскрыта, но ясно, что он безвреден и действует напрямую на механизмы сенесцента клеток. Методические указания. Очевидно, для наших целей не лечения болезней, а противодействия сенесценту экспозиция времени влияния этой процедуры должна быть значительно выше, вплоть до 30–60 минут в день. Диапазон луча около 650 нм. В экспериментах по омоложению кожи экспозиция была 2 часа в день. В первую очередь КС будет действовать на базальные клетки кожи и на кровь на глубину до 2,5 см, где находятся и иммунные клетки, которые при длительном воздействии будут передавать сигнал всему организму. Оптимальным для наших целей будет применение аппарата theralight, который в виде ленты подкладывают под спину при лежании или надевают через ремни на спину, что позволяет в это время работать. Маркеры положительного действия КС. Человеку надо уметь ориентироваться, в каком направлении идёт процесс от применения КС на тимус. Конечно, процесс омоложения — это длительный процесс и связан со многими параметрами, но нужны показатели для быстрого анализа. Для этого нужны критерии эффективности. Учтём, что сенесцент всегда связан с: — провоспалениями, — хронической усталостью, — слабостью, — плохим сном, — … Именно эти показатели должны быть важными критериями на первых порах. Более глубокие изменения должны проявляться позже во внешнем облике человека. Методика КС — синергист методам аутофагии при интервальном питании и полуавтономного питания, что повышает их эффективность [41]. Возможность КС применять безопасно длительно объясняет, почему КС важно сочетать с методом полуавтономии*, когда не хватает пищевых энергетических субстратов. Дело в том, что КС подзаряжает энергией митохондрии [38], в несколько раз увеличивает активность работы митохондрий. Сочетание КС с водородотерапией — повысит ли эффективность? Водородотерапия — новое направление в медицине. Оно имеет все показания для применения при сенесценте и сенилите, в том числе Хронической Усталости, нейродегенерации, многочисленных анизомалиях. Все они сопряжены с митохондриальной дисфункцией, окислительным стрессом, хроническим воспалением и др. проявлениями сенесцента. Все показания для водородотерапии совпадают со всеми показаниями для КС. Но водородная терапия (ингаляции Н2) до сих пор не признана официальной медициной и не имеет широкого признания. Тем не менее у неё почти нет противопоказаний и достаточно чётко объяснён антиоксидантный механизм действия. Важно, что водород оказывает регулирующее действие на апоптоз, который у сенесцентных клеток практически отключён и не позволяет им перейти на смену новым клеткам. При отключении апоптоза начинают преобладать постмитотические линии клеток, то есть нарастает преобладание сенесцента над ювентальностью. Это очень перспективная возможность водородотерапии для содействия процессам репарации и омоложения клеток. Терапия, а точнее оздоровление КС, не обладает радикальным действием, и её надо усиливать изнутри. Очевидно, водородотерапия здесь окажет существенную помощь. Сочетание метода КС с идеей Биотронного метода омоложения [40]. Автор считает, что это дальнейшее развитие обоих методов. Суть биотронного метода — отражать и усиливать внутри камеры электромагнитные поля, в том числе и ювенальные поля ростков растений или других. Красный свет в Биотроне после многократного отражения на медных стенках камеры многократно бы синхронизировал поля, излучаемые человеком, и проявлял бы матричный эффект когерентности в них. При этом ожидается эффект отсечения некогерентных волн, которые излучаются патологическими и сенесцентными клетками. При этом усиливается электромагнитный сигнал для пробуждения ювентальных клеток. Сенесцентные клетки хуже переносят КС в отличие от ювентальных, в результате чего ювентальные начинают преобладать. Принцип действия КС противоречит некоторым параметрам, присущим красному свету. Это связано с особенностями сенесцентных и ювентальных клеток.   Возможности сдерживания клеточного старения и старения всего организма с помощью веществ реювентализаторов Ключи к ювентальному реверсу* клеток (реювентализации) Показано, что у голодания и аутофагии есть определённый потенциал для продления жизни. НО! радикального сдвига нет. Почему? Как найти ключи для усиления этого потенциала? Как блокируется ювентальный реверс (механизм возврата клеток из фенотипа сенесцентных в юные)? Разгадка явно вскрывается на примере пчёл, где трудовые особи живут 52 дня, тогда как матка — 3 года или 1068 дней. Также матка термита живёт до 50 лет, тогда как простые термиты от 2 до 5 лет. Учёные провели анализ маток и рабочих пчёл на предмет повреждения клеток в результате окислительного стресса. Это механизм, через который осуществляется старение клеток (сенесцент) как у насекомых, так и у людей. Но что запускает этот оксидативный стресс? Оказалось, что у матки термитов, несмотря на возраст, клетки сохраняли молодость = ювентальность! Почему, как? Окислительный стресс был снят. Очевидно, было снято и метавоспаление среди иммунных клеток. Таким образом, здесь проявился эффект пролонгированного ювентального доминирования, снятия сенесцентного доминирования, а значит, сработали механизмы ювентального реверса. Пролонгация ювентального реверса — цель дальнейших разработок? В результате сдвигается этап сенилита. Следовательно, ювентальное доминирование — регулируемый процесс, а не жёсткая программа морфогенеза. Это всё равно, что у человека в 90 лет был бы метаболизм подростка. Что-то отменяет неизбежную программу сенесцента у маток, но наводит сенесцент у рабочих термитов. Клетки организма животного изначально настроены (коммитированы) на сенесцент при стандартных пищевых субстратах? Организм управляет локальным сенесцентом так же, как апоптозом и аутофагией, использует его механизм в различных целях. Очевидно, разные уровни сенесцента являются механизмом реализации всех этапов онтогенеза. Точнее, степень вовлечённости, локальной проявленности сенесцента, его глубина и мощь (интервенциональная глобализация*) определяют переходы на следующий онтоэтап. У термитов посредниками реализации ювентализации этого является работа двух генов, которые у маток-королев в 7 раз активнее, чем у рабочих. Эти гены отменяют работу генов сенесцента и SASP. Но, очевидно, экспрессируются, запускаются эти гены ювентальности через особые факторы питания. Итак, есть факторы ювентализации, которые сохраняют ювентальность, то есть экспрессируют их гены и тем самым отодвигают сенесцент; а есть факторы, которые противодействуют ювентальности и наводят сенесцент, экспрессируют их гены. Они работают по принципу маятника: кто кого перевесит, какие гены станут доминантными. В принципе, если подавить доминантность экспрессии сенесцента, то ювентальность может продолжаться неограниченно. Наличие сенесцентных клеток в молодых и взрослых рабочих особях термитов является нормой, только важно, как этот процесс сенесцентности продвинулся глубоко. Матка является исключением, она постоянно поддерживает статус ювентальности. Будучи половозрелой, вышедшей на гормональном уровне из этапа ювенильности, она одновременно поддерживает и высокий уровень ювентальности, очевидно, из-за высокого уровня UASP*, который выделяется в её яичнике. В мире высших животных нахождение в статусе высшей зрелости и одновременно в статусе высшей клеточной ювенильности невозможно. В мире животных активность яичника или беременность не позволяет достичь столь высокого уровня UASP, чтобы поддержать статус ювентального доминирования. Один ген матки отвечает за: — выработку фермента каталазу — антиоксиданта, который разрушает токсичные вещества и пероксид водорода, то есть их клетки были более устойчивы к окислительному стрессу, который, очевидно, и является механизмом запуска сенесцента или сенесцентных клеточных модификаций; — второй помогает контролировать передачу клеточных сигналов. Как совмещается действие генов ювентальности и генов ограничения роста: если имеются гены, способные поддерживать неопределённо долго ювентальность, то это будет способствовать поддержанию этапа роста особи, а значит, особь будет отменять заданные ей параметры размеров. У растений этап вегетации может быть вообще неограниченным при отмене механизмов зрелости. Кстати, у растений нет вообще механизма сенесцента, так как у них нет иммунной системы, а сенесцент заменён онтофизисом*. Вспомним, что все особи рабочих пчёл имеют жёсткие одинаковые размеры (одинаковый фенотип за счёт механизма гомойотопии*), тогда как у матки и короля размеры многократно увеличены. Можно утверждать, что гомойотопия регулируется тоже через локальное переключение механизмов сенесцента как на уровне растущей ткани, так и центров гормональных регулировок. В норме параметры размеров фенотипа жёстко управляемы за счёт механизмов сенесцента. Каждый фенотип из них имеет свои субстраты для своего поддержания. Этот субстрат является регулятором роста. Для пчёл-тружеников субстратом-стандартом является нектар (мёд). По аналогии можно было бы предположить, что такое питание на примере человека тоже могло бы сдвигать-отодвигать рамки сенесцента, а значит, и фазу роста. Но можно предположить, что для фазы роста нужен ещё и высокий уровень энергетического метаболизма, который строится на повышенной калорийности или высоких уровнях углеводов. Тогда как для ювентализации нужны не калории или углеводы, а высокий уровень субстратов активаторов-экспрессоров генов ювентальности. Таким образом, можно балансировать между сдерживанием роста и пролонгирования ювентальности? Кстати, высокая калорийность нужна для роста только на этапе юности, на последующих этапах онтогенеза рост заменяется нарастанием жира и мышц. Количественные параметры переходят в качественные. Сохранение высокой калорийности приводит к банальному ожирению или смене уродливых мышечных пропорций. Все они сопряжены с высоким сенесцентом. Следовательно, для поддержания ювентальности пищевой субстрат должен обладать свойствами стимулятора пролифераций (для поддержания ювентального реверса и ювентального доминирования), но всё это должно вестись на фоне крайне низкой калорийности по принципу полуавтономного питания. Рис. 27. Матка термита доживает до 50 лет, а в идеальных условиях её жизнь могла бы продлиться столетие. Кстати, долго живёт и король. Секрет долголетия — в их генах. Но гены эти надо экспрессировать, очевидно, тоже за счёт особого питания. При этом они сохраняют репродуктивную функцию на протяжении всей своей жизни, так как нет климакса из-за отсутствия процессов сенесцента и сенилита. Отсутствие климакса невозможно, например, у млекопитающих. На фоне отсутствия климакса, но непрерывного наращивания плодовитости, очевидно, происходит истощение матки из-за гиперрепродуктивности, что и ведёт к жизненному кризису. Сенилита как такового на фоне ювентальности, то есть отсутствия сенесцента, нет. Очевидно, если дать период покоя репродуктивности, то это поможет матке самовосстановиться и заново продолжить репродукцию. Питается матка термитов (см. рис. 27) не сама, её выкармливают растительными остатками и мёртвой древесиной, содержащими целлюлозу. Вокруг ненасытного рта матки суетятся сотни крошечных рабочих, подкармливающих её «привилегированной» кашицей. Для переваривания целлюлозы в кишечнике термитов живут колонии простейших жгутиковых, ферменты которых превращают целлюлозу в растворимые сахара. Некоторые виды термитов также едят плесневые грибы, которые для них являются важным дополнительным продуктом питания, так как богаты белками, углеводами и витаминами. На вкус тело матки напоминает топлёное сливочное масло. Это объясняется тем, что тело матки почти полностью состоит из жира и белка. Таким образом, в теле матки термита тоже производится нечто подобное по химическому составу маточному молочку пчёл. Рабочие термиты питаются разлагающимися в почве растительными и животными остатками — гумусом. Некоторые источники пищи: гниющая древесина, листья, навоз, кожа животных. Основная масса их пищи — это целлюлоза. Усваивают её они с помощью грибов. По сути, термиты — древоядные существа, которые обладают самой разнообразной и богатой кишечной фауной, составляющей почти половину веса насекомого. Их внутренности буквально кишат четырьмя формами жгутиковых простейших. Они не были обнаружены ни у одного другого животного. Очищенный от микробиома термит, которого кормят целлюлозой, может прожить от десяти до двадцати дней, после чего умирает от голода. По сути, термит питается не целлюлозой, а отличным желе из тел отживших жгутиковых бактерий, представляющим собой полноценный пищевой субстрат типа дрожжей, спирулина и др. Некоторые другие виды термитов устраивают в центре термитника огромные грибные плантации, которые планомерно возделывают, подобно фермерам по съедобным шампиньонам. Обращу внимание, что здесь находится подсказка того, где находятся причинные механизмы сенесцента и в частности, что программы переключения на сенесцент запускаются через механизмы локального повышенного оксидативного стресса и провоспаления. Таковыми пусковыми или стартерными механизмами могут быть также изменения гормонального профиля. Кстати, пища, основанная на сахарах (например, нектар цветов — основа мёда), тоже является причиной форсирования митохондрий и оксидативных стрессов. Если это так, то модификации иммунных клеток тоже являются связанными с оксидативной нагрузкой. Долголетие в животном мире обычно сопряжено со снижением репродуктивности, но у пчёл всё наоборот. Считают, что в основе этого эффекта лежит действие гликопротеина вителлогенина (Vg). Он же является у широкого спектра животных одним из главных компонентов желтка яиц. Считается, что вителлогенин повышает концентрацию ювенального гормона в организме. Он же предшественник белков яичного желтка. Синтезируется и секретируется он печенью позвоночных, жировым телом насекомых и гепатопанкреасом ракообразных. Он транспортируется через кровь и поглощается растущими ооцитами путём пиноцитоза, после чего включается в состав желточных гранул. В норме он содержится только в крови (у насекомых в гемолимфе) самок и поэтому может использоваться в качестве биомаркера воздействия эстрогенов из окружающей среды на позвоночных, которые стимулируют повышение его уровня как у самцов, так и у самок. Vg — это синоним гена вителлогенина и экспрессируемого белка. Белковый продукт классифицируется как глико-липо-фосфо-белок, в котором к апо-белку в ткани-источнике посттрансляционно добавляются фрагменты сахара, жира и фосфата. Он относится к семейству нескольких белков, транспортирующих липиды. Вителлогенин — это предшественник яичного желтка, который содержится в организме самок почти всех яйцекладущих видов, включая рыб, земноводных, рептилий, птиц, большинство беспозвоночных и однопроходных. Вителлогенин является предшественником липопротеинов и фосфопротеинов, которые составляют большую часть белкового содержимого желтка. В присутствии эстрогенных эндокринно-разрушающих химических веществ (ЭРДХВ) у самцов рыб может происходить экспрессия гена в зависимости от дозы. Вителлогенин является основным компонентом белка яичного желтка, который служит источником питательных веществ на ранних этапах развития яйцекладущих (живородящих) позвоночных и беспозвоночных. Хотя вителлогенин также содержит некоторое количество липидов, откладывающихся в желтке, основным механизмом отложения липидов в желтке являются очень низкие плотности липопротеинов, по крайней мере у птиц и рептилий. У пчёл вителлогенин выполняет дополнительную функцию: он действует как антиоксидант, продлевая жизнь пчелиной матки и пчёл-сборщиц, а также как гормон, влияющий на поведение при поиске пищи в будущем. Здоровье пчелиной семьи зависит от запасов вителлогенина у пчёл-кормилиц — у пчёл-сборщиц уровень вителлогенина низкий. Пчёл-сборщиц, которых можно заменить, кормят белком ровно настолько, чтобы они могли выполнять свою рискованную работу по сбору нектара и пыльцы. Уровень вителлогенина важен на этапе формирования гнезда и, таким образом, влияет на разделение труда у медоносных пчёл. Однако у пчёл это взаимоотношение вителлогенина и ювенального гормона «поставлено с ног на голову»: вителлогенин подавляет продуцирование ювенального гормона (противодействует репродуктивной зрелости для закладки яиц) и продлевает жизнь. Очевидно, эта возможность проявляется при применении его в гипердозах, когда вителлогенин приобретает парадоксальное (обратное) действие в отношении половой зрелости. Таким образом, применение его не в дозах гормона или антиоксиданта, а в гипердозах, то есть пищевого основного субстрата окажет блокирующее сенесцент-действие. Существует пластический и энергетический метаболизм. Vg, как идеальный пластический субстрат, активирует пробуждает рост клеток и их обновление, построение новых клеточных мембран, хромосом и других структур. Нектар (мёд), будучи важным в энергетическом метаболизме, такими свойствами не обладает, так как в нём не хватает белков, фосфолипидов и многое другое. По сути, вителлогенин продлевает неотению* (молодость, а точнее ювентальность), но при этом без ограничения наступления половой зрелости. В норме у большинства видов эти два процесса совмещены, когда этап ювенильности совпадает с ограничением фертильности = репродуктивной зрелости. У пчёл эти два процесса не совпадают. Похожее имеется и у аксолотлей (водные амфибии), которые, будучи взрослыми, сохраняют черты неотении, но при этом сохраняют половозрелость. Следует отметить, что половозрелая неотения у пчёл связана с внешними факторами (особенностями пластического субстрата), то есть стартеры процесса находятся снаружи, тогда как у большинства видов эти первичные пусковые механизмы находятся внутри организма, например, созревание гипоталамуса. Но созревание гипоталамуса (элемент сенилита, который регулируется через сенесцент его иммунных клеток) зависит от состояния его иммунных переключателей через модификацию и сенесцент. Однозначно на эти процессы модификации и сенесцента можно воздействовать через пластические субстраты в сочетании с механизмами автономного питания, ведущие от десенесцентизации к реювентализации. Очевидно, в таком смысле неотения возможна и у человека (отсутствие сенесцента и сенилита). Геном один и тот же, но морфотип, фенотип и эпигеном разные. По сути, сенесцент является всего лишь одним из закреплённых клеточных фенотипов (на клеточном уровне), определяющим фенотипы онтофизиса* (закрепление у возрастных тканей организма неких особенностей роста и онтостадийной зрелости, которые являются маркерами онтоэтапов). Это означает, что сенесцент — это не изнутри исходящая программа морфогенеза (типа трансформеры), а задаётся определёнными внешними условиями становления организма (эпигенеза). Такое понимание складывает воедино всю мозаику картины геронтоса. Геронтос регулируется одновременно двумя рычагами: изнутри клеток (сенесцент) и на уровне всего организма (сенилит). Таким образом, геронтос — это не жёсткая программа морфогенеза, а зависит от статуса фенотипов, которыми можно управлять. Мёд — это быстрые углеводы: глюкоза + фруктоза, которые работают сугубо на форсированную энергетику клетки, её работоспособность, активируя митохондрии, перегружая и даже способствуя оксидативному стрессу в них; но при этом никак не способствует обновлению и регенерации иммунных и стволовых клеток, не содействует их реювентализации. Вывод: изложенное означает, что для повышения эффективности аутофагии и автономии существуют важные дополнительные меры по стимулированию реювентализации. Особенностью жизни пчеломатки является то, что питается она не мёдом, а маточным молочком. Это концентрат лецитина, фосфолипидов, нуклеотидов (действующих аналогично олигонуклеотидам молок рыб), биоактивных белков (пептидов), аминокислот и ростовых веществ — активаторов стволовых клеток. Они не просто нужны для построения ДНК, РНК и мембран, но в высоких концентрациях становятся молекулами сигналинга для эпигеномных программ, то есть активаторами клеточных циклов, а значит блокаторами клеточному сенесценту. Молочко содержит фолиевую кислоту (В9). Оказалось, что именно она (не белки и РНК) селективно отвечает за такой путь развития личинки в матку. Вообще-то пчёлы кормят матку только маточным молочком. Как видим, действие маточного молочка действует противоположным образом мёду. Очевидно, эта их противоположность несколько подобна действию SASP* (секретом отвечает за сенесцент) и UASP* (секретом отвечает за ювентальность). Напомню, что когда матка погибает, то её миссию занимает личинка одной из обычных пчёл, которую начинают кормить маточным молочком. Таким образом, через обычное изменение состава пищи меняются генные программы на смену морфотипа, с глубокой перестройкой всего гормонального и иммунного профиля, подавления доминирования сенесцентных клеток, стимулирование ювентальных, а также генеративных, регенеративных и репаративных стволовых клеток. Подчёркиваю, что происходят радикальные перестройки из обычной пчелы, что говорит об обратимости морфо-фенотипов! И всё это осуществляется через смену пищевых субстратов. Считаю этот элемент питания важным инструментом в онтокорректировках и для организма человека. Особенно это будет повышать эффект при сочетании с методами интервального питания (для активирования аутофагии), а также автономного питания (длительного ограничения калорийности). Кстати, яйца содержат похожий состав. Попутно отмечу, что мёд, как и все сахара и углеводы, — это продукты, содержащие огромное количество фруктозы. В человеческом организме она возбуждает генетический аппарат иммунных клеток, перепрограммирует его (особенно моноцитов). При этом активирует генетический переключатель SP1, который резко увеличивает количество рецепторов TLR2 на поверхности клеток. Эти рецепторы распознают молекулы бактериального происхождения, и их избыточное количество делает искажённой работу этих сенсоров, то есть сверхчувствительными даже к незначительным раздражителям. На простой углевод — реакция как на атаку инфекции! Это переводит моноциты в режим возбуждённости (а значит, модифицирует и ускоряет и сенесцент). Показано, что всего лишь три дня высокого потребления фруктозы заметно изменили поведение моноцитов. Такое состояние их гипернастороженности, не нужной, избыточной активности работает против организма, ни капельки не усиливая иммунитет. В таком состоянии повышенной боеготовности некоторые иммунные клетки-обслуги становятся менее разборчивыми в своих целях и атакуют всё подряд (аутоиммунные атаки), в том числе и их клетки-бенефициары, вызывая воспаление — один из триггеров для сенесцента. На избыток сахаров клетки реагируют как на чужеродную инфекцию и ведут себя как «опьяневшие». Эти реакции сопровождались нарастанием высвобождения воспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-6, интерлейкин-1бета и фактор некроза опухоли альфа. Это состояние боевой активности способствует переходу клеток на гликолизный режим. Длительное нахождение в гликолизе может вести к неадекватному аутоиммунному поведению, перестройкам на сенесцент или онкологию. Даже разовое, но массированное поступление фруктозы в организм здорового человека серьёзно влияет на иммунную систему, усиливая общее воспаление. Воздействие фруктозы на организм происходит при её расщеплении, что активирует генетический переключатель, переводя иммунную систему в режим чрезмерного реагирования на вещи, которые она обычно игнорирует. Очевидно, иммунные клетки-резиденты от этого запускают модификацию и меняют свой принцип иммуно-метаболической поддержки на противоположное действие. Также фруктоза способствует ожирению и неалкогольной жировой болезни печени. При этом важно знать, что основной её метаболизм идёт через печень и не требует инсулина на входе. Но при этом фруктоза является индуктором экспрессии печёночных генов. Это способствует воспалительному процессу и прогрессированию стеатоза печени. Но даже простое употребление углеводов тоже плохо. Меньше углеводов — меньше инсулина — меньше голод — больше апоптоза — дольше жизнь. У людей гиперинсулинемия и сопутствующая инсулинорезистентность связаны с повышенным риском возрастных заболеваний, что указывает на сокращение продолжительности здоровой жизни. Также наблюдается снижение активности аутофагии и эндотелиальной NO-синтазы. Эти изменения связаны с митохондриальной дисфункцией и окислительным стрессом. Всё это — пусковой механизм сенесцента. Питание, активирующее реювентализацию клеток Для здоровья нужны не калории и усиленное питание, а качество пищи с уклоном на реювентализацию! Это объясняет, почему правильными являются рекомендации по: — ограничению калорийности пищи, вплоть до 1000 ккал! — но обязательно на фоне приёма пищи с активирующими реювентализацию клеток свойствами, — интервальному питанию для открытия «окон» для запуска аутофагии. Дробное, но малокалорийное питание будет удерживать эти «окна» закрытыми. Все калорийные продукты типа мучнистых макарон, пышек, оладий, пирогов, вареников, пельменей, каш, сладких фруктов, сладких напитков, кваса и т. п. имеют действие, аналогичное мёду! Мы все ежедневно сами себе нарабатываем ускоренный сенесцент и анизомалии*. Правильные продукты: морская рыба, морепродукты, молоки и икра рыб, из бобовых чечевица, зелёный горошек, яйца, орешки… Ограничение приёмов белка помогает прожить дольше. Показано, что мыши, сидевшие на низкобелковой диете, жили на 30% дольше, чем те, кого кормили богатой белком пищей. Те, кто употреблял больше растительного белка, не сталкивались с повышенным риском смерти в среднем возрасте. Это позволяет утверждать, что увеличение риска в большей степени связано с употреблением в пищу избыточного количества мяса, особенно красного и обработанного, а не белка в целом. Что такое нуклеотиды, и почему они важны в нашем питании? Нуклеотиды — это «кирпичики», из которых строится наша ДНК и РНК. Последние в свою очередь являются источником для образования адениновых дериватов, выступающих в роли индуктора и активатора «точек самовосстановления», а значит, реювентализатора клеток = их самоомоложения. Пыльца растений, икра, молоки рыб — лучший источник нуклеотидов Пчёлы вырабатывают концентрат нуклеотидов из пыльцы растений. Причём пыльца — это половые гаметы, которые обладают активированными гаплоидными хромосомами, индуцированными для запуска репликативных программ у зигот. Высокая концентрация нуклеотидов в пище является сигналингом для усиления синтеза ДНК и запуска образования новых клеток. Таким образом, они работают в пользу реювентализации и противодействия сенесценту. Из 4 видов нуклеотидов особо важна высокая концентрация аденина, который играет роль сигналингового вещества (аналог растительного гормона молодости — цитокинина), которое «раскупоривает» ингибиторные статусы на подавление одной из фаз митоза. Тем самым можно утверждать, что аденин и другие дериваты выступают в роли индуктора и активатора «точек самовосстановления», а значит, реювентализатора клеток = их самоомоложения. Этим можно объяснить высокую активность по омоложению применения продуктов из активно растущих и индуцированных на тотипотентность одноклеточных. Таковыми, например, являются спирулина, молоки рыб, пыльца растений, молодые побеги и проростки семян, включая их корешки. В корнях растений вырабатывается гормон молодости растений цитокинин, в основе которого находится аденин. Аденин, как и цитокинин (гормон молодости растений), снижает уровень инактивации, запускает механизмы синтеза новой ДНК и цитокинеза, повышает уровень стволовой потентности клеток, что позволяет деблокировать механизмы клеточной реювентализации и тем самым обойти лимит Хейфлика. Цитокинин контролирует S-фа́зу клеточного цикла у растительных клеток. S-фаза — фаза клеточного цикла, в которой происходит репликация ДНК. Стадия интерфазы, расположенная между G1–G2-фазами. Главным событием S-фазы является репликация ДНК. Цель этого процесса — создание двух абсолютно идентичных хроматид. У растений цитокинин вырабатывается в корнях и может поддерживать репликации бесконечно. В клетках животного типа нет цитокинина, но аденин обладает несколько похожим действием. Чтобы это сработало, нужна высокая концентрация аденина. Но именно этого нет в стареющих и сенесцентирующих тканях. У растений нет сенесцента клеток, и, очевидно, его снимает цитокинин. Препараты с высоким содержанием нуклеотидов — индукторов для реювентализации Спирулина — это цианобактерия, но особенная, так как имеет наличие хлорофилла; если точнее, то это промежуточный смешанный тип организма между животным и растительным миром. Но по метаболизму, составу мембран и белков она ближе к одноклеточным животного происхождения. Поэтому их лизаты олигонуклеотидов должны работать подобно олигонуклеотидам из молок рыб. Уточню, что по составу мембран спирулина несколько отличается от сперматозоидов, но полностью отличается от целлюлозной мембраны растений. Очевидно, эта сторона действия спирулины будет незначительно отличать её от молок. Мембрана спирулины состоит из мукополисахаридов и фикоцианов, что позволяет ей хорошо усваиваться в организме человека. У сперматозоидов преобладают фосфолипиды, лецитин. В свою очередь, икра рыб ближе по фосфолипидному содержанию к маточному молочку пчёл. Рис. 28. Пример высшего качества спирулины отечественного производства от компании Витаукт В принципе, во всех случаях будут получены одни и те же олигонуклеотиды (строительные кирпичики ДНК). По своим особенностям молоки и спирулина аналогичны стволовым клеткам тем, что они обладают тотипотентностью по способности к неограниченному делению. Отчасти аналогичны они и мезенхимальным клеткам, из которых производят препарат «Мезенов АП» — для продления молодости. Уточню, что мезенхимальные стволовые клетки (МСК) — это тип мультипотентных стволовых клеток — следующий уровень потентности после тоти- и плюрипотентных. Последними уровнями потентности являются прогениторные и сенесцентные клетки. В пище человека преобладают продукты именно из клеток данного низкого уровня потентности, а значит, не несущих ювентальных начал. Наша пища ориентирует к производству наиболее дифференцированных и соматических клеток, а уровень мезенхимальных и более высокой потентности клеток непрерывно снижается. В молодости наш организм держится за счёт отсутствия матура- и сенилитных статусов в гормезисе, которые усиливают сенесцент. Это позволяет легко противостоять нагрузке продуктов без ювентальных начал, что компенсируется высокими резервами тканей в условиях низкой степени сенесцента. Но в последующем груз приближения климактерия и сенилита увеличивает скорость наращивания сенесцентных клеток с последующим их преобладанием в ткани. Ткань теряет функциональность. В итоге ускоряется снизу развитие геронтоса — как интегративного процесса сенилита и сенесцента. Подчеркну: они не суммируются, а интегрируются, что означает значительное усиление общего результата-знаменателя на последних этапах онтогенеза. При этом продвижение степени-численности сенесцентных клеток в центрах регулировок ведёт к очередному этапу — продвижению онтогенеза от адальтуса к матуре, а от матуры к сенилиту. Организм выходит за рамки как на уровне гомеостазов, так и гормезиса. Допустим, что в процессы становления этапов онтогенеза, таких как матура (перезрелость), человек не может вмешиваться, но на уровне клеток это отчасти нам по силам. Задача — остановить сенесцент, что позволит остановить и отодвинуть рамки этапов зрелости и перезрелости, что, в свою очередь, ослабит процессы на уровне клеток — сенесцента. Считаю, что разные уровни включения потентности обеспечиваются разными сигнальными веществами. Это означает, что у тотипотентных клеток молок и пыльцы будут свои сигналинги. А у мезенхимальных клеток — свои. Спирулина, очевидно, будет иметь в качестве регуляторов именно дериваты её мембран и нуклеотидов. Препарат «МЕЗЕНОВ АП» из мезинхимальных тканей костного мозга обладает теми же свойствами, что и «Диэнай» (ДНК молок лососевых рыб). Тем не менее олигонуклеотиды у всех типов клеток будут одинаковыми! Поэтому из олигонуклеотидов спирулины можно получать аналогичные препараты типа DNA — «Диэнай», «Мезенов АП». Но, очевидно, они имеют несколько иной метаболом и секретом. Оценим возможности препарата «Мезенов АП», который играет важную роль в восстановлении различных повреждений органов и тканей взрослого организма. Мезенхимальные стволовые клетки характеризуются высоким пролиферативным потенциалом, способностью к самообновлению, а также дифференцировкой практически во всех направлениях. Препарат Мезенов АП содержит индукторы (активаторы) собственных мезенхимальных стволовых клеток. Уникальное свойство мезенхимальных стволовых клеток — способность находить место, где имеется патологический процесс и необходимость регенерации тканей. Эти клетки попадают туда, где они требуются, начинают дифференцироваться в те клетки, которые оказались повреждёнными. Если точнее, они отвечают за региональную репарацию, но не регенерацию. Для регенерации нужно подключать более высокий уровень стволовости, для которого нужны свои сигналинговые вещества и которых нет в мезенхиме. Истинная регенерация возможна только на фазе бластулы и эмбриона. Здесь нужны особые сигналинги, связанные с морфогенезом на начальных этапах онтогенеза. Это отдельная тема. С возрастом количество мезенхимальных стволовых клеток в костном мозге заметно уменьшается, соответственно, наступает процесс старения организма. Возникает необходимость активизировать собственные ресурсы организма, и поэтому требуется введение индукторов мезенхимальных стволовых клеток (далее — МСК). МСК находят поражённые места и начинают активно восстанавливать поражённые ткани и органы. Применение индукторов МСК оказывает мощное омолаживающее и лечебное воздействие на весь организм, поэтому эффект сохраняется длительное время. У всех пациентов с различной патологией, которые применяли Мезенов АП, были получены существенные результаты. Наиболее перспективными направлениями клинического применения Мезенов АП как индуктора мезенхимальных стволовых клеток являются: — заболевания сердечно-сосудистой системы, кардиология (инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, хроническая сердечная недостаточность, кардиомиопатия, болезни артерий, вен и капилляров, миокардит, кардиосклероз); — ишемия нижних конечностей; — инсульт, острое нарушение мозгового кровообращения; — постлучевые повреждения различных органов и тканей; — атеросклероз; — заболевания нервной системы (травмы головного и спинного мозга, невриты, рассеянный склероз, инсульты, деменция, болезни Альцгеймера, Рейно, Паркинсона); — сахарный диабет, диабетическая стопа; — поражения печени, хронический гепатит, цирроз печени; — болезни почек; — атеросклероз сосудов нижних конечностей; — псориаз; — остеохондроз; — артрит; — артроз; — остеопороз; — аутоиммунные заболевания; — рассеянный склероз; — эмфизема лёгких; — деструктивные формы туберкулёза лёгких, резистентные к проведению специфической противотуберкулёзной терапии; — общее оздоровление организма; — ревитализация, омоложение, косметология; — онкология и онкогематология (для снижения гематотоксичности у пациентов при проведении химиотерапии и для восстановления подавленного кроветворения); — незаживающие раны и язвы; — неспецифический язвенный колит. Применение препарата Мезенов АП оказывает выраженный омолаживающий и оздоравливающий эффект. Биологический возраст (уровень геронтоса) человека снижается. Сначала регулируется работа мозга, сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы, печени, почек и других важных органов, происходит восстановление их функций. Как видим, показания применения Мезенов АП практически совпадают с показаниями для Спирулины и Диэнай. Нуклеотиды, аденин, полисахариды, фикоцианы, лецитин — важнейшие нутриенты, активирующие пролиферацию клеток, противодействуют сенесценту. Как итог отмечу, что дополнительно методики аутофагии и голодания надо усиливать подключением применения клеточных активаторов и деиндукторов сенесцента. Рыбные молоки в качестве источника нуклеотидов. Молоки представляют собой семенную жидкость рыб-самцов. Содержат в составе высококачественную дезоксирибонуклеиновую кислоту = ДНК, которая распадается в организме на отдельные части из нуклеотидов. Их высокая концентрация может стать сигналом к усилению синтеза ДНК и запуску образования новых клеток, в том числе половых. Очевидно, высокая концентрация аденина является сигналинговым веществом, которое «раскупоривает» ингибиторные статусы на подавление одной из фаз митоза. Этим можно объяснить сильный антивозрастной эффект при употреблении продукта из молок. Как и цитокинин, аденин снизит уровень инактивации, повысит уровень потентности клеток, что позволит запустить клеточную реювенилизацию и тем самым обойти лимит Хейфлика. Кстати, научный интерес представляет такой эксперимент в культуре ткани с повышенным содержанием аденина и других нуклеотидов в целях обойти этот лимит. Полинуклеотиды содержатся в таких продуктах, как рыбные молоки, пыльца растений… относят к пролекарствам. Они снабжают клетки необходимым количеством митогенных дезоксирибонуклеотидов, дезоксирибонуклеозидов, а также азотистых оснований. По своей структуре полинуклеотиды — это низкомолекулярные фрагменты, которые не вызывают генетической трансформации и являются абсолютно безопасными для организма человека. Их применяют в косметике для сдерживания процессов клеточного хроностарения с целью омоложения кожи за счёт восстановления как капиллярной сети, так и репрограммирования дермы. Выраженная эффективность полинуклеотидов связана с их способностью замещать «сломанные» азотистые основания, связывающие ДНК. Таким образом, препараты на основе полинуклеотидов не стимулируют работу старых функциональных структур в коже, а удаляют повреждённые участки клеток, способствуя их восстановлению и провоцируя рост молодых функциональных структур. Пыльца растений как источник нуклеотидов. Ежедневно рекомендуется принимать 1–2 чайные ложки. Возможности Трансфер-факторов (ТФ) молозива — модуляторов клеток-сингенатов* врождённой иммунной системы для её омоложения и коррекции баланса сенесцентно-ювентальных клеток Выше мы обсудили современные представления о субпопуляции лимфоцитов как регуляторах роста и пролиферации собственно соматических клеток. ТФ показал выраженные иммуномодулирующие свойства при различных патологиях. Показана возможность восстановления потенциала клеточного роста у старых мышей применением ТФ в тесте фармакологически индуцированной гиперплазии тканей. ТФ естественным образом входит в группу реювенизирующих (омолаживающих) препаратов — группа средств, с древних времён получаемая из молодых растительных и животных тканей. TФ оказывал не только положительное действие на иммунные показатели старых животных, но и проявлял комплексное геропрофилактическое действие у мышей при длительном введении, влияя на: физическое состояние, силу животных, обмен веществ, свободно-радикальные механизмы старения. ТФ также восстанавливал клеточный потенциал роста тканей старых животных до уровней, близких к молодому возрасту. Обнаруженные эффекты ТФ открывают возможности нового перспективного влияния в «Медицине Антистарения». Появились данные о положительном действии ТФ на биологический возраст мужчин. Питание на основе 2 яиц пашот и половины стакана зелёного горошка в день, и не больше Опишу опыт нутрициолога, который практиковал это метод и отметил следующие изменения: — через неделю исчезала послеобеденная усталость и потребность отдохнуть. Раньше к 15:00 ему требовался кофе или энергетик, но тут вдруг — бодрость как после пробежки; — через две недели отпало желание перекусить печенюшками или сладостями; — через три недели тяга к сладостям и шоколаду исчезла вообще; — через 4 недели осознал кое-что неочевидное: стал спокойнее реагировать на стресс. Ранее любые проблемы заставляли его хвататься за чипсы, но теперь... даже в авралы сохранял концентрацию. Таким образом, исчезла извращённая наркоманическая страсть к пище. Это ненормально, когда человек 3 раза в день ест и ещё перекусывает. Конечно, такое однообразие в пище рано или поздно начнёт надоедать. Яйца начнут раздражать. Придётся разнообразить питание. Но главное другое: это позволяет понять хотя бы, что такой принцип питания абсолютно нормален и позволяет решить многие проблемы со здоровьем, и бояться таких ограничений не следует. Страх, что яйца — это избыточный холестерин, давно опровергнут! Причины атеросклероза совершенно иные. Наука долгие десятилетия ошибалась по поводу холестерина. Этот опыт показывает, что люди постоянно переедают, используют излишние калории. И это тоже очередная глубокая научная ошибка. Люди на низкой калорийности, но полноценной пище чувствуют себя намного лучше! Если присмотреться к описанному питанию, то это полноценный легко усваиваемый животный белок, фосфолипиды. Это подобно тому, чем питается пчеломатка, — маточному молочку. Холин из яиц участвует в выработке ацетилхолина — нейромедиатора, который участвует в парасимпатике — крыла вегетативной нервной системы, состоящей из симпатики и парасимпатики. Причём с возрастом идёт перекос в сторону симпатики, что и является одним из механизмов старения. Кроме того, избыток холина, фосфолипидов и улучшает память, и снижает тревожность. Горошек, кроме необходимой нам клетчатки и белков, — это абсолютно полноценный зачаток жизни, в котором есть всё для жизни! Также горошек с его клетчаткой — это лучший пребиотик для здоровья нашей микрофлоры. Интересен опыт 108-летнего долгожителя, который за основу питания взял бобовые и употребляет их каждый день уже 70 лет. При этом он бодр, читает лекции, живёт с удовольствием. Исключил мясо, сахар. Причина помощи яиц для оздоровления — полный набор ингредиентов, важных для жизнедеятельности Яйца для этих целей — лучшее решение, так как это лучший источник максимального количества альбумина, а именно до 65 % овальбумина от всех белков. Их основное назначение — связывающее, транспортное и осмотическое. Они же являются основой плазмы крови и ликвора. В сырых яйцах концентрация альбуминоидов выше, в термообработанных — большая часть их денатурирует и распадается на производные. Яйца — важный источник всего спектра аминокислот, липидов, нуклеотидов, который относят к «золотому стандарту», в том числе и нужного строительного материала для теломер, а также репаративных процессов, в частности клеток мозга и т. д. Исследование показало, что употребление от одного до шести яиц в неделю снижает риск смерти от любых причин на 17 %, на 29 % — от болезней сердца, а для тех, кто был дополнительно ещё и на ограниченной по калорийности пище, она снижалась до 44 %. Оживлённые яйца — овореанимация для противодействия старению Известен пример 85-летнего мужчины, который едва мог ходить. Поправился он благодаря пяти яйцам в день. Почти все показатели анализа крови были нехорошими. Обращало на себя внимание то, что альбумин в крови у него был на нижнем уровне и составлял всего 3,6 грамма на децилитр, тогда как в норме должно быть 3,5–5,4. А это указывает также на проблему в печени, где альбумин вырабатывается, и в почках, где с возрастом нарастает почечная недостаточность. Ему предложили есть как можно больше яиц. Через четыре месяца это стал почти другой человек: лицо стало светлым, а волосы — блестящими и тёмными. При этом он ежедневно съедал пять яиц. Его улыбающиеся глаза были преисполнены жизненной силы. По сути, пробуждённые яйца — это пример парабиогенной пищи. Повышение эффективности путём использования пробуждённых яиц Для этого яйца надо выдержать в инкубаторе 6–10 дней и принимать из них гоголь-моголь. Способ получения оживлённых в инкубаторе яиц. Для этого использовать инкубатор. Сырой желток яиц — источник альфа-фетопротеинов. Это белки, которые образуются преимущественно в эмбриональных тканях. С ними связывают возможность ювенилизации клеток, что придаёт тканям, содержащим их, восстановление Жизненной Силы. Это белки (АФП), присутствующие на стадии развития плода. Также они присутствуют в околоплодных водах беременных. АФП помогают течению беременности и нормальному развитию плода. При содержании яиц в инкубаторе они вырабатываются волнами в 5-й, 10-й, 15-й и 19-й дни. Это обычно совпадает с периодами максимальной пролиферации клеток активного органогенеза. АФП могут стать ключом-отмычкой к реювентализации. При реювентализации нет провоспаления. Употребление живых пробуждённых яиц, очевидно, является одним из вариантов парабиогенеза* и UASP*. Фетопротеины также нашли своё место в роли геропротектора. АФП обладают значимыми биоактивирующими и антивозрастными эффектами, что позволяет рассматривать их как кандидатов на самое перспективное геропротекторное средство. Животные, получавшие АФП, проявляли чёткую тенденцию к улучшению внешнего вида, потеря шерсти и плешивые участки были статистически значительно меньше. Сыроедческий принцип питания на основе горошка и других бобовых в качестве парабиогенного питания Оказывается, пользу от такого питания можно усилить путём применения их проростков. По сути, проростки — это парабиогенное питание. Такая пища ближе к сыроедению. А главное — живые ростки горошка, сохраняя всю полезность семян, приобретают новые целительные свойства, главным из которых является сохранение живых ферментов, которых нет у консервированного и термообработанного горошка. Живые ферменты позволяют в условиях кишечника вести переваривание пищи путём аутолиза, а не за счёт ферментов поджелудочной железы или ферментов микробиома кишечника. Сыроедение — единственный способ избавиться от пищеварительного лимфоцитоза кишечника и лейкоцитоза крови. Это причина преобладания гнилостного крыла микрофлоры (гликолизный тип метаболизма) над ферментативным, а значит, дисбиоза кишечника — основы для провоспалительных состояний, ослабленного иммунитета и сопряжённых с ними «болезней цивилизации». Хроническое провоспаление и лейкоцитоз — предрасполагающий фон для повышенного гистамина (гистаминоз) и аллергизации. Лимфоцитоз — важнейший скрытый симптом перехода людей на питание мёртвой пищей и скрытого дисбиоза. Повышенное количество лейкоцитов — это реакция приспособления организма к новым условиям питания. Потребление живой пищи позволит увеличить рост полезных лакто- и бифидобактерий. Причём ценность представляет не только зелёная часть, но и корешки. Именно в корнях производится растительный гормон молодости — цитокинин. Эту биомассу целиком следует измельчать на блендере и применять в свежем виде. Рис. 29. На фото внешний вид проростков зелёного горошка — основы для парабиогенного питания.   Что такое автономное питание, и что оно может дать для реювентализации? Людям, которым уже за 70 лет, одной аутофагии уже будет недостаточно. Здесь надо прорабатывать глубже и ориентироваться на автономию. В буквальном смысле автономное питание подразумевает питание внутренними резервами за счёт полного отказа от пищи и жизнь на воде и минералах. Практика показывает, что такие люди — крайняя редкость, но они есть. Никому не понятна суть этого феномена. Концепция автора в том, что только с помощью автономии возможно вернуть гипертрофированный, «разболтанный» возрастом и болезнями гипоталамус в исходное состояние, как в юности, то есть вывести его из состояния глубокой элевации, перезрелости и нечувствительности на обратные сигналы. Запуск механизма автономии возможен, когда она происходит на фоне отключения чувства голода и зависимости от пищи. Одновременно с гипоталамусом должны восстанавливаться эпифиз и тимус — первоисточники сенесцента, а значит, ремодификация стареющих иммунных клеток, включая моноциты и макрофаги… Считаю, что в основе этого феномена от автономии лежит не просто стремление проводить её без возбуждения, взбудораженности гипоталамуса, но даже снизить порог его чувствительности, то есть омолодить. Именно эта реакция голода вызывает «военный» режим, то есть стрессовый статус с выделением гормонов стресса, разрушающих организм. Есть основания полагать, что организм у некоторых людей может отключить зависимость от пищи или чувство голода полностью. Это запустит механизмы эндогенного питания и автономный режим энергетики. Обычно такое состояние уменьшения стресса при голоде приходит автоматически через 3–5 дней, у некоторых — 6–7 дней, но у некоторых вообще не приходит и голод проходит на экстремальном истощении всех резервов. Для правильной, мягко текущей автономии важно снять возбуждение гипоталамуса, его разболтанность, взбудораженность, нечувствительность, то есть утрату тонкой настройки, которая возможна только в юности. Это же происходит также и в подчинённых ему центрах, включая центр голода и насыщения. В этом случае стресса от голода не будет. Именно в этом отличие автономии от голодания. Именно этот внутренний стресс мешает переходу на длительное нахождение на автономии, но приводит к быстрому истощению организма, вплоть до кахексии. Но если гипоталамус не вырабатывает гормоны — медиаторы стресса, то организм переходит на механизмы длительного автономного питания, которое может проходить неделями и месяцами (нечто похожее на анабиоз у медведей, а черепахи могут жить без пищи зимой под водой без дыхания до полугода). Только на фоне отсутствия стресса и провоспаления могут запуститься глубинные механизмы самовосстановления. На рационально проводимой автономии организм может многократно дольше находиться в этом состоянии, чем при голодании. Некоторые авторы утверждают, что наш организм имеет скрытую возможность перестроиться и перейти на принципы электрической энергетики, а эту энергию получать из космоса, и называют это праной. Тогда в этом случае становятся ненужными органические субстраты для получения энергетики. При автономии организм приспосабливается и включает механизмы рециклинга, то есть возвращает отработанные продукты жизнедеятельности — отходы — и восстанавливает их обратно. Для этого также используются и механизмы аутофагии (аутофагосомы). Замкнутый цикл. Длительная автономия имеет больший потенциал возможностей для ремодификаций и ювентализации. Казалось бы, фантастика, но существует такое учение и есть некоторые редкие энтузиасты, которые якобы подтверждают такую возможность безвредного существования многие месяцы. Конечно, нет научно обоснованных подтверждений, разве что на эту тему имеются наукоподобные репортажи. Тем не менее воспользуемся этим термином, а некоторые рациональные стороны этой концепции возьмём на вооружение. Для чего? Автор предполагает, что частичная автономия (высокое длительное ограничение калорийности пищи) не только окажет своё положительное действие, но и позволит повысить эффективность приёма активаторов ювентализации. Это позволит расчистить «сенесцентное поле», ослабить сенилитный прессинг (метавоспаление и SASP), откроет дорогу парабиогенезу*. Важно, чтобы все эти новые мероприятия не вызывали скрытый стресс. Цель — пересилить баланс сил сенесцент ⇋ ювентальность, а также сенилит ⇋ ювенильность в пользу последних. Такой метод полуавтономии даёт выше результат, чем простая аутофагия при интервальном питании. Полуавтономия или автономия усилят и углубят аутофагию, а также ослабят сигналинги со стороны сенилитного статуса и эпигенеза, позволят ослабить провоспаление (запуск системы антиинфламантов = подавителей провоспаления, например, UASP*), а значит, активнее противодействовать иммунным модификациям и появлению клеточных трансформатов* в стем-клетках. Активаторы ювентализации: пыльца растений, молоки, икра, пчелиное маточное молочко, ряд препаратов, что приведены в этой работе. Способы содействия автономии, снятия голодового стресса. — Этому содействует система клизмления. Дело в том, что кишечник с его калом — источник сильнейших интоксикаций, стресса и провоспалений. — Переходить на автономию следует с интервального голодания (одноразового). — Применение успокаивающих травяных настоев. — Сочетать с применением процедур красным светом. — Применение антипровоспалительных средств (лютеолин, дигидрокверцетин, мелатонин…). — Применение бани и контрастного душа. Окунание в холодную воду способствует сжатию-расширению с выделением токсинов. — Ограниченный приём воды (0,5 л), периодически полный отказ от воды и напитков, периодически сухое голодание. Похоже, организм расценивает приём большого количества воды как приём пищи и этим тоже возбуждает гипоталамус. — Приём горячей воды с набором минералов, включая Mg цитрат. — Праноедение — это «питание» энергией напрямую из окружающего пространства. Усваивать энергию извне в виде праны — это настоящее искусство. Но на самом деле праны не существует, это всего лишь символ, и она, по сути, является простым неедением, или точнее — эндогенным питанием. Предполагается, что человеку на автономии помогает его симбиотическая микрофлора кишечника. Напомню, что существуют растения, которые усваивают азот из воздуха и почвы, а затем с помощью азотобактерий в клубеньках превращают его в аминокислоты. Очевидно, такие азотобактерии есть в микробиоме человека. Некоторые практикующие автономию утверждают, что достижение такого феномена возможно длительным путём, готовя организм, вплоть до 2 лет. Важна полная уверенность, что ты на правильном пути. Ум — это то, что отделяет человека от непосредственно реальности. Иногда надо уметь отключить ум и выйти за его рамки. Выстроить свою «другую» реальность, которую практикуешь. Всё, что мы воспринимаем умом, делаем через логику и опыт, для этого организм создаёт «контролёр реальности», который запускает сигнал SOS и не пропускает вход за эти рамки. Нужно уметь обойти этого «контролёра», тогда автономия станет более реальной и менее проблемной. Тело автоматически подберёт путь к режиму минимализма. И это надо уметь прочувствовать, когда человек ощущает себя комфортно. Ум не должен стать препятствием на пути к неедению. Ум должен стать слугой нашей воли, а не его хозяином. Чувство пустого желудка должно не угнетать и стрессировать, а вызывать психологическую приятную лёгкость, освобождение и эйфорию. Учиться жизни без еды нужно обязательно постепенно. Выход на этап без длительного приёма пищи или воды — это конечный этап длительного пути. Если вы не чувствуете лёгкость, не форсируйте события, потому что ваш ум ещё не подготовлен, и вы загоните себя в стресс. Возможным препятствием могут быть различные хронические болезни, которые надо предварительно излечить, например, аутофагией, краткими голоданиями и диетой на принципах парабиогенеза. Каждый приём пищи отражается в нашем мозге чувством удовольствия, выброса гормона удовольствия повсеместно в мозге — эндорфинов, то есть стимуляторов эндогенной опиоидной системы мозга, отвечающей за сигналы удовольствия, приятных ощущений и насыщения. Вкусная плотная пища (пицца) вызывает удовольствие, а обычная (в т. ч. питательные жидкости) — насыщение с выработкой тоже эндорфинов. Насыщение и удовольствие — это разные сигналы, где мы всегда держим ориентир на удовольствие. Насыщение происходит в гипоталамусе, а удовольствие — во всём мозге. Эндогенная опиоидная система, вероятно, регулирует как чувство удовольствия, так и чувство насыщения. Для жизнеспособности важно насыщение, а не удовольствие. Но отсутствие такого сигнала от удовольствия может привести к длительной депрессии или возбуждению-активации гипоталамуса, надпочечников, симпатического отдела нервной системы... Поэтому доводить до крайности вредно. Так как депрессия — это тоже стресс, напряжённость, раскачка гипоталамуса, при котором происходят нарушения в эндокринных системах, в том числе в оси гипоталамус — гипофиз — надпочечники. За истощением гормонов надпочечников стоит появление новых проблем (ожирение, усталость…). Поэтому только принцип интервального голодания позволяет не допускать этих крайностей, держать его в режиме оптимума. Практикующий должен приучить организм к этому и при этом ощущать свежесть, бодрость, работоспособность, лёгкость. Напомню, что такое же удовольствие человек получает и от наркотиков, которые вызывают зависимость. Современные люди практически поголовно тоже находятся в зависимости от удовольствия питания и не видят меры насыщения. Мысли о еде и дискомфорт — это та же самая мучительная ломка. А ведь только при достаточно длительном отсутствии пищи возможен запуск механизмов самоочищения, разблокирования и перезапуск программ-генов омоложения. Здесь где-то находится «золотая середина», оптимум. От этого оптимума зависит длительность нашей юности, которую современные люди теряют в раннем возрасте. Не забывать о полезной роли физических нагрузок. При устоявшемся неедении отсутствует посттренировочная боль на следующий день (скопление молочной кислоты, лактоацидоз). Но такое возможно только при длительном неедении и устоявшемся метаболизме, когда прошли мимо фазы перестройки на неоглюкогенез, то есть питания только собственными внутренними резервами путём превращения жира и белков в глюкозу. Но эта перестройка тоже идёт за счёт гликолиза, а значит, выброса гликолизных метаболитов. На первом этапе это идёт форсированно, без режима экономии, а метаинтоксикация и метавоспаления усилены. Напомню, что лактоацидоз является следствием гликолиза, а значит, и метавоспаления. Они являются базой для сенесцента и онкологии. Следовательно, автономия работает против них. Но где, на какой фазе автономии отключается полностью метавоспаление? Это только можно ощутить по лёгкости самочувствия. Где та грань, где начинается эта лёгкость, но не начинается другая фаза истощения? Как найти эту черту, чтобы искусственно лавировать и удерживать организм в этом беспровоспалительном состоянии? Практикующие автономию верят, что любая еда мешает телу. Неважно, что вы едите, будь то фрукты, овощи или соки. Это всё не нужно телу вообще. Все эти так называемые ступени перехода — всего лишь ступени убеждения вашего ума. С точки зрения полезности для тела они все бесполезны. Человек, практикующий автономию, должен быть духовно продвинутым и с пониманием относиться к этому, понимать, что им должны двигать воля, а не привычки, разум, чувства… Человек, которым правит его воля, — это тот, который проэволюционировал и ушёл от стереотипов и догматов. Полная автономия — на этот счёт полагаю, что пока это спорный вопрос… НО!.. Известные положительные результаты от автономии. По данным людей, её практикующих, известно, что могут уходить многие проблемы, которые обычная медицина просто не в состоянии решить. Если человек становится энергичным, как в детстве, не знает болезней, вышел на путь просветления и счастлив, это высшее достижение. Хотя некоторые практикующие говорят о невероятных фактах, таких как избавление от онкологии, диабета… Воспринимать эти «чудеса» простому человеку сложно, но практикующие это заранее настраивают себя только как на достижимую реальность. Человек «возрождается» сам в себе, без лекарств, диет... Это возрождение кажется невероятным. Это принцип Высшего Целительства, который работает совершенно на иных принципах, чем то, что предлагает медицина. Цели автономного режима существования. Итак, если аутофагия обладает способностью запускать репаративные механизмы, то автономия — регенеративные. Снимаются все препоны для этого на всех уровнях. Например, считаю, что следует ожидать от автономии возможности регенерации зубов, устранения седины волос, улучшения зрения... Для многих это покажется чушью, так как нет ни одного такого случая научного подтверждения. Однако нет и ни одного исследования, когда сочетали предлагаемую методику автономии с активацией реювентализации и парабиогенеза. Правда, у животных-грызунов зубы растут постоянно. Также можно было бы ожидать восстановления дегенеративных возрастных процессов, например, потеря слуха, зрения, дегенерация почек, поджелудочной, печени, кожи, выпадение волос, атеросклеротические изменения, мозговые проблемы, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона… При сенесценте надо прорабатывать восстановление не просто на уровне прогениторных* стволовых клеток, но и на уровне ткани в целом. Это означает, что надо запустить более высокую степень потентности стволовых клеток. Именно они полностью заблокированы. А для этого надо убрать, разблокировать скопившиеся и доминирующие пулы модифицированных сенесцентных клеток, «расчистить поле» от старья, чтобы дать ход молодой поросли. Без методов глубокой автономии (не сугубо голодания) здесь не справиться. Именно эта блокировка сенесцентными клетками стволовости мезенхимы и является механизмом реализации сенилита, феноптоза или мортуса организма. Помощь автономии приёмом горячей воды с Магний-цитратом. Считается, что это рецепт долгожителей, который монахи хранят как молитву: Здоровье и Молодость. Конечно, многие практикуют увеличение приёмов воды, но результаты нулевые. Почему? Тут есть секреты. Вода (200 мл) должна быть горячей (60º), а также обогащённой минералами, особенно магнием, лучше Mg-ЦИТРАТ ЭКСПРЕСС ФОРТЕ от Витаукт (см. рис. 24). Такую воду лучше принимать вместо завтрака и на ужин. Особенность такого приёма — запуск аутофагии. Организм при этом воспринимает и реагирует на горячую воду как на пищу, сбивается чувство голода. Гипоталамус при этом выделяет гормон грелин и гормоны «удовольствия», но калорий при этом нет. Поэтому организм более активно пользуется механизмами аутофагии. Важно, что при этом гипоталамус не запускает стресс от голода, а значит, уменьшатся и провоспалительные процессы. Минерал магний при этом: — помогает запустить энергетику в виде выработки АТФ в ослабших с возрастом митохондриях, — уменьшает стресс, а значит уменьшатся и провоспалительные процессы, — способствует выработке серотонина, так как участвует в превращении триптофана в этот гормон. Принимая горячую воду, нужно прочувствовать, как тепло медленно растекается по всему организму. При этом не запускаются защитные механизмы и не выбрасывается кортизол, но активизируется кровоток, начинает двигаться лимфа, запускается кишечник… Ритуал 1–2 стакана воды снимает тревожность и депрессию, запускает системы, которые в итоге влияют на кожу, вес и умственные способности. Некоторые источники утверждают, что метаболизм ускоряется на 20–40%, когда мы начинаем утро с горячей воды. Важен ритуал. Надо: остановиться, налить, подождать, сделать глоток, почувствовать тепло, которое растекается по телу. Надо хотя бы на пять минут просто побыть в себе. Это ведь тоже часть омоложения — не только клеточного, но и психологического. Повторяющийся ритуал становится якорем. Он возвращает в тело, в момент, в осознанность. Автономия и Витахора, или когда иррациональные начала выше рациональных Голод обостряет и утончает наши чувства, возвращает ключи от «закрытых для нас экзистенциальных дверей», за которыми спрятаны сакральные смыслы, сакральная информация, открывает проход к тонкой настройке гипоталамуса... Дано это только человеку высокодуховному… Существуют состояния автономии, когда человек достигает чувства лёгкости, полёта, эйфории, радости… Это нечто, что приближает нас к Витахоре* [42]. Термин предложил автор книги, чтобы хоть как-то обозначить это неведомое состояние. Дословно термин Витахора означает нематериальную потенцию горметической модуляции Жизненной Силы (Витаукта) извне. Точнее, путём вскрытия Духовных начал, приобретения Духовных Крыльев для прозрения. Искать Витахору вовне бесполезно, её там нет, но она есть Информационное Начало проявления нашего внутреннего Духа, Воли. Иногда можно услышать, что мысль материальна. Нет, это Дух наш настраивает мозг в резонанс с нашей Волей, например, на состояние юности в гипоталамусе… Этому помогают наши чувственные образы иммажинации… [43]. Мы погружаемся в свет этих экстатических чувств, а мозг, реагируя на это погружение, подстраивает себя, эпифиз, гипоталамус и всю вегетатику; воспринимая это как реальность, мы принимаем другую реальность через иррациональность, через понимание и приемлемость невозможного возможным, и это возможно, так как мозг доверяет такой информации как Высшей Вашей реальности. Это высшее наше начало, о котором мы не знаем. Его фактически нет, но оно может Воплощаться, Родиться и Возрождать. Это не эйфория благости, а Высшая наша духовная одежда. Наш Дух может творить «Чудеса», неподвластные законам материально-рационального мира. Автономия может восстановить Витаукт и Жизненную Силу, но только на особом отрезке её потенций и при условии расцвета в нас Витахоры. Важно уметь уловить эту полосу возможностей и поддерживать её. Этому способствует и степень нашей Духовности. Недуховному человеку достичь этих феноменов не дано. Горметическая модуляция означает с помощью Информационных Духовных Начал возврат нашего гормезиса в оптимальный статус, который проявляется в возрасте 12 лет. У всех зрелых и старых людей гормезис выходит за рамки коридора оптимума. Это и есть причина угасания потенциала гормезиса и механизмов, его обеспечивающих, — Витаукта, а такая неустойчивость статусов ведёт к сенилиту и сенесценту, а затем к мортусу. Точно так же и сенесцентные клетки выходят за пределы оптимума работы их гомеостазов. Гормезис — это высший интеграл (идеал) работы клеточных гомеостазов, которые тоже работают в режиме оптимума. Через автономию можно запустить Витахору, а значит, утраченные Великий Гормезис и гомеостазы. В принципе, это можно трактовать как коррекцию работы эпифиза и «успокоение», гармонизацию гипоталамуса, то есть возврат его из запредельного в режим работы на этапе юности и детства. Рациональных начал (путей) здесь нет, всё иррационально, то есть через наш Дух. Очевидно, автономия нужна не ради самой себя и её эффектов, но цель автономии — создать условия (открыть дорогу) для Витахоры с её феноменами. Очевидно, действие Витахоры реализуется через конформационные белки (виртуальную регулировку) в эпигеноме. Известно, что конформация белков может происходить под воздействием электромагнитных полей, электростатики… Просто информация сама по себе на них не влияет, но информация в виде образов и чувств вызывает эмоции, сигналы, которые выделяют ряд нейромедиаторов, которые могут корректировать не только статус мозговых структур (сигналы быстрого действия), но и их эпигеном при длительном воздействии (сигналы медленного действия). Автор считает, что эпигеном представляет собой не только гистоновую мантию, но и весь комплекс конформационных белков, обслуживающих хроматин. Реализация происходит согласно требованиям Универсума. Возможно, это что-то подобное волновой генетике П. П. Гаряева? Очевидно, этим можно объяснить Биотронный эффект в камере Цзян Каньчжена как Горметического Модулятора [44]. Именно в этой камере происходили «чудеса» по когерентному воздействию одного биообъекта на другой. Например, «насаждение» новых программ, когда у куриных цыплят появились признаки уток в виде перепонок на лапках. Здесь уместно говорить не о модификации, а перестройке генома, так как эти перестройки сохранялись затем в многочисленных потомствах. Современная нейронаука начинает давать первые подтверждения этой гипотезы. Например, в состоянии глубокой молитвы или медитации активируется пинеальная железа (эпифиз), а в мозге возникают уникальные паттерны электрической активности. Профессор Энстер в 2024 году заявил: «Нейрологические контуры религиозного опыта легко воспроизводимы в лаборатории». Универсум можно представить как Универсальную Энергию, с которой каждый может соединиться через собственный мозг. Это путь к внутренней свободе. Универсум внутри нас и вне нас, а Витахора — связующее звено. Универсальная энергия — это не энергия как таковая, а компонента всех энергий, возможно Информационная Суть Всего, только в рамках которой, очевидно, всё может реализоваться. Осознавая это, мы можем связаться (слиться) с Витахорой (войти в резонанс) и влиять на организм через эпигенез. Пока это поле неизведанного и необъяснимого. Примерами таких духовных феноменов может быть феномен неубиенного святого Себастьяна, которого, будучи привязанным обнажённым к столбу за исповедование христианства, казнили многократным пронзением стрелами… Но ни одна капля не вышла из его ран, а он сохранял жизнь, не проявляя чувства боли и страха, но при этом в состоянии экстаза свой дух обратил к Высшему, к Небу с мольбой… В наше время аналогичный феномен неубиваемости известен с йогом Мерин Дажо, который экспериментально подтвердил возможность «бессмертности». Эксперименты проводились в Цюрихе в 1947 г., всё было заснято на камеру: его тело многократно протыкали насквозь шпагами, ножами, рапирами по всему туловищу: сквозь лёгкие, селезёнку… и даже сердце. Затем шпагу вынимали, а на этом месте оставался небольшой рубец без видимых капель крови. Рентген подтверждал проникновение шпаги сквозь тело. Испытуемый не проявлял признаков боли. Абсолютно иррационально, НО!.. Съёмки этого можно увидеть в интернете [45]. При этом он обладал способностью «выходить» из тела на сутки и более, и тело выглядело безжизненным. Похоже, в этом состоянии транса и бесстрашия, Духовного Света и отсутствия боли он находился и во время экспериментов с прокалыванием. Очевидно, вне этого состояния эти же эксперименты для него были бы трагичными. Он считал, что достигал феномен благодаря Силе Духа, которая исходит ему выше, а его неуязвимость была дана ему для того, чтобы доказать превосходство Духа над материей. Он говорит, что пришёл, чтобы рассказать о вечном мире, который ждёт нас. Автор задаёт вопрос: а не является ли эта Сила Духа элементом Витахоры*? Не позволит ли нам этот феномен управлять нашей осью тимус-эпифиз, отвечающей за статус ювентальности или сенесцента? Не подтверждает ли это концепцию автора о Витахоре и Разуме иммунитета (импринтинге) перед этой Духовной Силой? Очевидно, один из таких иррациональных феноменов может проявиться в виде автономии, когда человек может длительно, месяцами или больше находиться без пищи… Но ведь это может открывать «дверь возможностей» к ремодификациям и реювентализации. К сожалению, анализ фото людей, которые утверждают, что практикуют автономию, пока не показал на их внешности позитивные сдвиги. Наша цель в другом — воспользоваться феноменом Витахоры (материализация — реализация — воплощение через мозг отражённой в нём нашей Воли) для полного восстановления юности тимуса, эпифиза и гипоталамуса, а значит, вернуть статус юности (нестарения) всего организма. Напомню, что такую возможность подтверждают научные данные о случаях с людьми, попавшими в коматозное состояние на десятилетия, но при этом их тело всё это время сохраняло то состояние молодости, в котором они попали в кому. Очевидно, в коматозе срабатывает механизм отключения элевации гипоталамуса и эпифиза. Известно, что в эпифизе у человека уже к 6–7 годам образуются камнеподобные отложения, когда клетки его кальцинируются. Это указывает на метавоспаление и сенесцент в нём уже в раннем детстве. Именно через метавоспаление идёт сенесцент в его иммунной системе. Задача — погасить это воспаление. Очевидно, лучше всего с ним могут справиться антиинфламанты (лютеолин, куркумин? См. рис. 22 и рис. 25), аутофагия и автономия. Но для полной автономии нужно подключение к Духовной Силе. Ещё одна особенность эпифиза — огромное количество вен и сосудов, которые, словно кокон, покрывают его. По их численности эпифиз стоит на втором месте после почек. Второй этап сенилита эпифиза начинается после 12 лет с переходом гипоталамуса в доминантное состояние и подавления им эпифиза. У людей в коматозе особенность представляет собой эпифиз, у которого это «окаменение» не происходило! Совершенно иррациональные случаи, но они неопровержимы. «Разум» иммунитета и его импринтинг* — путь в неотению Выше мы обсуждали термин «тренированный иммунитет». Невероятно, но иммунитет можно обучать и через него менять статусы тканей. Конечно, иммунитет не обладает свойствами нервной системы — мгновенно реагировать на изменения в окружающей среде и адаптироваться к ним. Но иммунитет тоже может адаптироваться к изменениям или корректировать их. А самое главное — через иммунитет, его ключи открываются программы на развитие и онтогенез, он опосредует все процессы, включая и эпигенез. Напомню, что, согласно Г. А. Гарбузову, истинными механизмами неспецифических клеточных реакций является сенесцент, который реализуется через механизмы «тренировочного» врождённого иммунитета. Это означает что сенесцент в организм наводится через иммунитет. Но это же позволяет утверждать, что через иммунитет можно отменять сенесцент. Мало того, иммунитет может реагировать на наше сознание и отношение к себе, подстраиваться под статус сознания и вести к Возрождению через реювентализацию (доминирование ювентальных клеток над сенесцентными). Этому же могут помочь и методы Иммажинации, предложенные ранее автором [43]. Иммунитет бывает врождённый и приобретённый. Через неспецифический иммунитет запускается сенесцент, а через специфический (приобретённый) запускается ювентал. Но с возрастом специфический иммунитет деградирует, этому способствует инволюция тимуса, эпифиза, гипоталамуса… и весь комплекс эпигеномных перестроек. Тем не менее и они могут возрождаться на фоне эмоционально-чувственных преобразований, перестроек с последующим их впечатыванием, импринтингом. В организме все системы интегрированы (как в живом пьезокристалле), и появление новых статусов в одной из них автоматически подстраивает под них остальные. Конечно, такой быстрой мгновенной реакции, как от нервной системы, не следует ожидать, но иммунный ответ обязательно приведёт к сигналингу на перестройки и Возрождение. Положительные эмоции, как показано наукой, такие как чувство безопасности и психологического комфорта, усиливают иммунный ответ. Доказано, что смех, оптимизм и социальная поддержка повышают активность иммунных клеток и снижают уровень воспалительных маркеров. Существует связь между позитивным настроем, умением радоваться жизни и долголетием, которая находит научные подтверждения. Отрицательные эмоции — тревога, страх, депрессия — действуют противоположно: они нарушают баланс цитокинов, что ослабляет способность организма бороться с инфекциями и повышает риск развития хронических заболеваний. Но ни один автор не смог пойти дальше и даже предположить, что эти же механизмы являются посредниками, реализующими сенесцент и сенилит, а значит, следует идти дальше, воспользоваться ими для решения более глобальных вопросов: остановки сенесцента и полной реювентализации, а значит, и ювенилизации организма и механизмов их реализации: тимус, эпифиз... Как известно, эти «штабы» управления инволюционируют, вырождаются. Казалось бы, то, что вырождено (дегенерировано), не может восстановиться. Но эксперименты показывают, что тимус даже во взрослом состоянии может возродиться и заработать, как в юности. Специалисты считают, что иммунитет может корректировать не дальше, чем на функциональном уровне здоровья или нездоровья, включая ОАС, что способствует даже долголетию. Тем не менее долголетие подразумевает продление этапов адальтуса* и сенилита с мягким проявлением анизомалий*. Однако то, что иммунитет отвечает за более глобальные возрастные перестройки, пока не признаётся. Тем не менее там тоже задействованы, опосредованы те же механизмы, используются те же иммунные ключи, но на более высоких уровнях и системах регулировок. Духовная направленность человека определяет раскрытие потенциала его иммунитета. Духовная направленность — основа для Эмпатии человека с Высшим Началом. Эмпатия в Абсолют — это способность ощущать и понимать законы Универсума, жить согласно его требованиям. В этом случае иммунитет не «усыхает» с возрастом, а «расцветает», наоборот, усиливается. Мы соединяемся, сливаемся с законами Универсума. Организм становится избранником и не сенесцентирует, и не сенелитирует. Эпифиз вырабатывает серотонин, который связан с регуляцией эмоций, и его называют «гормоном счастья». Серотонин — субстрат для мелатонина — высшего регулятора потенциала иммунитета. Существует «двусторонняя» связь серотонина с функциями организма: повышенный уровень гормона гарантирует хорошее настроение, а хорошее настроение, в свою очередь, стимулирует дополнительную выработку серотонина. Всё это восстанавливает эпифиз. Но важно, не просто поддерживать эпифиз, а восстановить до уровня юности. Этот уровень выработки мелатонина в нём снижается с возрастом в 10 раз! Но, оказывается, снижается и уровень серотонина, который может держать наш Духовный потенциал, через который мы можем влиять на своё тело. Высокие уровни серотонина и мелатонина нужны для эмерджентного сознания и Духовной Силы, которые могут возникнуть у человека при продлении его жизни за известные пределы, более 150 лет. Эволюционно нашему организму обеспечены механизмы здорового существования около 40 лет, затем пропасть… и нет механизмов поддержания. Таковыми механизмами могут стать механизмы «отражения» нашего Сознания на Сознание иммунитета. Синдром возрастной серотониновой недостаточности хорошо изучен в медицине. Считают, что профилактика и лечение его позволили бы увеличить среднюю продолжительность жизни на 20–30 и даже 50 лет. Выяснили, что синтезируется серотонин в кишечнике и головном мозге особыми серотонинпродуцирующими клетками. Оказывается, ритм жизни при её зарождении задаётся посредством серотонина. Именно он является тем энергетическим субстратом, благодаря которому обеспечивается в течение всей жизни ритм (сокращение-расслабление-сокращение) гладкой мускулатуры любого живого организма. Кишечник, почки, лёгкие, а также мозг и кровеносные сосуды функционируют в своём ритме благодаря наличию в них гладкой мускулатуры. Нехватка серотонина ведёт к нарушению функции гладкой мускулатуры. Возникают предпосылки к ишемической болезни сердца, нарушению мозгового кровообращения, к инфаркту миокарда, к инфаркту мозга и множеству других болезней. Считалось, будто гладкая мускулатура, как и сердечная и скелетная, работает исключительно на кислороде. На самом деле она работает на серотонине. С годами организм по различным причинам начинает вырабатывать серотонина всё меньше, а его недостаток и ведёт к сбою заданного с рождения жизненного ритма, к преждевременному старению. Серотонин для гладкой мускулатуры что овёс для лошади. Для восстановления сил и энергетического потенциала не «бензин» нужен, а простой «овёс» — серотонин. Ликвидация серотониновой недостаточности улучшает результаты лечения обычными медицинскими препаратами. Дефицит серотонина влияет на состояние иммунных клеток. Происходит сокращение общего количества лимфоцитов, в частности за счёт ингибиции функциональной активности зрелых Т-клеток и лимфоцитов, помеченных к апоптозу. При этом наблюдается усиление клеточной цитотоксичности за счёт увеличения содержания естественных киллеров и цитотоксических лейкоцитов. Также регистрируется уменьшение количества провоспалительных цитокинов, реагинов и IgG. Эти процессы протекают на фоне сниженных фагоцитарных возможностей организма. Серотонин играет важную роль в иммунитете, а также при воспалительных и иммуномодулирующих заболеваниях. Помогает сделать жизнь в преклонном возрасте не старчески-дряблой, а по-настоящему активной и полнокровной. Получен чистый препарат с уникальными лечебными свойствами — серотонина адипинат. Что означает повысить потентность стволовых клеток? Существует последовательность степеней потентности стволовых клеток. Самый высокий уровень потентности клеток бластулы — тотипотентный, из которых можно восстановить целый организм, а самый низкий уровень — у прогениторных клеток. Между ними большое количество промежуточных этажей-потентностей. Каждый этаж имеет свои генные ключи к запуску. Первый этаж имеет свой замок развития, когда открывается дверь в комнату, которая является цехом по производству первичных стволовых клеток. В свою очередь, ключами-индукторами для этого являются мультипотентные белки. Они-то и запускают процесс становления развёртывания бутона из трёх основных лепестков: эндо-, мезо- и эктодермального происхождения. Этот бутон-триумвират и является основой (базой) для становления (трансформерного разворачивания из них) всех последующих тканей. Каждый лепесток является особой комнатой-цехом для производства последующих генных ключей-индукторов — плюрипотентных белков, которые затем открывают замки для унипотентных белков. Такая вот лестница последовательного развёртывания программ развития зародыша и закладки всё новых и новых уровней и стадий становления последующих линий стволовых клеток. Причём на каждую последующую «комнату» появляются всё новые и новые наборы ключей. При этом каждая открытая новая комната может блокировать работу предшествующей. Так производство первых тотипотентных ключей тормозится уже на самой ранней стадии диапаузы эмбриогенеза, на стадии зиготы. Это означает, что их производство закрывается уже в первые дни пробуждения зародыша. В то же время наличие тотипотентных ключей является самым ценным началом инициации живого. В культурах ткани бесконечно могут делиться только клетки зиготы = тотипотентные. Тогда как на стадии бластулы они уже превращаются в плюрипотентные и способны делиться ограниченное количество ≈ 60 раз. При развитии куриного эмбриона в яйце процесс раскрытия происходит за 3–6 дней. Наша задача — с помощью одновременного применения механизмов автономии (для расчистки от сенесцентности) и подачи с пищей активаторов реювентализаторов (например, через пробуждённые яйца и др.) вернуть организм и клетки с верхних этажей сенилита в более нижние этажи, где возможно реализовать более полное восстановление. Конечно, простой метод автономии сам по себе не обеспечит все поставленные задачи по омоложению и регенерации организма. Это возможно, очевидно, только в условиях и на фоне подачи в организм извне с пищей таковых «ключей», которые имеются в пробуждённых яйцах и др. Активация стволовых клеток высшего порядка возможна в условиях, только когда они разблокированы, снято доминирование сенесцента. Наличие одних «ключей» ничего не даст. Для этого клетки должны быть подготовлены за счёт полной автономии. Ниже предложен материал по «овореанимации» сенесцентного организма. В свете изложенного автор считает, что для приближения к режиму автономии нужно калорийность пищи снизить до 500–700 калорий, причём на фоне интервального принципа питания. Напомню, что норма — обычно 1900–2400 кал. Предвижу, что придётся стать в позу глухой обороны из-за жёсткой критики. Но существующие догмы попробую раздвинуть. При этом отмечу, что автор против чистого голодания, так как это огромный стресс. Но низкую калорийность практически на грани балансирования возможного можно и важно научиться соблюдать. Итак, для наших целей нужно употреблять малое количество калорий, но при этом пища должна быть полноценной и стимулирующей к регенерациям. Напомню, что автономный принцип питания (когда организм большую часть пищевых субстратов берёт не из вне, а из своих резервов, но затем продукты метаболизма опять восстанавливает и возвращает в метаболизм) нами больше рекомендован для людей старше 70 лет, когда методы аутофагии недостаточны.   Взаимопроникновение сенесцента и сенилита на примерах анизомалий (заболеваний) в отдельных системах и органах Сенесцент и сенилит на примере печени С возрастом печень подвергается глубоким сенесцентным изменениям, влияющим на её работу и выступающим условием к неизбежным анизомалиям* в ней. Важно понимать, что это не болезни в общепринятом понимании, а различные проявления сенесцента. Стареющая печень теряет свою функциональную организацию, увеличивается в размере на клеточном уровне и становится более подверженной воспалению. Эти изменения могут лежать в основе возрастающего риска хронических болезней печени, включая стеатогепатит и цирроз. Печень считается органом с высокой способностью к регенерации и сравнительно низкой подверженностью старению. Однако на практике возрастные изменения увеличивают риск таких заболеваний, как метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени (MASLD). Изучен профиль активности десятков тысяч клеток, и обнаружено, что с возрастом печень теряет свою чёткую структуру функциональных зон (зонирование гепатоцитов), что может ослаблять реакцию органа на стресс и повреждения. Типичная возрастная резистентность. Выявлено увеличение количества сенесцентных клеток — не делящихся, но поддерживающих хроническое воспаление. Этот процесс, известный как «воспалительное старение» (inflammaging), считается одним из главных механизмов старения тканей на местах и повышения уязвимости к заболеваниям. Но сенесцент на местах (in situ) всегда идёт шлейфом, последующим актом после сенесцента в высших эшелонах регулировок. В дальнейшем сенесцент на местах становится доминирующим и определяющим весь сенилит. Этот местный сенесцент не позволит вести меры по десенесценту в высших эшелонах. Печень — настолько большой орган, что своими выделениями SASP может значительно ускорять или замедлять старение других органов. Так, пересадка печени от молодого человека старому будет оказывать парабиогенный эффект в виде омоложения. Известен такой пример парабиогенеза, когда у старого человека (61 год) после пересадки печени молодого человека (21 год) через 2 года стали уходит типичные признаки старости, такие как седина волос, сахарный диабет… Конечно, омоложение было частичное, а не полностью всего организма. Это чётко показывает, что старение на местах способствует старению всего организма, в том числе и в высших эшелонах. Когда мы с помощью препаратов для омоложения эпифиза и тимуса будем пытаться омолаживать весь организм, то, конечно, эффективность от этого будет низкая, так как существуют огромные зоны сенесцентных тканей, которые будут препятствовать этому. Поэтому надо работать не только на верхних этажах по трансформированию эпифиза, тимуса, гипоталамуса, но и на нижних этажах, таких как печень… Поэтому важнейшим условием является подключение методов оздоровительного автономного питания. Причины старения печени. И что такое преждевременный сенесцент клеток печени? Эпигенез клеток в норме на примере печени. Возрастной эпигенез клеток, по сути, один из элементов возрастного регулирования онтогенеза, но на нижнем уровне клеток и их популяций. У них тоже есть начало и есть конец. Онтогенез обуславливает эпигенез. В норме он соответствует возрастному изменению иммуно-гормонального профиля, но при функциональных перегрузках, клеточных стрессах, хронической усталости, интоксикациях, провоспалениях этот эпигенез резко ускоряется. Это ведёт к преждевременному сенесценту на уровне данной ткани. В этом случае сенесцент будет ускорять сенилит, а не наоборот. Онтогенез продвигается вдоль «онтодианной линии», проходя через станции-этапы развития, а эпигенез продвигается вдоль эпигеномных паттернов по возрастной смене клеточных фенотипов — от ювентальных до сенесцентных. Эпигенез могут вызывать кейлонные механизмы регулировок популяций клеток (коммитирование*), а может быть результатом интервенции процесса сенесцента с других этажей организма. Реальность описанного ускоренного сенесцента клеток печени подтверждают эксперименты. Это означает, что сенесцент клеток можно существенно ускорить, и он будет автономным, не связанным с общими процессами сенилита — смены гормонального фона. Как вывод можно утверждать, что на сенесцент можно влиять, ускоряя его или замедляя. Как видим, здесь сенесцент никак не связан с лимитом Хейфлика (изначально ограниченным числом репликаций клеток). Но сдерживать сенесцент можно, очевидно, только при его ускоренном развитии, а для сдерживания нормального сенесцента потребуются иные подходы. Замедление сенесцента в этом случае будет замедлять сенилит. Но, с другой стороны, можно выдвинуть концепт, что сдерживание сенилита будет сдерживать сенесцент! В свою очередь, сдерживать сенилит можно через сдерживание сенесцента. Можно утверждать, что сенесцентирующая печень будет задавать тон на ускоренный сенесцент и всем остальным тканям. Очевидно, делает это она через медиаторы провоспаления, уровень которых у неё намного выше. Так, показано, что при стеатогепатите и фиброзе печени уровень ФНО- ИЛ-6, ИЛ-10 в крови выше. Больная печень — значит, и старая. Такие преждевременно состарившиеся органы будут проявлять негативный парабиогенный* эффект на весь организм (напомню, что существует и позитивный парабиогенный эффект). Кстати, парабиогенный эффект может тормозить сенесцент. Модифицированные сенесцентные клетки печени будут выделять свой спектр секретом-метаболома и медиаторов воспаления, которые будут играть роль клеточных «прогормонов»-модуляторов и менять профиль интерстициальной среды клеток, влиять на другие окружающие клетки, тем самым модифицируя под себя судьбу клеток-сателитов и клеточной обслуги, а также влиять на эпигеном клеток иммунной системы, крови, а через них на стволовые клетки других органов. Больная печень ускорит сенилит всего организма. Скрытый процесс больше похож на бомбу замедленного действия, когда дополнительные провоцирующие факторы смогут вскрыть, проявить проблему «старой» печени. Старой — значит, не способной к самовосстановлению, регенерации. Да, сенесцентные клетки могут функционировать, но не обновляться. Для этого надо быть ювентальными. Путь преодоления этой проблемы только один — устранять препятствие: сенесцентные и переродившиеся клетки. Избыточность последних перекрывает дорогу для появления линий ювентальных клеток. Известен случай, когда пересадка печени от молодого (27 лет) человека старому (61 год) приводила к десенесцентированию, или реювентализации, его клеток, что отразилось даже на замене седых волос на чёрные. Параметры жизнедеятельности таких клеток, а затем и организма в целом выйдут как за пределы клеточных гомеостазов, так и за пределы гормезиса — коридора устойчивого существования систем. Казалось бы, печень обладает большей, чем у других органов, степенью регенерации, восстановления и аутофагии из-за усиленного пула стволовых клеток, но это в случае, когда количество ювентальных клеток доминирует над сенесцентными. В случае если число сенесцентных клеток доминирует, клетки печени больше, чем других органов, способны к «необратимому» сенесценту. Выяснено, что клетки печени стареют быстрее, чем клетки головного мозга. Это показывает разница в их эпигенезе. На переедание и избыток жира печень запускает воспаление (гепатит), из-за которого повреждаются клетки органа. Практически повсеместная проблема с возрастом у печени — это её стеатоз — жировое перерождение. После 40 лет печень практически у всех поголовно становится вялой — пролог к ускоренному старению. Именно печень в состоянии хронического провоспаления постоянно выбрасывает в огромном количестве белок сенесцента — HMGB1 — главного виновника ускоренного старения клеток. Напомню, что у людей до 30–40 лет не бывает избытка холестерина в крови даже на фоне питания жирной пищей в больших количествах или переедания; и только в более старшем возрасте холестерин начинает расти, что связано с клеточными проблемами в печени. До сих пор научная медицина тупит, когда лечит атеросклероз путём уменьшения выработки холестерина. Но он вырабатывается в избытке в печени из-за её сенесцента. У молодых людей холестерин не избыточен, а в норме. Значит, надо подавлять не функционал печени, а её сенесцент! Печень просто перегружена, как загнанная лошадь… Она изношена. Ей нужны банальный покой, голод, режим восстановления, а не статины! Важно резкое снижение калорийности пищи чуть ли не до 900–1200 ккал. Статины только усугубят статус сенесцента печени. От моих новаций многие врачи-ортодоксы приходят в ужас, так как не понимают, что речь идёт о разных целях: их принципы направлены на временное активирование здоровья путём истощения резервов, но не на продление жизни и молодости путём аутофагии и включения ювентальности. Высококалорийная пища нужна молодому растущему организму, но ни в коем случае зрелому, остановившему рост. Запуск ювентализации клеток печени через аутофагию и их обратную ремодификацию позволит инициировать процессы омоложения всего организма. Печень в норме — огромный орган с особо большим количеством стволовых клеток, то есть ювентальных, которые определяют трофику и молодость других органов за счёт выделения антипровоспалительных медиаторов, то есть обратного действия. Стволовые клетки печени, как и мезенхимальные стромальные клетки, обладают плюри- и мультипотентностью и иммуномодулирующими свойствами. Доказано, что они способствуют восстановлению и регенерации тканей. Показано, что стволовые клетки печени взаимодействуют и с окружающими их тканями через паракринный интерфейс (поддержание статуса множества маркерных показателей), в котором используются внеклеточные везикулы (EV) в качестве переносчиков активных биологических материалов. Изучены in vivo способности внеклеточных везикул, полученных из стволовых клеток печени, модулировать регенерацию тканей, воспаление, фиброз и рост опухолей. Показано, что в печени взрослых и эмбрионов содержатся особые популяции стволовых клеток, которые экспрессируют некоторые маркеры, схожие с HLSC. Исследования указывают на наличие нескольких популяций клеток-предшественников / стволовых клеток, полученных из печени человека, которые имеют общие черты и различия и обладают регенеративными свойствами. Обратите внимание: в данном случае жировое перерождение печени ассоциируется с сенесцентом печени. Что такое деменция в свете сенесцента и сенилита? Обнаружен источник процессов в головном мозге, способствующих развитию деменции (сенесценту и сенилиту). Ключевую роль в повреждении нервных клеток играют не сами нейроны, а вспомогательные клетки мозга — астроциты. По сути они играют роль иммунных клеток и обслуги для нейронов. Специалисты обратили внимание на активные формы кислорода, которые в норме вырабатываются митохондриями. В небольших количествах эти соединения необходимы для здоровой работы мозга, однако их избыток приводит к повреждению жизненно важных компонентов клеток. Показано, что что вредоносные формы кислорода, провоцирующие воспаление и гибель нейронов, генерируются именно в астроцитах. Это ещё раз подтверждает направленное действие иммунной системы в сенесцентировании функциональных клеток. Таким образом, астроциты играют центральную роль в запуске разрушительных процессов. Найдено вещество S3QEL, которое подавляет выброс активных форм кислорода. Данное вещество подавляет окисление белков, участвующих в иммунном ответе и обмене веществ, а также нормализует активность генов, связанных с нейродегенерацией. Введение S3QEL снижало активность астроцитов, уменьшало воспаление в мозге и замедляло накопление токсичных белков, даже если лечение начинали после появления симптомов. Длительная терапия также увеличивала продолжительность жизни животных. Инсулинорезистентность, саркопения, как подоплёка Диабета II типа и следствие возрастных перестроек (сенесцента) в иммунной системе Инсулинорезистентность — одно из проявлений всеобщей резистентности (сенесцента) клеток во всех системах организма. С возрастом в организме происходит смена ювентальных* линий клеток на сенесцентные. Одна из особенностей таких клеток — резистентность, рефрактерность, невосприимчивость к сигналам регулировок: гормонам, витаминам (D3 и др.), минералам (Mg и др.) и другим факторам (NO3 — оксид азота…). Чтобы достичь клетками их прежней эффективности, действенные нормативы их констант должны быть значительно выше (смена гомеостазов), чем у молодых клеток. Эта резистентность на уровне клеток (органы-ткани мишени) в конечном итоге сказывается на центральных «штабах» регулировки, которые должны меняться в начале в направлении элевации в них функций, а затем их истощения и инволюции. Всё это является основой для старения в высших эшелонах, а затем и во всех системах и тканях, то есть тотальный процесс сенилита. Сенилит ускоряет сенесцент, а сенесцент является основой сенилита. Сенилит + сенесцент = геронтос*. Где инсулинорезистентность является проявлением сенесцента, а диабет — проявлением сенилита. Резистентность = нечувствительность — это общее свойство сенесцентных клеток у любых типов тканей. Диабет II типа — это, по сути, манифестированная инсулинорезистентность (проявленная). В данном случае это разновидность одного из видов нечувствительности у специализированных клеток — это состояние, которое характеризуется тем, что клетки не отвечают на инсулин. В результате этого уровень инсулина в сыворотке крови повышается. Инсулинорезистентность рассматривается как благодатная почва (предрасполагающий фактор) для начальной стадии инсулиннезависимого сахарного диабета (возникает по причине провоцирующих факторов). Для ускоренной (преждевременной) манифестации диабета II нужно сочетание предрасполагающих и провоцирующих факторов, то есть эндогенных и экзогенных факторов или, другими словами, неизбежных возрастных и патогенных, связанных с особенностью жизни. Таким образом, диабет II — это сочетание специфических и неспецифических факторов. Причём из числа неспецифичных эндогенных факторов здесь являются неизбежный сенесцент и резистентность. Сам же диабет не является неизбежным, но чем выше возраст, тем выше степень сенесцента и резистентности, что увеличивает вероятность диабета. Это означает что диабет — это двойственное состояние, в раннем возрасте (преждевременное проявление) его следует расценивать как патологию, а не возраст-ассоциированное заболевание, так как доля патогенных (внешних) начал здесь преобладает, а значимость сенесцентного фона невелика; тогда как диабет в глубокой старости в связи с нарастанием резистентности (доминируют эндогенные начала перестроек в клетках) и уровнем сенесцента только нарастает и рано или поздно он обязательно проявится. В этом случае он переходит в категорию анизомалий* — неизбежных возрастных проявлений, то есть группу факторов-рычагов, определяющих неминуемый феноптоз. Таким образом, следует отличать возраст-ассоциированные заболевания от анизомалий, так как методики их преодоления различные. Саркопения — главное следствие сенесцента, а не его причина. Это проявленный маркер старения. Это положение подтверждают и данные о том, что мышцы, утилизирующие глюкозу с помощью инсулина при саркопении (атрофия, неизбежная возрастная мышечная недостаточность), проявляют повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа (СД2) у пожилых людей, особенно у лиц без избыточного веса в возрасте 75 лет и моложе. Некоторые авторы утверждают, что мышцы, будучи эндокринным органом, выделяют специальные белки (миокины), которые регулируют воспаление, работу мозга и обновление тканей по всему телу. Они утверждают, что саркопения мышц — источник старения. Но надо учитывать, что саркопения может быть связана с: — внешними факторами (обездвиженность, белковый голод…), — и внутренними естественными, базис которых — сенесцент. В последнем случае сенесцент — причина саркопении, а не следствие. Сенесцентная саркопения завязана на анаболической резистентности, когда в организме белка и аминокислоты лейцина (для построения мышц) достаточно, но клетки его не могут использовать в достаточной мере. Таким образом, усиление приёма белковой пищи практически не даёт результаты. Сдерживать, замедлить саркопению белковым питанием и физическими нагрузками можно в зрелом возрасте, но не удастся в старческом. Иногда инсулинорезистентность относят к возраст-ассоциированным или прокси-болезням старения, то есть она приводит к тому, что организм изнашивается раньше положенного. Но об этом можно говорить только в раннем возрасте, то есть как о преждевременном явлении. В зрелом-пожилом возрасте автор считает правильнее инсулинорезистентность относить к одному из неизбежных проявлений (симптомов) нормального возрастного тотального (интервенционального) сенесцента во всех системах организма. Каждая из 16 систем организма подвержена своему сенесценту, которые автор обозначает как анизомалии*. Любая анизомалия связана с клеточной резистентностью, функциональной недостаточностью, дисфункцией, что проявляется в виде различных пений = анизопений, например, эндотелийпения, меланопения… Инсулинорезистентность — это фундамент для диабета, но это не диабет, это ещё скрытое (непроявленное) состояние, которое не всегда переходит в манифестирующий диабет, но эта резистентность с возрастом неизменно увеличивается, то есть является проявлением сенесцента. Старение и сенесцент только продвигаются вперёд, прогрессируют, и рано или поздно они приведут к диабету. Модели старения на нематодах, мухах и мышах показали, что снижение уровня инсулина или инсулинорезистентность — это неизбежный процесс старения. Инсулинорезистентность у людей и высокий инсулин способствуют повышенному риску возрастных заболеваний и сокращению продолжительности жизни. Высокие уровни инсулина в крови, в том числе после еды, приводят к развитию клеточного стресса и запускают адаптацию, направленную на поддержание постоянства состава внутренней среды. И эта защитная реакция с возрастом снижается вследствие развития возрастной физиологической инсулинорезистентности. С одной стороны, это приспособительная реакция организма, с другой — высокая чувствительность к инсулину наблюдается у долгожителей. Лучшая чувствительность клеток к инсулину является одним из факторов, влияющих на продолжительность жизни. Некоторые специалисты считают, что инсулинорезистентность — это скрытый фактор старения и хронических болезней. Но при этом не понимают, откуда берётся инсулинорезистентность. Наиболее современная концепция гласит, что хронически высокий инсулин — это не следствие болезней — это их причина. Таким образом, инсулинорезистентность прокламируется как болезнь. При этом автор считает, что всё ровным счётом наоборот: сенесцент клеток и их резистентность (мышечных, печёночных и др.) — это первопричина, за которой тянется шлейф последствий в виде различных анизомалий* (их ещё ошибочно называют возраст-ассоциированными «заболеваниями»). НО! это не заболевания, а различные проявления сенесцента в различных тканях. Инсулинорезистентность — это, по сути, одна из разновидностей многочисленных сенесцентных резистентностей во многих тканях, утрата ими функциональной работоспособности. Такая утрата наблюдается во всех тканях. В данном случае это резистентность в конкретных тканях (мышцы…). Все эти резистентности связаны с различными пениями, например, в мышцах саркопения, в луковицах волос — меланопения (неизбежное поседение волос). Всё это не болезни, и неправильно их расценивать как возраст-ассоциированные «заболевания». Это многочисленная симптоматика анизомалий… Лечить надо не болезни, а истинную причину — сенесцент и многочисленные его проявления в виде пений, а точнее анизомалий. При этом следует учитывать, что сенесцент бывает специфическим и неспецифическим, естественным и преждевременным, спровоцированным… Но в любом случае, даже при преждевременном старении или патологическом реализация проблемы осуществляется через сенесцент клеток. В этом случае можно говорить об устранении факторов, ведущих к преждевременному старению, то есть применять не лечебные методики (симптоматические), а общеоздоровительные. В случае: — преждевременного наведённого сенесцента нужно устранять специфические причины, его вызвавшие, — неспецифического естественного сенесцента надо бороться не с инсулинорезистентностью и последующим диабетом, а с сенесцентом, его вызвавшим! Следует чётко различать эти статусы, иначе методы противодействия им будут не адресными, а симптоматические меры будут временными — при отмене их проблема тут же вернётся. Итак, высокий инсулин или инсулинорезистентность — это не причина в ряде случаев, а следствие. В большинстве случаев инсулинорезистентность — банальное следствие сенесцента мышечной и других тканей. Таким образом, на первом месте по значимости должно быть «лечение» преодоления сенесцента, а не инсулинорезистентности. Сенесцент бывает специфическим и неспецифическим, ускоренным и нормальным, наведённым и... Но в любом случае инсулинорезистентность сопряжена с сенесцентом (того или иного типа), а не самостоятельная проблема. Преодоление проблемы: — весь комплекс мер по противодействию сенесценту и резистентности, использовать методики реювентализации клеток, — устранять все возможные воспалительные и провоспалительные процессы, — не переедать, ограничить калорийность, это позволит не допускать высоких всплесков инсулина, не допускать ожирения, — увеличить «пищевые паузы», не жевать каждые 2 часа, 5–6 часов между едой — это время, когда инсулин опускается, — не допускать высокий кортизол (стресс, бессонница), — высокая физическая активность, — ... Связь инсулинорезистентности и саркопении с иммунной системой. Осуществляются они с помощью макрофагов, которые запускают механизмы, связанные с воспалением и метаболическими нарушениями, то есть ответственны за трофику. Эти состояния имеют общие патофизиологические процессы, и макрофаги играют роль в развитии инсулинорезистентности и саркопении. Макрофаги — врождённые иммунные клетки, которые присутствуют во всех периферических тканях, включая мышечную, жировую и другие ткани. В патогенезе инсулинорезистентности макрофаги вырабатывают провоспалительные цитокины, которые поддерживают воспаление путём вовлечения новых иммунных клеток (моноцитов и нейтрофилов), поляризации Т-клеток и активации фибробластов. Инсулинорезистентность сопряжена с активацией аутофагии, разрушением белка в мышцах и дисфункцией митохондрий, недостаточной репарацией, что ведёт к уменьшению мышечной массы и/или силы. Потеря мышечной массы и силы уменьшает площадь поверхности, через которую осуществляется транспорт глюкозы, и усугубляет инсулинорезистентность. Саркопения — прогрессирующая потеря мышечной массы, силы и функциональности. Некоторые механизмы развития: — хроническое системное воспаление — провоспалительные цитокины (TNF-α, TNF-β, IL-6, IL-1β и IL-18) ускоряют распад мышечной ткани, вызывают её повреждение и снижают скорость синтеза мышечного белка. При этом саркопеническое провоспаление может быть связано: — у молодых с посторонними внешними факторами: слабая физическая активность, интоксикации, ожирение… — с сенесцентом, то есть проблема исходит изнутри клеток. В первом случае можно говорить о лечении, превентивных методиках или восстановительной медицине, а во втором случае — об анти-эйдж медицине. Молекулярный комплекс mTORC1 в качестве регулятора роста мышц и синтеза белка. В молодом возрасте mTORC1 поддерживает баланс между образованием новых белков и удалением повреждённых. Он же участвует в механизмах регулировки аутофагии. Однако с годами комплекс может становиться гиперактивным, что приводит к накоплению дефектных белков и постепенному ослаблению мышечных клеток. Ген DEAF1 играет ключевую роль в этом процессе. Повышение его активности в стареющих мышцах усиливает работу mTORC1 и нарушает нормальный белковый обмен, ускоряя атрофию. Сбит механизм аутофагии? Тогда механизмы аутофагии сопряжены с сенесцентом, а сенесцент связан с угнетением аутофагии? В норме уровень DEAF1 контролируется регуляторными белками FOXO, но с возрастом их активность снижается, и контроль теряется. В результате мышцы хуже обновляются и быстрее теряют силу. Упражнения способны частично восстановить этот баланс: физическая активность снижает уровень DEAF1 и помогает мышцам эффективнее избавляться от повреждённых белков. Однако этот эффект проявляется не всегда. Если активность DEAF1 остаётся слишком высокой, а система FOXO сильно ослаблена, одних упражнений может быть недостаточно, что объясняет, почему не все пожилые люди одинаково хорошо реагируют на тренировки. Повышение DEAF1 вызывало быструю мышечную слабость, тогда как его снижение восстанавливало силу и белковый баланс. Очевидно, воздействие на DEAF1 может позволить частично воспроизводить пользу упражнений на молекулярном уровне. Роль иммунной системы в запуске глобальных механизмов феноптоза* организма. В развитии саркопении (атрофии мышц) участвуют те же самые макрофаги, которые в детстве и юности отвечали за трофику и защиту миоцитов (мышечных клеток), но в зрелом возрасте стали выделять воспалительные факторы и действовать в противоположном направлении, ориентированном на угнетение синтеза мышечных белков и способствовать их деградации, апоптозу и дегенерации. Это «предательство» стало возможным благодаря переходу, трансформации их в новые субпопуляции и модификаты. Причём появление этих субпопуляций не связано с сенесцентом, а наоборот, они вызывают сенесцент! Появление этих субпопуляций запрограммировано. Важно изучить и понять суть этого механизма «предательства» и появления или доминирования этих субпопуляций. Такой ракурс наводит на вывод, что сенесцент клеток — это один из механизмов выведения организма на путь направленного самоуправляемого самоуничтожения — аутофеноптоза. Это означает, что функциональные клетки не сами стареют, изнашиваются, накапливают мутации (как это считалось ранее), а их на этот путь самоуничтожения намеренно выводят некие общеорганизменные требования. Реализация самоуничтожения опосредуется через иммунную систему, когда макрофаги выделяют провоспалительные цитокины, которые и ускоряют распад мышечной ткани. Современные научные знания не дают объяснения, почему и для чего иммунная система запускает-инициирует механизмы саркопении (да и другие: меланопения, остеопения, эндотелийпения…), но даёт объяснения, как это реализуется, то есть указывает на провоспаления в иммунной системе, на митохондриальную дисфункцию, на клеточную резистентность, на эпигенез, на… НО! это следствия… Даже оксидативный стресс, митохондриальная дисфункция, … — это не причины сенесцента, а всего лишь механизмы его реализации, опосредованные через макрофаги. Макрофаги — разносчики, инициаторы процесса сенесцента, который осуществляется через их секретом SASP и белок сенесцента HMGB1. Это наведённые процессы с более высоких уровней. Кстати, есть и белки ювентальности, например, Klotho, а также секретом ювентальности UASP*. Следует понимать, что в юности и молодости организм многие годы и десятилетия легко противостоял этим процессам, что обеспечивалось механизмами ювентальности и общего ювенильного статуса. Но организм на определённом этапе запускает кейлонные* механизмы сенесцента в иммунной системе, вследствие чего происходит «эффект домино», когда сенесцентные клетки начинают доминировать над ювентальными, при этом запускается «огонь» провоспаления, что стартирует процесс в «штабах регулировок», а затем процесс «растекается» по всему организму. Таким образом, можно утверждать, что те механизмы, которые сдерживали сенесцент и сенилит в молодости, могли бы в принципе работать неограниченно долго, что, по сути, является неотенией — продлённой молодостью. То есть механизмы самоподдержки неотении и ювентальности в организме существуют, но существуют и механизмы их отключения. Доминирование статуса ювентала* или сенесцентала* определяют статусы ювенала или сенилита: — в детстве и молодости существует доминирование в статусах, когда ювентал + ювенил доминирует над противоположными процессами, — в зрелом возрасте происходит их баланс, уравновешивание, — в старости, наоборот, существует доминирование в статусах, когда сенесцентал + сенилит доминирует, обеспечивая саморазрушения, которые и подавляют ювентал* и ювенил. Для противодействия им в зрелом возрасте можно применять методики, усиливающие и переводящие баланс в сторону ювентала (аутофагия и др.). Но в старом возрасте те же методики содействия ювенталу уже не работают. Например, методы голодания и аутофагии только наоборот провоцируют, усиливают сенесцентные и сенилитные процессы. На определённом этапе, в расцвете сил организм почему-то позволяет появиться субпопуляциям макрофагов, которые начинают его уничтожать (аннигилирующие макрофаги или модификаты М1 и М2)? Ответ, типа что происходит дисрегуляция иммунных клеток, не отвечает на саму суть, то есть на вопрос, почему и для чего происходит эта дисрегуляция, ведь организм в принципе мог бы справиться с ней. Ответ, очевидно, находится в другой области — потребностей эволюции, а не видов. Напомню, что у мышей сенесцентная дисрегуляция начинается жёстко и без отклонений в первый год жизни, у других животных в 5 лет, у человека в 20–30 лет, в растительном мире вообще нет такой дисрегуляции, то есть организм при необходимости легко мог бы управлять этим, то есть отодвигать или ускорять эту дисрегуляцию, и у него есть для этого рычаги, потенциальная возможность, но они целенаправленно отключаются. Явно эволюция через некие механизмы оптимизирует видовую продолжительность жизни и ограничивает, исключает возможность безлимитного существования организмов. Это означает что цель анти-эйдж медицины — борьба не просто с сенесцентом, а с механизмами, которые запускают этот сенесцент и феноптоз. Здесь нужно репрограммирование для реювентализации. Для этого нужно поменять изначально данные настройки на продолжительность жизни. Просто идеальный здоровый образ жизни здесь не поможет раздвинуть предел, рамки, которые нам предписаны Природой. Способы преодоления геронтоса. Здесь нужно разрабатывать и совершенствовать: — механизмы парабиогенеза, — механизмы перенастройки эпигенеза, — применение ювентальных транскриптомов [2], — подавление аннигилирующих макрофагов-модификатов, — …, Напомню, что макрофаги приобретают особенности «предателей», ведущих целенаправленно, как иуды, на путь к эшафоту через аутодафе (сенесцентное сожжение), а по-научному к аутофеноптозу… Связь инсулинорезистентности и саркопении с ожирением. Они тесно связаны между собой, образуя порочный круг, который усугубляет состояние здоровья и повышает риск развития серьёзных заболеваний. Инсулинорезистентность может приводить к снижению синтеза белка в мышечной ткани и дисфункции митохондрий, что ускоряет потерю мышечной массы. Но это патологическая инсулинорезистентность, которую надо отличать от сенесцентной. Кроме того, при саркопении вокруг мышц и внутри них может накапливаться жировая ткань (миостеатоз), что также усугубляет инсулинорезистентность. Ожирение, особенно висцеральное (когда жир скапливается вокруг внутренних органов), является мощным предиктором развития инсулинорезистентности. Жировая ткань активно выделяет адипокины и провоспалительные цитокины, которые нарушают работу инсулиновых рецепторов и внутриклеточные сигнальные пути! Избыток свободных жирных кислот, высвобождающихся из жировой ткани, также способствует развитию инсулинорезистентности в мышцах и печени. Ожирение и саркопения часто сочетаются, формируя состояние, известное как саркопеническое ожирение. При этом происходит одновременное увеличение жировой массы и снижение мышечной массы и силы. Механизмы взаимодействия. Снижение физической активности из-за саркопении приводит к увеличению жировой массы. Накопление жира сопровождается повышением уровня провоспалительных цитокинов, которые ингибируют синтез мышечных белков и усугубляют саркопению. Нарушение регуляции лептина и адипонектина при ожирении дополнительно снижает чувствительность мышц к инсулину. Миостеатоз (инфильтрация мышц жировой тканью) при саркопении способствует дальнейшему ухудшению инсулинорезистентности и снижению энерготрат. Саркопеническое ожирение повышает риск развития: — сахарного диабета 2 типа. Итак, «лечение» Диабета-2 — это сугубо симптоматический подход, который не решает радикально проблему… Связь саркопении с другими возрастными проблемами. Анизомалия саркопения — это одно из проявлений общего процесса сенилита, в котором одновременно будут неизменно проявляться анизомалии и в других системах организма: — остеопения (остеопороз), — меланопения, — метаболический синдром, — … Все они сцеплены друг с другом в единый порочный круг — сенилита, при этом каждая из них негативно влияет на все остальные проявления. Например, саркопения выраженно влияет на остеопороз, так как нарушает обмен веществ, ослабляет иммунитет, ухудшает контроль сахара в крови… Кости и мышцы существуют и стареют вместе. Поэтому правильно говорить об остеосаркопении. То же происходит в виде анизомалий и в других системах, в итоге — тотальное старение. Тогда сенилит — это тотальная, суммарная пения. Поэтому «лечить» любую пению (например, остеопороз) отдельно — это нонсенс! Это объясняет, почему «лечение» старческой симптоматики бесполезно. Иммунная природа сенесцента на примере гиперплазии и аденомы простаты Аденома простаты считается многофакторным заболеванием, то есть не существует какой-либо одной единственной причины его появления. Таковыми могут быть: — Возрастной дисбаланс гормонов. — Нарушение процесса обновления клеток. — Хроническое воспаление. — Наследственная предрасположенность. — Нарушение кровоснабжения органа. Связь гиперплазии простаты с провоспалительным статусом в иммунной системе ставится на последнем месте, так как считается, что воспаление в иммунной системе связано с внешними факторами и причинами и не является исходящим изнутри следствием. Автор же, наоборот, ставит этот фактор во главу всех причин. Причиной аденомы является перестройка в иммунной системе на всех уровнях! Учитывать надо значимость перестроек иммунной системы как на уровне всего организма (включая тимус, эпифиз, селезёнку — всю адаптивную иммунную систему…), так и на уровне иммунных клеток-резидентов. При этом отмечу, что гиперплазия и аденома простаты — это неизбежное проявление сначала сенесцента, а позже сенилита. Везде первичным процессом являются иммунные перестройки на всех уровнях организма. Гормональные перестройки — это лишь вторичное следствие, адаптация к иммунным перестройкам. В 50-летнем возрасте проблема имеется практически у 30–50% мужчин, с каждым 10-летием она увеличивается на 10% и к 90–100-летнему возрасту достигает практически 100%. Именно в этот период онтогенеза иммунная система начинает работать против организма и находится постоянно в метавоспалении. При этом с каждым десятилетием процесс только нарастает. В книге автор доказывает, что сенесцент — это наведённый процесс со стороны региональной иммунной системы, который вначале протекает в виде слабого хронического локального провоспаления в органе, а на стадии адальтуса и матуры резко усиливается за счёт интервенционных процессов, обратных усиленных потоков провоспаления в виде старческой слабости, немощности, синдрома хронической усталости и многочисленных перестроек в различных системах организма. Так сенесцент переходит в сенилит. Атеросклероз как проявление иммуногенной природы старения (сенесцента и сенилита) Атеросклероз — это производное сенилита*(старение на уровне организма), а точнее, одна из его многочисленных анизомалий* (проявлений), корни которых исходят из сенесцента* (клеточное старение). Известен большой спектр возрастных проблем — атеросклероз, диабет II, поседение волос, ухудшение памяти и другие…, которые раньше называли возраст-зависимые «заболевания», но таковыми они не являются, так как природа их относится к разным неизбежным проявлениям = анизомалиям* старости. Особенность их в том, что все они, включая и старость, имеют в своей основе иммунную подоплёку [2]. Анизомалии — это проявления старости в разных системах организма (их 16). Совокупность их создаёт фенотип сенилита. Как для атеросклероза, так и для всего сенилита существуют различные уровни причинных факторов, некоторые из которых являются первопричинными, стартерами проявления, другие из них — распространителями. Если рассматривать проблему атеросклероза саму по себе, то там будут высвечиваться свои первопричинные факторы, но если её рассматривать шире, через призму анизомалии геронтоса, то там выявятся другие истинные первопричины. Так с позиций геронтоса атеросклероз является следствием наведённого сенесцента в иммунокомпетентной системе сосудов, а не какими-то иммунными перестройками, модификациями. Само слово «наведённый» означает, что он там развился не сам по себе (допустим, как результат износа системы или по причине смены среды), а был спровоцирован, вызван, запущен некими индукторными веществами. Одними из таковых являются иммуноглобулины, антигены иммунитета. Стало проясняться, что это происходит (воспринимается, опосредуется) через механизмы врождённого тренируемого (неспецифического) иммунитета. Процессы с верхних этажей регулировок (включённые через динамику первичных иммунных процессов в тимусе, эпифизе, гипоталамусе…) определяют поток сенесцентирования на других уровнях и, конечно, на уровне сосудов. Эти же иммунные перестройки (модификации) непосредственно в самих верховных «штабах» регулировок определяют и их функциональные перестройки (гормональные и др…). Все эти потоки (иммунные и функциональные) запускаются (сверху) и реализуются (снизу) через череду иммунных и функциональных перестроек на разных уровнях. Это как «эффект домино», когда первый сенесцент, который начинается в «штабах», передаётся на подчиняемые ими системы. Как и в штабах, здесь на местах in situ зарождается первичный метавоспалительный* процесс. Но есть ряд факторов вторичных, которые его поддерживают и развивают извне (провоспалительный процесс). Инструментом, на котором разыгрывается (реализуется) этот процесс, является неспецифический иммунитет, то есть врождённый, но может происходить и через иммунокомпетентные клетки (в разных тканях они различных типов), которые могут играть роль как функциональных, так и иммунных. Вторичные эшелоны сенесцента (сопряжённые с сенилитом) являются факторами развития (усугубления) атеросклероза (как анизомалии), но не являются его причиной. Практически все современные научные исследования ведутся в направлении вторичных процессов, провоцирующих прогрессирование атеросклероза (на уровне сенилита), но при этом не уделяется внимание истинным, начальным первопричинам атеросклероза (на первичном уровне сенесцента). Такой подход означает, что все разработки по борьбе с атеросклерозом будут мало результативны, так как, даже если удастся ослабить вторичные процессы прогрессирования его, проблема будет до бесконечности восстанавливаться по причине сохранения её истинных первопричин — сенесцентности. По сути, это тоже самое, что «бежать за локомотивом» и устранять все разрушения, который он вызывает. Атеросклерозная анизомалия — это всего лишь одно из последствий общего процесса сенесцента, но конкретно в одной из систем организма. Одновременно атеросклероз — это и частный процесс всеобщего сенилита. Следует чётко понимать, что разные анизомалии — это многообразие вариантов неспецифических результирующих сенилита и сенесцента в разных системах, НО! не болезни, поэтому и принципы их преодоления должны быть совершенно иные, надсистемные. Атеросклероз (как многоэтажный процесс) имеет первичные элементы сенесцента (на уровне иммунных и иммунокомпетентных клеток in situ) и вторичные — всеобщего сенилита (на уровне смены гормонального профиля). Это двойственный, но единый процесс, механизмы которого заложены (отображаются) на разных этажах. При этом внешне каждая сторона процесса создаёт впечатление автономности, самостоятельного, независимого процесса. Таким образом, каждый этаж (точнее полярная сторона процесса (единого), так как нет ни верха, ни низа) обеспечивает свою группу факторов, где один из этажей несёт сенесцентные факторы, а другой — сенилитные; один из них обеспечивает метавоспалительные процессы (первичные), а другой — провоспалительные. На уровне сосудистой системы первичные механизмы атеросклероза скрываются за усугублением последствий наращивания и доминирования естественного процесса сенесцента (в виде первичных иммунных модификаций и эпигенеза) в единой системе иммунных клеток и эндотелия. Но, с другой стороны, любое локальное усиление (наращивание) сенесцента само является продолжением его развития с противоположной стороны (полярной). Например, это может быть результатом усиления сигналов (сенесцента и сенилита) с верхних уровней регулировок или результатом наложения и суммирования сенесцента с разных этажей (метавоспаление + провоспаление). То есть на общеорганизменном уровне первичные механизмы проблемы исходят из динамики геронтоса (сенесцент + сенилит) и являются его развитием, проявлением. Условно можно говорить, что первичные корни атеросклероза (сигналы SASP) нисходят «сверху». До сих пор атеросклероз трактуют однобоко, в одной плоскости, как одноэтажный процесс, в частности, как результирующую других процессов, но не как объёмный элемент реализации геронтоса. Такие же процессы идут не только в сосудистой системе, а во всех 16 системах организма. Это становится причиной резистентности тканей, неадекватной реакции к сигналам на репарацию и регенерацию. Исключается, ослабляется возможность самообновления в полном объёме, как это должно быть в норме и полноценно происходило в юности. Сенесцентная ткань утрачивает достаточный потенциал, клеточную Жизненную Силу по причине утраты доминантности и снижения числа ювентальных* [46] клеток (в первую очередь иммунных), ослабления ювентальности ткани (толерантности = жизнестойкости). Только ювентальные иммунные клетки способны обеспечить полноценную трофогенность и Жизненную Силу для стем-клеток-бенефициаров. Новейшие исследования показали, что эндотелиальная дисфункция — это не автономный сенесцент эндотелия, а его к этому ведёт конкретно иммунная система, а точнее весь комплекс иммунных перестроек (настроек) во всей иммунной системе организма. Другие перестройки как в гормональном профиле, а также затем и гуморальном имеют второстепенную значимость, вторичны. В чём разница? «Корни» атеросклероза искали во вторичных факторах, а они лежат намного глубже. По господствующей гипотезе атеросклероз — это процесс, сопряжённый с внешними метаболическими и гормональными общими перестройками, которые якобы напрямую низводятся на функциональные клетки, в частности эндотелиальные. Да, в тотальных механизмах реализации проблемы они имеют место, но они не имеют первичную природу, а сами являются следствием других процессов. Они как мосты-переправы, соединяющие, интегрирующие разные процессы, но не являются сами корневым стержнем, сутью проблемы. Таким образом, возрастные перестройки метаболического и гормонального фона действительно участвуют в этом, но только отчасти. Дело в том, что здесь рассматривается только уровень сенилита (последствий, надстроечных механизмов), но никак не учитывается уровень сенесцента. Причём не просто сенесцента стем-клеток (взаимодействие стволовых и обслуживающих клеток), а с учётом новейших данных о ведущей роли в этом иммунных перестроек. Причём начинаться это может местно, кейлонно, на «нижнем» этаже, то есть уровне клеток, но может запускаться и путём вызревания иммунных клеток в условиях динамики роста и усиления самосенесцента в этих штабах. Но в то же время это происходит «сверху», так как начинается преимущественно в «штабах» регулировок и затем иррадиирует, интервенционирует по организму. Сенилитные воздействия реализуются на функциональные стволовые клетки через иммунные клетки, а не на прямую. Путь на верх от сенесцента до уровня сенилита многоэтапный, где усиление каждого из них усиливает противоположный, что реализуется через геронтос (суммарный процесс сенесцента и сенилита), а процесс наращивания мощи на каждом этаже идёт волнами с обратными эшелонами. Воздействие только на один уровень бесполезно (этому всегда будет противодействие противоположного), нужно действовать на геронтос. Это означает, что процесс сенесцента зарождается в первую очередь в верхних этажах «штабов»-регулировок, но на уровне клеток, что означает, что процесс всё же зарождается снизу на уровне клеток. Первыми сенилитируют «штабы» — тимус, эпифиз, гипоталамус… Процесс этот могут определять следующие механизмы: — кейлонные механизмы клеточных популяций, — или как результат продолжения морфогенеза локально в «штабах», — некие механизмы самоограничений, происходящие в растущих системах, можно предполагать наличие механизмов гомойтопии*, но не в плане вегетативного роста, а в плане ограничений пролифераций… Поэтому условно можно говорить, что первично процесс наводится как бы сверху, но фактически, по сути, первично исходит снизу, с уровня клеток, причём локально расположенных с направленным действием. Запуск механизмов реализуется через иммунные клетки, а точнее иммунные точки регулировок (системы регулировок), локально находящихся в каждом данном «штабе». Сенилитные перестройки в этих штабах являются следствием многоэтапных волн сенесцента в них. Сформировавшийся сенилит начинает диктовать новые правила и условия для клеток, что ведёт, например, в сосудистой ткани к подстраиванию под тотальные изменения. Процесс двойственен, но истинная первопричина в иммунных сенесцентных перестройках. Точнее это не просто перестройка, а настройка для смены функций в «штабах», в частности перехода в гипоталамусе от юношеского гормонального фона к половозрелому и т. д. Настройки осуществляются, опосредуются через иммунную систему. Они зарождаются уже в детстве и юности, и там корни… Ряд гипотез признаёт сенесцент повсеместным как нисхождение сверху с тотальным процессом непосредственно в стем-клетках (стволовых), по другим гипотезам сенесцент исходит снизу и реализует сенилит. Опять, неточно!, поскольку рассматривается как односторонний процесс — в действительности это двусторонний, взаимоусиливающий друг друга процесс. Да, конечно, при этом учитывают, что скорость старения в разных тканях разная, то есть происходит оно с опережением в одних, но с задержками в других. Но при этом не учитывалось, что эти изменения в верхних эшелонах являются сами последствиями направленных перестроек через иммунные первичные перестройки (первично в тимусе, с переходом в эпифиз, гипоталамус…, а затем нисходит по разным путям в ткани). Следовательно, первично атеросклероз не является только простым продолжением развития событий по причине сенилита или матуры, но и также следствием более ранних событий — перестроек в единой системе иммунных клеток-резидентов и подчиняемых им клеток-бенефициаров (стволовых). В дальнейшем к клеткам врождённого иммунитета (макрофаги) подключатся и клетки приобретённого иммунитета (Т-клетки). Процесс из «тления и дыма» перейдёт в «сжигающее пламя», когда начинают не просто стареть, а гибнуть стволовые клетки (дегенерация). Всё это запускает механизмы матуры и сенилита, что отзовётся второй волной сенесцента и усугубления атеросклероза. Рассмотрим внимательно гипотезу, что атеросклероз развивается через ускоренный сенесцент в системе сосудов в виде сенесцентной эндотелиальной дисфункции. Такое понимание означало бы, что сенесцент и метавоспаление* эндотелия исходят изнутри клеток, то есть процесс происходит сугубо по принципам кейлонного* старения клеточных популяций (программные коммитации*) или, по крайней мере, после внешнего толчка протекает самопроизвольно. Но если бы это было так, то не наблюдалось бы мощи иммунных атак и иммунных метавоспалений. Кейлонное старение популяций больше подобно морфогенетическим процессам, исходящим изнутри, тогда как эндотелиальная дисфункция — это проявление эпигенетических надстроек, которые вызывают внеклеточные факторы, в частности иммуноглобулины, антигены иммунитета. При атеросклерозе и вырождении эндотелия гибнет их ворсинчатый гликокаликс* во внутреннем просвете сосуда (см. рис. 30). Рис. 30. На фото показан просвет сосуда, который в норме по контуру окружен гликокаликсом — эндотелиальными ворсинками, а при атеросклерозе он исчезает. Клетки эндотелия (функциональные с элементами иммунокомпетентности) сами по себе (локально) не сенесцентируют (по причине, например, изменения условий среды, включая гормональный фон и SASP*), а их к этому активно побуждает, наводит на это первично сенесцентирующий иммунитет (врождённый, неспецифический со стороны более высоких уровней регулировок) с его всё нарастающей выработкой иммуноглобулинов. Именно эти иммуноглобулины (антитела) при превышении ими критических порогов являются драйверами сенесцента уже для других типов клеток. В итоге происходит наведение уже вторично сенесцента на сами эндотелиальные стволовые клетки. Ухудшается энергетика работы митохондрий (недостаточно вырабатывается АТФ), повышается гликолизность, снижается эффективность работы клеток, то есть их функциональная недостаточность, одним из проявлений которого является недовыработка эндотелием защитного гликокаликса*, а также ослабление способности активно стимулировать восстановление гладкомышечного слоя интимы (итог — артериосклероз) из-за ослабления выработки регулятора оксида азота. Оголение эндотелия — это условие для запуска вторичного патологического (незащитного) процесса травмирования ударами эритроцитов клеток эндотелия, усиления в них провоспалительных и метавоспалительных процессов, что привлекает неминуемо дополнительно иммунные лимфоциты, обязанность которых — реагировать на травмы путём стимулирования образования рубцовых тканей (склерозирование), что приводит к нарушению буферности стенки сосуда, скользкости, противоналипаемости и целостности этого наружного слоя, а в итоге налипанию холестерина, проникновению в интиму тучных клеток (другое название пенные клетки, которые не только откладывают в себе жировые капли, но и сами продуцируют их). Особенность их в том, что в ответ на шквал провоспаления они не только способствуют выработке и накоплению внутри себя жира, но и образованию бляшек. Все эти изменения открывают дорогу атерогенности. Таким образом, отложение атеросклеротических жировых бляшек — это не причина метаболических нарушений холестерино-жирового обмена, а всего лишь следствие особой гипертрофической локальной реакции тучных клеток (иммунных) на фоне провоцирующего общего мощного провоспаления (связанного с сенилитом и глобализированным сенесцентом), а также местного метавоспаления. Первопричины атеросклероза двусторонни! Смена ювентальной доминанты клеток на сенесцентную — причина их низкой Жизненной Силы. Особенность сенесцентных клеток — их высокая резистентность (нечувствительность, инвалидность, усечённость). Особенность ювентальных клеток — их высокая ювентальная толерантность (устойчивость, полноценность) — способность системы клеток к репарациям, самовосстанавливаемости, которой не хватает сенесцентным клеткам. Толерантность (устойчивость) должна быть выше резистентности. Повышается степень гликолизности сенесцентирующей ткани (она больше склонна к работе на гликолизном* режиме с ограниченным потреблением кислорода, но высоким уровнем выброса метаболитов гликолиза). Выделения SASP становятся сильнее, чем UASP*. Для ювентальности важна полноценность механизма аутофагии, которая застопорена у сенесцентных клеток. Аутофагия — помощник самовосстанавливаемости клеток. Следовательно, диета на основе полуголода должна помогать разблокировать механизмы аутофагии. Жировые клетки (адипоциты) и тучные клетки (мастоциты) не связаны напрямую, но их присутствие в жировой ткани имеет разные функции. Жировая ткань не является иммунной, но в то же время они единая система, имеющая общие стороны. В этих же травматических щелях заселяются тучные клетки (модифицированные макрофаги), которые способны складировать капли жира. Последние и ответственны за выработку и депонирование интерлейкинов — медиаторов провоспаления. Почему в иммунных клетках усиливается воспаление с возрастом? Обнаружен особый тип иммунных клеток в жировой ткани, по-видимому, способствующий хроническому воспалению, связанному со старением. Обнаружено, что клетки, способствующие воспалению, появляются только у пожилых мышей. Хотя точная роль клеток неясна, они демонстрируют несколько признаков, связанных с постоянным воспалением, которое развивается по мере старения организма. Обычно воспаление открывается при внешних патогенных факторах. Но с возрастом воспаление постепенно усиливается и становится постоянным, вместо того чтобы реагировать по факту патогенного стимула. Среди клеток, которые помогают регулировать это воспаление, есть различные макрофаги, которые поглощают патогенные микроорганизмы и остатки клеток, которые находятся в жировой ткани. Но точная роль каждого типа макрофагов и то, как эти клетки изменяются в процессе старения, до сих пор не до конца понятна. Идентифицирован новый тип макрофагов, который не встречается у молодых мышей, но появляется в процессе старения. Эти макрофаги экспрессировали высокие уровни воспалительных маркеров и факторов, связанных с развитием воспаления, что позволяет предположить, что эти клетки вносят свой вклад в воспаление, связанное со старением. Очевидно, это и есть один из механизмов появления наведённого сенесцента в иммунных клетках данной ткани в конкретной системе. В принципе такое же можно ожидать и во всех 16 системах организма. Сенесцент иммунных клеток и является причиной провоспаления и всех последствий. Существует две волны сенесцента: первичного и вторичного эшелона, более мощного. С вторичным эшелоном сопряжён сенилит. С чем связаны первичные корни сенесцента: с действием макрофагов (модифицированных клеток и их интерлейкинов провоспаления), то есть неспецифического иммунитета, или с клетками специфического иммунитета (с их иммуноглобулинами)? Известно, что макрофаги первыми могут приобретать модификации (субтипы) М1, М2 и др., которые несут различные функции, в том числе и провоспалительный процесс. Провоспаление может быть полезным и негативным (сенесцент), то есть играть роль «предателей» (иуд), которые ведут нас к самоуничтожению = феноптозу. Автор обозначил такие макрофаги как Mu (ювентальные) и Ms (сенесцентные). В свою очередь особенность макрофагов с первично изнутри возникшим в них сенесцентом в том, что эта их субпопуляция появляется иным путём (кейлонно как результат происходящего изнутри коммитированного процесса развития отдельных популяций), а результат их деятельности обозначается как метавоспаление. В свою очередь все остальные макрофаги с модификациями, наведёнными извне другими клетками, проявляют похожий процесс воспаления, но обозначен он как провоспаление. Эти процессы реализуются за счёт секретома и ключевого белка ReHMGB1, которые и индуцируют сенесцент окружающих клеток. По сути, сенесцент — разновидность модификаций. Следовательно, первично в процессе участвуют иммуноглобулины, а затем подключаются, развивают и усугубляют процесс интерлейкины. Напомню, что иммуноглобулины — это элемент гуморального или адаптивного, то есть приобретённого иммунитета. Это более эволюционно продвинутый тип иммунитета. Основная задача их — бороться с внешней агрессией: вирусы, бактерии… В основном это Т-клетки, В-клетки. Следовательно, это не клетки-резиденты-макрофаги врождённого иммунитета, а клетки, связанные с тимусом. Макрофаги — один из основных типов клеток врождённой иммунной системы. Они регулируют воспаление и устраняют инфекцию, а также высвобождают цитокины, интерлейкины для регуляции других иммунных клеток. Макрофаги — клетки, которые выступают в качестве первой линии иммунной защиты от патогенов и играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза. Антиген, связанный с различными фракциями макрофагов (мембраны, лизосомы), является значительно более иммуногенным, чем нативный антиген. M1-макрофаги имеют сильный микробоцидный эффект, стимулируют Th1-ответ (адаптивный ответ с его иммуноглобулинами) и секретируют провоспалительные цитокины (например, ФНО-альфа). M2-макрофаги секретируют иммуносупрессивные цитокины (например, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста бета [ТФР-бета]), которые важны в купировании воспаления и стимуляции ремоделирования тканей. Какое крыло иммунитета — адаптивное или врождённое — определяет сенесцент? Сенесцент не является патологическим проявлением, а неизбежным процессом, механизмы которого зарождались намного раньше, чем механизмы патологий. Это означает, что сенесцент первично зависим от врождённого иммунитета, а не приобретённого. Врождённый иммунитет может не идентифицировать патоген со стопроцентной точностью, но отреагирует обязательно, причём быстрее, чем приобретённый иммунитет. Таким образом, он действует неспецифично. Сенесцент тоже является неспецифическим процессом. Сенесцент базируются на неспецифической стороне проявлений, присущей для всех болезней и анизомалий*. У каждой болезни имеется специфическая и неспецифическая сторона проявлений. Тогда как и у иммунитета имеются неспецифичный (врождённый) и специфичный (приобретённый) типы. Это указывает на то, что сенесцент должен быть первично опосредован через макрофаги. Иммуноглобулины — это производные специфического приобретённого иммунитета. Они, значит, не могут быть факторами первичного провоцирования сенесцента, но могут участвовать в сопровождении развития сенесцента, усугублять его прогрессирование, накладывать своё действие. Иммуноглобулины с их антигенной функцией могли бы участвовать в борьбе с сенесцентными клетками, подавляя их и тем самым помогая ювентальным. Напомню, что в юности до 12–18 лет доминируют ювентальные клетки, и этому доминированию нужна помощь со стороны иммунитета. Но это должен быть особый юный (ювентальный) иммунитет. Однако в последующем иммунитет становится иным и действует в противоположном направлении содействия сенесценту. Почему? Здесь тоже возникает преобладание другого крыла специфического иммунитета с иными группами иммуноглобулинов. Очевидно, все анизомалии на запущенных (застарелых) этапах развития всегда сопряжены с иммуноглобулиновыми проблемами вторичного эшелона иммунной защиты. Таковыми, например, могут являться пищевые лейкоцитозы (всплеск лейкоцитов кишечника) (см. рис. 31), атаки иммунных клеток из селезёнки и из лимфоузлов при травмах и инфекциях, а также при старении. С ними связана вторая волна (эшелон) вторичных провоспалений. Таковыми являются, в частности, пенные клетки, попадающие в щели повреждённых сосудов при атеросклерозе, а также подобное происходит и при иммуноглобулиновых атаках и во всех остальных 16 системах организма. В старости уровень иммуноглобулинов многократно превышает таковой в юности. Рис. 31. а) нормальное количество лейкоцитов в крови, б) повышенное содержание лейкоцитов как в крови, так и в стенках кишечника, которое возникает всегда при очередном приёме пищи. Возможно применение живой пищи (проростки), то есть парабиогенной, будет противодействовать этому лейкоцитозу и сенесцентированию. Таким образом, специфический (приобретённый) иммунитет только усиливает прогрессирование как атеросклероза, так и многих других анизомалий. Концепция значимости врождённого так называемого «тренируемого» иммунитета в развитии атеросклероза. Появились научные работы, пересматривающие прежние взгляды на роль врождённого иммунитета в атеросклерозе, а это позволило переосмыслить суть клеточного старения. В них было введено новое понятие — «тренируемый иммунитет» [6]. Ранее признавалась только роль адаптивного иммунитета в обучении иммунных клеток, для этого они должны были пройти «обучение» в тимусе. Но всё оказалось намного сложнее. Поэтому надо отличать понятие тренируемый иммунитет (в клетках макрофагах врождённого иммунитета) от адаптивного. Появляются научные данные в пользу концепции, описывающей пролонгированную гиперактивацию врождённой иммунной системы после воздействия определённых стимулов, что приводит к усилению иммунного ответа на вторичный стимул. Неконтролируемая постоянная активация врождённой иммунной системы приводит к хроническим воспалительным заболеваниям. Предложена гипотеза о том, что длительная чрезмерная активация врождённой иммунной системы, спровоцированная адаптивным иммунитетом, служит связующим звеном между неразрешающимся воспалением сосудов и атеросклерозом. Моноциты/макрофаги являются основными медиаторами воспалительного процесса при атеросклерозе. Однако автор этого обзора (Гарбузов Г. А.) считает, что эти данные хорошо укладываются в русло его концепции об иммунной природе старения (геронтос*) и анизомалий* через механизмы сенесцента и сенилита. Изложенные данные о роли тренируемого иммунитета являются лишь частным механизмом, через который реализуются более общие процессы регулировки онтогенеза и геронтоса (интеграция сенесцента сенилита). Благодаря хроническому внешнему микропровоспалению происходит активирование эндотелиальных клеток сосудов. Это меняет гомеостаз ткани и «правила игры». Внутрь воспалённой стенки сосуда проникают моноциты, которые там превращаются в макрофаги, которые впоследствии поглощают модифицированные липопротеины, такие как окисленный липопротеин низкой плотности (oxLDL). Это пролог для прогрессирования атеросклеротических поражений. Врождённая иммунная система, в которую входят моноциты и макрофаги, играет ключевую роль в поддержании иммунного гомеостаза. В условиях изменённого гомеостаза она также отвечает за многочисленные хронические воспалительные процессы, в том числе и при атеросклерозе. Появились доказательства того, что врождённая иммунная система может формировать иммунологическую память о прошлых контактах с чужеродными агентами, что ставит под сомнение традиционное представление о том, что иммунологическая память существует только в адаптивном иммунитете. Особенность врождённого иммунитета — реагировать неспецифическим ответом через другие механизмы, в отличие от приобретённого. В связи с этим следует отметить схожесть (идентичность) этого неспецифического ответа с проявлениями клеточного сенесцента, который в такой же степени неспецифичен. В обоих случаях происходит затяжная = пролонгированная гиперактивация врождённой иммунной системы. Ниже по тексту будет обсуждаться вопрос, что носителями этой гиперактивации могут быть не только клетки врождённого иммунитета, но и сами функциональные клетки как эндотелиальные, так и круглые плоскомышечные. Это указывает на их двоякий потенциал и иммунокомпетентность. Причём эти высокофункциональные клетки деградируют и ведут к дегенерации ткани: эндотелий теряет гликокаликс, а гладкомышечные клетки перерождаются в соединительную ткань (склерозирование). В данном случае клеточная реакция аналогична тому, когда сенесцентные иммунные клетки-резиденты переводят в сенесцент и клетки-бенефициары (клетки-офицеры). При этом сенесцент растекается по всей клеточной агломерации (все типы клеток). Это указывает на то, что сенесцент реализуется = запускается = низводится через механизмы врождённого иммунитета. Сенесцент определяет сенилит и, наоборот, сенилит генерализует сенесцент. Сочетание сенесцента с механизмами сенилита отвечает за различие пролонгированно-активированной врождённой реакции иммунитета (ПАВРИ) от сенесцента как элемента геронтоса. Таким образом ПАВРИ имеет общие механизмы с сенесцентом, но для реализации последнего нужен ещё и триггер сенилита, чтобы превратить процесс сенесцента в неотключаемый. Это позволяет утверждать Г. А. Гарбузову то, что истинными механизмами неспецифических клеточных реакций является сенесцент, который реализуется через механизмы «тренировочного» врождённого иммунитета. У сенесцента и тренируемого иммунитета триггерно общие механизмы ответа. То есть разные триггеры могут подключить один и тот же механизм — неостанавливаемое, неотключаемое провоспаление с исходом в остановку пролиферативных циклов (из-за отсутствия ювентального контрпозитного сигнала?). Ключевое слово — неостанавливаемое = неотключаемое, то есть истощающее энергопотенциал, что и ведёт к эффекту ослабления репликативной силы. Инфламация истощает репликацию. Очевидно, острая инфламация усиливает, запускает репликацию (в норме), а затяжная — блокирует (слабый репликативный тонус). Особенность иммунологической памяти — давать завышенную (иногда беспричинную или остаточную, неустраняемую) реактивность провоспаления, что также является и особенностью сенесцентных клеток. В обоих случаях такой ответ связан с метаболическими и эпигенетическими изменениями, а при сенесценте он ещё усилен сенилитом. По сути, в обоих случаях появляется один и тот же новый фенотип иммунных врождённых клеток. Триггеры проявления разные, но общий знаменатель одинаковый. Суть неспецифичного ответа в том, что образовавшийся фенотип может активно реагировать на широкий спектр различных несхожих стимулов, но с одним и тем же ответом. Важно то, что оба процесса связаны с прогликолизным уклоном, снижением потребности в кислороде. Что касается атеросклероза, который характеризуется неразрешающимся воспалением сосудов, то недавние исследования показали, что постоянная чрезмерная активация врождённой иммунной системы при тренированном иммунитете может быть механизмом, связывающим неразрешающееся воспаление и атеросклероз, что указывает на потенциальную причинную роль тренированного иммунитета в атерогенезе. Именно тренируемый (неспецифичный) иммунитет ответственен за проатерогенный и провоспалительный эффекты. Известно, что при воздействии на иммунные клетки самыми различными факторами моноциты/макрофаги формируют долговременную память об этой встрече, что приводит к усилению провоспалительной реакции при последующем воздействии, а результирующий защитный эффект от повторного заражения не зависит от адаптивной иммунной системы. Хронические процессы, протекающие от сверхнизких, непрекращающихся доз различных факторов могут привести как к поляризации моноцитов в устойчивое провоспалительное состояние, так и к сенесценту, которое в сосудах получает исход в виде атеросклероза. Такими факторами могут быть окисленные липопротеины низкой плотности, липопротеин, альдостерон, изменение гормонального профиля… Очевидно, эндогенные проатерогенные соединения могут способствовать развитию атеросклероза за счёт функционального перепрограммирования моноцитов/макрофагов, связанного с тренированным иммунитетом. В совокупности воспалительные триггеры могут вызывать тренированный иммунитет в моноцитах/макрофагах, который потенциально связан с атеросклерозом. Длительная гиперактивация врождённой иммунной системы характерна для тренированного иммунитета. Кроме моноцитов/макрофагов (движущая сила атеросклероза), в этом хроническом воспалительном заболевании участвуют и не иммунные клетки сосудов. Известно, что как эндотелиальные клетки сосудов, так и гладкомышечные клетки переходят в состояние активации в условиях воспаления сосудов, что способствует атерогенезу. Явно эти клетки сосудов сохраняют высокую клеточную пластичность, которая зависит от определённых физиологических или патологических условий. Интересно, что эндотелиальные клетки теперь считаются условными клетками врождённого иммунитета (иммунокомпетентными?). При активации в определённых условиях они проявляют характеристики, схожие с макрофагами, во многих аспектах, включая секрецию цитокинов, распознавание патоген-ассоциированных молекулярных паттернов и молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением, фагоцитарную функцию и презентацию антигена. Такими же свойствами обладают и гладкомышечные клетки. Даже в условиях накопления холестерина они могут напрямую трансдифференцироваться в макрофагоподобные клетки, которые усиливают атерогенез. Таким образом, эндотелиальные и гладкомышечные клетки играют динамичную и значимую роль в иммунной функции. В настоящее время накапливаются данные о том, что эти не иммунные клетки сосудов также можно «обучить» для формирования долговременной памяти. Ключевое слово — «обучить», оно же аналог понятию модификаций и сенесцентирование. Известно, что кратковременное воздействие высоких концентраций глюкозы вызывает переход эндотелиальных клеток аорты в состояние длительного провоспалительного статуса с повышенной экспрессией NF-κB и нижестоящих проатерогенных генов как in vitro, так и in vivo. Это расширяет концепцию тренировки памяти и на не иммунные эндотелиальные клетки. Известно, что зрелые миелоидные клетки (моноциты/макрофаги), клетки-предшественники костного мозга (гемопоэтические и миелоидные клетки-предшественники) и не иммунные клетки сосудов (эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки) являются компонентами тренировочного иммунитета, который потенциально может вызывать воспаление сосудов. Тренировочный иммунитет реализуется через механизмы комплексной интеграции сигнальных, метаболических и эпигенетических процессов. На системном уровне стимулированные клетки-предшественники костного мозга подвергаются транскрипционному, метаболическому и эпигенетическому ремоделированию, что способствует их более устойчивой вторичной реакции, а также реакции их дочерних клеток на последующие вызовы. Подавлять тренировочный иммунитет можно через блокаду гликолиза или сигнального пути mTOR. Тот же эффект сработает и при сенесценте. Гликолиз и укорочение теломер — общий знаменатель для тренировочного иммунитета и сенесцента. Показано, что гликолиз, глутаминолиз или синтез холестерина являются тремя основными необходимыми метаболическими путями для тренировки моноцитов с помощью β-глюкана. Это подтверждается тем, что при блокировке любого из этих путей подавляется индукция тренированного иммунитета, следовательно, и сенесцента. Показательно, что тренированный иммунитет может способствовать прогрессированию атеросклероза до тяжёлой критической симптоматической стадии. Этому же содействует и бурный сенесцент. Это может говорить, что атеросклероз — это не болезнь, а программируемый наведённый процесс анизомалии, обеспечивающий реализацию старости = геронтоса и неминуемого феноптоза = самоликвидации. Реализация геронтоса и феноптоза осуществляется через механизмы тренируемого иммунитета, но по сути это всего лишь часть более глобального процесса: сенесцента + сенилита. Таким образом, феноптоз предусмотрен в онтогенезе. Утрата гликокаликса как проявление сенесцента эндотелия в сердечно-сосудистой системе. Здесь, как и в других системах, иммунные перестройки являются важнейшими факторами для последующего сенесцента стем-клеток и, в частности, эндотелия. Очевидно, сенесцентирующий эндотелий теряет гликокаликс, а на этом фоне разгораются вторичные процессы склерозирования и иммуногенные механизмы атеросклероза. Стенки сосудов в норме должны быть скользкими и не подвергаться травмирующим ударам эритроцитов. Ничего этого нет в стареющем эндотелии. Напомню, что из-за усиления сенесцентности подобные процессы происходят и в других тканях, например, недопоставка пигмента меланина в луковицах волос, что ведёт к другой проблеме — поседению волос, а в коже накапливается липофусцин. Подобное происходит в нервных тканях, где наблюдается накопление амилоидных отложений, что является основой болезни Альцгеймера. В сосудах эта функциональная недостаточность ведёт к отложению холестерина в виде бляшек. Холестерин, липофусцин, амилоид, меланин… — последствия сенесцента. Причиной во всех этих случаях является СЕНЕСЦЕНТ! Тем не менее до сих пор идут споры о чём угодно: об избыточном холестерине, о необходимости статинов и многое другое — но не ставят во главу угла решения проблемы сенесцент. Атеросклероз — это проблема не сосудов, а сенилита и сенесцента во всём организме. Лечить, а точнее оздоравливать, надо не одну систему (их 16), а весь организм. Сенесцент может зарождаться в одной системе, но проявится во всех. Первично он появляется в иммунной системе (тимус…), иммунной системе в самих центральных «штабах» регулировок: эпифиз, гипоталамус…, а затем диффундирует во все ткани. После того как он станет повсеместным (этап адальтуса), происходит обратная интервенциональная волна самоусиления сенесцента в центральные «штабы» регулировок, что приводит к этапу матуры (гиперзрелости, климакса), а затем к сенилиту и феноптозу. Феноптоз осуществляется в результате выхода за рамки коридора гормезиса (гармония интеграции систем) и существования в энтропомезисе* (преобладания энтропии над гармонией). Изменения гормонального профиля — это не причина сенилита, а следствие второй волны сенесцента, проявленного в виде сенилита, ведущая к перестройкам в системе регуляций, в том числе и гормонального профиля. Артериосклероз (фиброз), кальциноз, саркопения — единый процесс возрастного перерождения системы сосуда, регулируемой эндотелием. Исчезновение ворсинок гликокаликса — одно из многих проявлений утраты эндотелием его функциональной работоспособности в результате сенесцента. Дело в том, что эндотелий регулирует состояние всей ткани сосуда и его типов клеток, в том числе и находящихся внутри стенки гладких мышц (миоцитов). Они, как и гликокаликс, вырождаются и заменяются фиброзными клетками (мышечная саркопения + склероз). Это фиброзирование называется склерозированием, а точнее артериосклерозм. Артериосклероз нельзя путать с атеросклерозом, и это вырождение мышечного слоя сосудов по сути одновременно является сосудистой саркопенией (одряхление мышц). Все эти процессы протекают параллельно и имеют общий механизм. Борясь с саркопенией мышечной, мы одновременно вытесняем саркопению сосудистую = склероз сосудов = дедифференциация и все остальные параллельные негативные процессы в вырождении сосудов. Поэтому ни в коем случае нельзя допускать общего мышечного одряхления. Фиброзирование — продолжение крайней степени сенесцента клеток. Причём происходит это уже в виде замены одного типа клеток на другой, упрощённый. Возможно, их правильнее называть редуктантами, так как здесь происходит замена стволовых высокофункциональных клеток на клетки с низким функциональным потенциалом. Всё это — результат потери или ослабления работы ювентальных клеток. Без полноценной активности ювентальных клеток ткань сосуда приобретает функциональную недостаточность, такая система всегда лимитирована. Фиброзирование — склерозирование — это универсальный процесс, который может происходить во всех тканях организма и с возрастом представлять сенесцент и сенилит в любом типе ткани, можно сказать даже о крайней степени проявления сенесцентности, когда гибнут высокодифференцированные клетки и замещаются примитивной соединительной тканью. Фиброгенез может провоцироваться с повреждения (экзогенно) или в результате сенесцента (эндогенно) эпителиальных и/или эндотелиальных или любых других клеток, которые начинают секретировать хемокины и ферменты, способствующие ремоделированию матрикса, что облегчает привлечение макрофагов и нейтрофилов. Нейтрофилы и макрофаги запускают воспалительную реакцию, которая способствует дальнейшему ремоделированию матрикса за счёт секреции матриксных металлопротеиназ и фиброгенных цитокинов. Когда стареющие клетки накапливаются в тканях, они сами по себе могут быть фиброгенными. Фиброзирование-склерозирование — это тотальный процесс выраженного геронтоса, постепенно захватывающий весь организм, все его системы. Но в то же время — это результат перехода от тлеющего сенесцента к его разгоранию, когда гибнет, «сгорает» система стволовых клеток и клеток обслуги. Всё это происходит в результате очередных накатов шквалов, эшелонов сенесцента. Таким образом, проявляются они наглядно (фенотипы старости) на последнем этапе онтогенеза — сенилите. Артериосклероз, сенесцент, ген Klotho — какая связь? Ген Klotho противодействует фиброзу и признан геном молодости. Артериосклероз обязательно реализуется через сенесцент эндотелия и др. слои сосудов. Показана связь сенесцента с белком гена Klotho. Klotho участвует в регуляции функции скелетных мышц, в том числе в процессах регенерации, митохондриального биогенеза. Дефицит Klotho способствует увеличению количества стареющих клеток. При этом Klotho подавляет старение, вызванное репликацией и окислительным стрессом в культивируемых клетках. Уровень этого белка с возрастом резко снижается. Показано его участие в регуляции механизмов старения. Генетически модифицированные мыши, в организме которых уровень Klotho был повышен в течение всей жизни, не только жили на треть дольше своих диких собратьев, но и гораздо дольше сохраняли способность производить потомство. Ген Klotho — одна из сторон баланса процессов, участвующих в регулировках и развитии артериосклероза. Влияние осуществляется через белок, кодируемый этим геном, на функциональное состояние сосудистого эндотелия. Очевидно, при старении SASP* сенесцентных клеток подавляет Klotho и переводит баланс в противоположную сторону: от ювентальности к сенесценту. Кроме того, Klotho может защищать и почки от фиброза — уплотнения соединительной ткани с образованием рубцовых изменений, возникающего, как правило, в результате хронических воспалительных заболеваний почек, и предотвращает образование метастазов раковой опухоли. Это позволяет утверждать, что Klotho может участвовать во всех тканях, где может происходить фиброз, склероз, дистрофия, и его можно использовать при огромном спектре возрастных проблем на почве [47]. Возрастной фиброз происходит в лёгких, сосудах, почках, печени, коже… — это практически повсеместный процесс. С учётом утверждения автора, что ювентос = ювентал + ювенил, то есть молодость = доминантность первичного клеточного уровня молодости + общеорганизменный производный уровень молодости, девственности, можно говорить о том, что Klotho — участник поддержки ювентала, в том числе и его UASP*, тогда как сенесцент определяет белок HMGB1. Допустим HMGB1 — белок сенесцента, а Klotho — белок ювентальности. В зависимости от доминантности (преобладания уровня выработки) того или иного белка проявляется статус сенесцента или ювентальности клетки. Если бы удавалось повысить уровень белка ювентальности, то с помощью его можно было бы гасить-подавлять белок сенесцентности. Соотношение HMGB1 / Klotho определяет доминантность и статус клетки. Возможности белка Klotho: Подавлять окислительный стресс и воспаление, что уменьшает эндотелиальную дисфункцию и атеросклероз. Участвует в регуляции клеточного метаболизма. Вырабатывать антиоксидант марганец-суперокисид-дисмутазы. Этот фермент выполняет защитную функцию за счёт гидролиза вредных супероксидов и превращения их в менее опасный пероксид водорода. Улучшать функцию эндотелия и фибробластов, уменьшать процессы воспаления. Регулировать фосфорно-кальциевый обмен, снижение белка Klotho в крови может иметь отношение к развитию кальциноза сосудов. Дефицит Klotho демонстрируют обширный и ускоренный атеросклероз, нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию и ангиогенез у мышей. У жирных крыс (экспериментальной модели атеросклероза) опосредованная аденовирусом доставка гена Klotho улучшала эндотелиальную дисфункцию сосудов, увеличивала выработку оксида азота (NO) и предотвращала медиальную гипертрофию и периваскулярный фиброз. У трансгенных мышей с хронической болезнью почек (ХБП) повышенная экспрессия Klotho сочеталась с меньшей степенью кальцификации сосудов по сравнению с диким типом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho. В клинических исследованиях показано, что низкие уровни белка Klotho сопряжены с повышенной заболеваемостью ишемической болезнью сердца (ИБС) и выраженностью атеросклеротического поражения артерий. Увеличение экспрессии гена Klotho приводит к большей продолжительности жизни и снижению некоторых признаков старения (потери мышечной массы, функций памяти). Дефицит Klotho ведёт к уменьшению количества синапсов и когнитивного дефицита у мышей, в то время как с избыточной экспрессией Klotho обладают улучшенным обучением и памятью. Klotho эффективно предотвращал фиброзные изменения в опытах на мышах. Инъекция Klotho может быть эффективной на начальной стадии острого повреждения почек и способна предотвращать его развитие в хроническое заболевание. Защита нейронов. Klotho необходим для созревания олигодендроцитов, сохранения целостности миелина и может защищать нейроны от токсического воздействия. Инъекции Klotho почти полностью избавили мышей, страдающих от аналога болезни Паркинсона, от спазмов и других проблем, связанных с развитием этой болезни. Klotho препятствует клеточному старению (сенесценту), апоптозу, воспалению, иммунной дисфункции, фиброзу и неоплазии. Делает это он через подавление четырёх сигнальных путей, которые по-разному связаны со старением: трансформирующий фактор роста β (TGF-β), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), Wnt и NF-κB. Антивозрастной белок Клото как новый потенциальный супрессор опухолевого роста. Эта его способность привлекает особое внимание [48]. Но ещё более важно, что он проявляет двойственные способности регулировки как сенесцента, так и онкотрансформаций. Уровень Klotho можно повысить. Например, при приёме ряда традиционных лекарственных средств и/или нутрицевтиков, в том числе астаксантина, куркумина, женьшеня, лигустилида и ресвератрола (у грызунов). Физические упражнения и занятия спортом повышают уровень Klotho. Но эти уровни недостаточны, чтобы перегнуть процесс сенесцента, а тем более онко. Роль мезенхимальных клеток в фиброзах. Их нельзя отнести к определённому типу ткани, но в качестве предшественников способны «дозревать», и из них в норме (но не при сенесценте) образуются соединительная ткань, кровеносные сосуды (в частности, эндотелий), мышечная ткань, висцеральный скелет, пигментные клетки и нижний слой соединительнотканной части кожи. Эти клетки называют мультипотентными — «способными на многое». В организме они служат «резервом» для пополнения недостающих клеток тканей или замены погибших. В норме мезенхимальная ткань — это источник запасных клеток для локальных регенераций. НО! парадокс в том, что при некоторых патологических состояниях именно мезенхимальные клетки начинают участвовать в формировании фиброзной ткани (избыточно, неконтролируемо) и метастазировании опухолей. Казалось бы, образование мезенхимальных фибробластов — это хорошо, так как эти низкодифференцированные (неспециализированные) «недозревшие» клетки дают начало для восстановлений специализированным клеткам. НО! этого не происходит, так как дальнейший процесс их «дозреваний» перекрыт сенесцентностью. Избыточный фиброз — это склероз ткани, где гибнут высокодифференцированные клетки (ВДК), но их обратного восстановления из нового поколения фибробластов нет. Для того чтобы был баланс появления новых ВДК и гибели старых ВДК, у этих клеток должна быть сила ювентальности и способность поддерживать высокую энергетику митохондрий, чего нет у сенесцентных клеток. Тогда изложенное означает, что сенесцент — это не только торможение репликационной функции клеток, но и подавление к дифференциации. Действительно, сенесцентные клетки могут подавлять дифференциацию фибробластов. Это связано с тем, что сенесцентные клетки приобретают ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP), который влияет на пролиферативную и дифференцировочную активность фибробластов. Путь к сенесценту может идти через промежуточные функциональные модификации клеток. Для того чтобы разобраться, почему нет восстановления из фибробластов специализированных клеток, рассмотрим подобный (более наглядный) процесс на примере возрастных проблем в системе иммунных клеток крови. Здесь тоже имеются стволовые клетки, обязанность которых — постоянно обновляться, поддерживая собственную численность, а попутно некоторые из них превращаются в эритроциты, лимфоциты, лейкоциты и т. д. Но возраст накладывает свой отпечаток и на стволовые клетки тоже. Так, среди стволовых клеток крови появляются модификаты, часть из которых в равной степени могут дать любую специализированную клетку (эритроцит, Т-лимфоцит и весь спектр нужных), а есть другие, которые могут дать только лишь часть специализированных клеток. Эти модификаты с ослабленными потенциями являются своеобразным проявлением сенесцентности и ослаблением ювентальных способностей. По сути, это недостаток у клеток Жизненной Силы, интеграл которых даёт фундамент для Витаукт — всей надстройки здания. С другой стороны, самый мощный Витаукт только в юности около 12–16 лет, и именно он создаёт условия для процветания Жизненной Силы. Одно зависит от другого, а Витаукт — это силы (свод механизмов), которые обеспечивают Гормезис, полная гармония. Причём каждый последующий этап онтогенеза ослабляет Гормезис, а с ним и Жизненную Силу, что и является основой для сенесцента. Поэтому атеро- и артериосклероз являются производной анизомалией сенесцента и сенилита. Рычаги стимулирования их находятся на двух этажах регулировок одновременно. Распутывать этот клубок проблем надо одновременно на двух этажах, иначе все усилия будут бесполезны. Весь современный научный потенциал направлен на поиск методов преодоления сенесцента или сенилита, но ни одна работа не нацелена на метод усиления восстановления ювентальности или ювенила. А ведь только это направление позволяет обеспечить одновременное воздействие на оба этажа процесса геронтоса. Основными перспективными направлениями для восстановления ювентальности могут быть методы глубокой аутофагии и парабиогенеза*. Основная цель его — запустить реювентализацию через ювентальный реверс*. Всё это осуществляется через транспозитные механизмы поддержания усиления ювентальности, но не через контрпозитные механизмы противодействия сенесценту. В молодости модификаты первого типа составляют большинство, однако со временем доля «универсалов» снижается, и среди стволовых клеток становится больше клеток миелоидной линии. Миелоидными клетками называются некоторые лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты), эритроциты и мегакариоциты (из них потом образуются тромбоциты). Соответственно, стволовые клетки миелоидной линии — это те, из которых получаются нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. Но из модификатов второго типа не могут образоваться ни Т-лимфоциты, ни В-лимфоциты, никакие другие клетки крови. Аналогичная ситуация, очевидно, складывается и с фибробластами, число которых с возрастом растёт, вплоть до фиброза ткани, но это клетки-фибробласты второго типа, из которых образование полноценных вызревших клеток не происходит. Очевидно, энергетика таких клеток недостаточна для их полноценной функциональности. Митохондрии их не могут «раскочегарить» достаточный потенциал, ограничивая возможности клеток. Из-за оксидативного стресса и провоспаления начинается смена эпигенома. Итак, энергетика клеток второго типа больше сопряжена с провоспалением. В науке большие надежды возлагают на пересадку мезенхимных стволовых клеток (МСК) для омоложения. Исходят из концепции, что МСК являются группой гетерогенных клеток, обладающих способностью к мультипотентной дифференцировке. Данный вид клеток можно извлечь из различных тканей человека (костный мозг, подкожно-жировая клетчатка, зубная пульпа) с последующим репрограммированием для получения различных клеток. Такого рода манипуляции могут потенциально применяться для восстановления целостности органов и тканей при повреждениях различного генеза с последующим исходом в виде увеличения продолжительности жизни. Но эта концепция не учитывает данные о том, что МСК от старых людей с сенесцентом не обеспечивает ожидаемый эффект регенерации, омоложения ткани и реювентализации клеток из-за тотального сенесцента в организме и нового гормонального профиля. Напомню, что «дозревание» фибробластов в среднем и пожилом возрасте не происходит, и всё заканчивается на разрастании соединительной (рубцовой) ткани и фиброзе. Противодействием этому стоят сенесцентные иммунные клетки. Нужны новые принципы снятия торможения «дозревания» сенесцентными клетками. Очевидно, в этом плане Klotho — один из вариантов. При этом следует понимать, что МСК обеспечивают регенерацию-репарацию только на уровне мультипотентности, но не на уровне плюри- и тотипотентности — более глубокие потентности, позволяющие вести регенерацию на уровне органов и систем, которые обеспечивают раскрытие бутона зачаточных лепестков из эндо-, мезо- и эктодермального происхождения. Но такие глубокие уровни потентности заблокированы уже на стадии бластулы и эмбриогенеза. Поэтому регенерация органов (зубы, конечности и др.) невозможна. Особо важна роль фибробластов в поддержании в хорошем состоянии кожи. Упругость кожи обеспечивается за счёт каркаса из коллагена и эластина, которые постоянно синтезируются специальными клетками — фибробластами. Фибробласты отвечают и за синтез гиалуроновой кислоты. Поскольку обмен и обновление в коже идут очень быстро, фибробластам требуется очень много энергии. Это во многом зависит от обеспеченности фибробластов коэнзимом Q10. Как только с возрастом способность организма к самостоятельному синтезу коэнзима Q10 падает (из-за митохондриальной недостаточности), фибробласты вынужденно сокращают синтез коллагена и эластина, выключая соответствующие гены. Банальная фибробластопения. Установлен механизм образования метастазов: при активации нескольких видов рецепторов (TGF-β1, Wnt и IGF-1) раковые эпителиальные клетки приобретают потенции мезенхимальных, что делает их способными к метастазированию. Klotho блокирует активацию этих рецепторов и тем самым останавливает процесс формирования метастазов на самом начальном этапе, что показано на мышах. Очевидно, Klotho блокирует и рецепторы сенесцента. Доказана эффективность Klotho как в блокировании самого процесса формирования опухоли (предотвращая фиброз), так и в подавлении её развития (предотвращая образование метастазов). Тотальный сенесцент и склероз (фиброз) — плацдарм для сенилита. Всё это выливается в сенилит, в первую очередь, в высших «штабах» регулировок, железах, работе центральной и периферической нервных систем и др. Сенилит с его дистрофиями и анизомалиями является новой платформой для обратной более сильной волны сенесцента. Тлеющий пожар метавоспалений разгорается постепенно в тотальный пожар провоспалений. Фиброгенез — это одно из проявлений дистрофии ткани. Дистрофии, дегенерации — это уже глубоко зашедшие последствия сенесцента. Дистрофии — это проявление старения и сенесцента. Через дистрофии осуществляется энтропомезис* и энтропостаз* (разрегулирование на клеточном и организменном уровне), смена фенотипов, анизомалии и в конечном итоге феноптоз. Онтогенез (точнее геронтос) реализуется на онтодианной линии через последовательные механизмы: модификациисенесцент, фиброгенез, дистрофии, анизомалии, сенилит, феноптоз. Особенность анизомалий — в присутствии всегда хронических дистрофий. Наглядный пример сенилита можно увидеть на рис. 32. Рис. 32. Фото одного и того же человека через 100 лет, чтобы показать различия в фенотипах молодости и старости, особенности увядания, угасания человеческого организма через механизмы склероза. Примечательно, что сенесцентные клетки (как инвалидные, неполноценные) всегда накапливают железо даже в случае его недостатка. Аналогичное накопление железа происходит и в онкологических клетках, в частности ферритин — белок, депонирующий железо. Очевидно, это компенсаторный процесс в связи с их гликолизностью. Это же сопряжено с усилением оксидативного стресса и АФК. Накопление железа в стареющих клетках усиливает SASP. АФК от окислительного стресса являются основным фактором, запускающим секреторный фенотип стареющих клеток (SASP). Медицина здесь обращает внимание на косвенные процессы, но никак не пытается увидеть причину в потере ювентальности, Жизненной Силы ткани. Даже правильнее говорить, что причина не в сенесценте, а в реальной утрате ювентальности. Ювентальная ткань, например сосуда, в норме легко может справляться с сенесцентом и его энтропостазом (энтропийная работа за пределами гомеостаза), возвращая все зашкаливания в исходное положение. Напомню, что в детстве и юности эти ткани работают в режиме ювентальности многие годы. Очевидно, выводит их из этого режима вторая и последующие волны сенесцента и сенилита. Они-то и отключают программы ювентала в клетках. Кальцификация в большой степени связана с вырождением гладких сосудистых мышц и замене их клетками, подобными клеткам костей — остеобластов, способных накапливать кальций. Хирурги в этом случае говорят, что сосуды у таких людей «звенят», как стекло. Возможна ли радикальная помощь при атеросклерозе? Таковой может быть только система восстановления Жизненной Силы системы клеток в тканях, то есть реювентализация, а с её помощью сохранение неотении*. Именно той Жизненной Силы, которая имеется в юности до 16 лет. Отмечу, что её не следует ожидать от применения статинов, которые играют роль по снижению выработки холестерина в печени, то есть вторичных компенсаторных процессов, а значит, имеют мелкое тактическое значение, но не стратегическую роль. Решение можно найти только на пути: — снижения калорийности питания с чередованием полуголода при интервальном питании (снижает соотношение ювентальных и сенесцентных клеток благодаря механизмам аутофагии), — методов парабиогенного питания, — методов автономного питания, — применения мощных антиоксидантов с антипровоспалительным действием, — применения веществ реювенилизаторов [49], — приёма малокалорийной, но абсолютно полноценной пищи, — ... Радикальное действие могут оказать только меры по ювентализации клеток, а не тактическое применение сенолитиков (уничтожают сенесцентные клетки). Ошибочно считают, что сохранение ювентальности чревато, так как сенесцент — это защита, «спасательный круг» от онкологизации, только сенесцент якобы может снять избыточную нерегулируемую пролиферацию. НО! сенесцент и онкологизация всегда связаны с мета-, провоспалениями и гликолизом, так как являются инвалидными клетками с усечёнными возможностями. В свою очередь только в ювентале клетки максимально защищены от раковых перерождений. Здесь полноценно работает система сиртуинов, которые защищают клетку от окислительного стресса, АФК, митохондриальной дисфункции, эпигенетических перекосов. Люди, которые едят малокалорийную, но полноценную пищу, живут дольше. Выяснилось, например, что особо эффективно питание через день, то есть один день пища, а другой — голодание. Это резко снижает как лейкоцитоз в крови, так и провоспалительные интерлейкины. Лейкоцитоз, то есть появление высокого уровня лейкоцитов в области кишечника сразу после питания, является важнейшим источником избыточного количества провоспалительных пагубно действующих интерлейкинов. Кроме этих лейкоцитозных пищевых провоспалительных интерлейкинов, на процесс накладывается шквал метавоспалительных интерлейкинов, исходящий как кейлонно на уровне тканей in situ, так и интервенционным путём обратного усиления процесса выработки интерлейкинов. Снижение пищевого лейкоцитоза, а также воспалительных медиаторов интерлейкинов, возникающих по причине локального сенесцента и на общеорганизменном уровне, — всё это существенно остановит развитие склеротических процессов как в сосудах, так и во всём организме, продлит значительно фазу молодости и длительность жизни. Но что самое главное — снизится уровень иммуноглобулинов — истинных первичных зачинщиков сенесцента, одним из проявлений которого является атеросклероз, а интерлейкины — всего лишь последствия, от которых так просто не избавиться, пока не устранишь корень проблемы — старение клеток. Итак, в целом ограничением питания и циклическим голоданием можно противостоять не только атеросклерозу и артериосклерозу, но и старению всего организма. Внешняя схожесть атеросклероза с аутоиммунными процессами. Напомню, что согласно нашей концепции старение исходит, запускается со стороны иммунной системы (в первую очередь в верховных «штабах» регулировок), что в свою очередь инициирует сенесцент в рабочих клетках и тканях, а реализуется это путём последовательного усиления подавления иммуноглобулинами ювентальности* и доминирования сенесцентности с помощью цитокинов и SASP за счёт мета- и провоспаления (метавоспаления — за счёт кейлонного способа старения, то есть исходящего изнутри клеток, тогда как провоспаления вызываются извне старыми клетками). Сенесцентность всегда связана с повышением уровня резистентности. В связи с этим другие субпопуляции регуляторных иммунных клеток организма запускают компенсаторные механизмы повышения уровня дифференциации, гиперзрелости и повышения работоспособности ткани, то есть работа в гиперфункциональном режиме, а значит, на истощение и за рамками оптимальных режимов гомеостазов. Осуществляется это через повышение уровня иммуноглобулинов. Работа в запредельном режиме гомеостазов запускает выработку цитокинов провоспаления. Таким образом, сенесцент имеет двоякую иммуногенную природу, где участвуют разные звенья субпопуляций иммунитета, одни из которых подавляют ювентальность ткани, способствуя сенесценту, а другие форсируют, повышают её работоспособность. Всё это увеличивает клиренс между потребностью и возможностью. В итоге происходит дальнейшее повышение степени дифференциации, работоспособности, а другой стороны, это дорога к усилению сенесцента. Сенесцент позволяет реализовать высшую степень зрелости и гиперфункции ткани, но, увы, за пределами оптимумов гомеостазов, это в свою очередь снижает степень их интеграций в тканях и гармонии между системами, а это ведёт к выходу за рамки коридора оптимумов для гормезиса организма. Выход из гормезиса ведёт к энтропомезису*, то есть вместо гармонии — наращивание энтропийных процессов. Диссонанс в работе гомеостазов из-за ослабления Жизненной Силы клеток ведёт к дисгармонии на уровне систем, что в итоге ведёт к утрате интеграции систем и Витаукта, а значит, и существованию за пределами гормезиса. Это и есть эволюционно адаптированная программа реализации механизма феноптоза* в виде мортуса. Этот процесс одновременно сочетается с созреванием тканей; усиливаются и процессы сенесцента, а с ним усиленно выделяется SASP, а также идёт избыточное выделение иммуноглобулинов. Избыточное количество антител иммуноглобулина (IgG) играет роль фактора старения и IgG начинает накапливаться в жировой ткани человека даже в молодом возрасте. Избыток иммуноглобулина в белой жировой ткани может привести к фиброзу, воспалению и резистентности к инсулину. При аутоиммунных заболеваниях также наблюдается усиленная выработка иммуноглобулинов, что проявляется в состоянии гипергаммаглобулинемии. В начале этот процесс сенесцента запускается кейлонно и локализован в главных «штабах регулировок», что ведёт к диффундированию процесса на низы и последующему глобализированию. Это становится началом обратной интервенции и дальнейшего усиления сенесцентности во всех тканях, и особенно в иммунной. Она является инициатором сенесцента в эндотелии, повышения степени резистентности и неуправляемости в ней, разбалансировок гомеостазов, митохондриальных дисфункций, снижения функциональной обязанности ткани. На эти процессы накладываются механизмы изменения гормонального фона и усугубляют всё. Таким образом, именно иммунная система является зачинщиком, инициатором процесса атеросклероза. Здесь одновременно участвуют механизмы врождённого иммунитета с его метавоспалением и механизмы адаптивного иммунитета (провоспаление). В любом случае идёт подавление ими ювентальности и доминирование сенесцентности. Такой ракурс понимания сути атеросклероза означает, что надо бороться не с локальной дисфункцией эндотелия в одной системе, а с сенесцентом в иммунной системе во всём организме. Может возникнуть вопрос: «А какая разница, ведь в любом случае имеется пожар провоспаления и его надо гасить?» Понимание иммунных корней и инициации атеросклероза намного глубже уходит по времени на онтодианной* линии жизни, чем просто дисфункция эндотелия. В развитии атеросклероза участвуют иммунные клетки разных типов: макрофаги, Т-клетки, В-клетки и дендритные клетки. Глобализированный SASP, а также особые субпопуляции этих клеток участвуют в воспалительном процессе в стенках сосудов, провоцируя вторично модификации и сенесцент в самих эндотелиальных клетках. То есть всё наоборот: не поражение ткани атеросклерозом ведёт к их появлению, а они сами его провоцируют. Прогрессирование процесса начинается, когда идёт его глобализация и доминируют сенесцентные клетки над ювентальными. Обратного прохода нет, так как он перекрыт склерозированием. Иммуногенная концепция атеросклероза. Безусловно, атеросклероз не является в буквальном смысле аутоиммунной патологией. Но есть некоторые элементы иммуногенности, когда субиммунные популяции и SASP вызывают сенесцент клеток, усугубляют его, а это и есть начало метавоспаления и ослабления функции ткани. До 12–18 лет атеросклероза практически нет, и в это время нет доминирования сенесцентных клеток, которые спровоцированы иммуногенно. То есть в это время минимальное количество сенесцентных клеток, с преобладанием ювентальных. Если нет доминирования сенесцентных клеток, то нет и сенилита. При отсутствии сенесцента и сенилита атеросклероз невозможен. То есть атеросклероз — это детище, производное возрастных клеточных перестроек, в первую очередь в иммунной системе. Это и есть настоящая подоплёка атеросклероза. Вся медицина направлена на подавление проявлений атеросклероза, симптоматику, но не на их первопричину — сенесцент — этиологию. Итак, действие части иммунных субпопуляций и SASP направлено на первичный сенесцент. Проявление такого действия возможно при переходе определённого критического порога. Также обнаружен последующий молекулярный механизм прогрессирования атеросклероза, в который вовлечены уже другие основные популяции иммунных клеток. Выявлен специфический подтип макрофагов, продуцирующих компоненты так называемой системы комплемента. Это комплекс протеолитических ферментов, расщепляющих пептидные связи между аминокислотами в белках и пептидах. Эта каскадная система ферментов является эволюционно древним защитным механизмом, частью иммунитета, как врождённого, так и приобретённого. Комплемент имеет несколько разных путей активации, но все они заканчиваются образованием молекулярного комплекса, который нарушает целостность мембраны клетки и вызывает её гибель. Роль интерферонов в атеросклерозе. Доказано, что это крыло приобретённого иммунитета тоже может содействовать развитию атеросклероза, в частности, интерферон-гамма (ИФН-гамма) играет важную роль в патогенезе этого заболевания. Некоторые механизмы действия ИФН-гамма: — препятствует обратному транспорту холестерина из стенок сосудов; — способствует атерогенной модификации липидов; — активизирует гликосфинголипиды и ганглиозиды, присутствующие в атеросклеротической бляшке. Но в любом случае они вторичны и являются проявлением динамики сенесцента. Нейрогенно-иммунные механизмы атеросклероза. Как мозг может запускать иммунный ответ, включая сенесцентирование, с последующим комплексом анизомалий? Считалось, что иммунный ответ развивается только после контакта с чужеродным фактором, например, микроорганизмом. Первым реагирует неспецифическое звено врождённого иммунитета. Эта реакция носит универсальный характер и не зависит от типа чужеродного агента. Клетки первой линии обороны устремляются к любому патогену. Они пытаются его уничтожить, а также передают информацию о чужеродном агенте другим клеткам-защитникам. Вторая линия обороны вступает в войну несколько позже — это выработка антител, специфичных для каждого конкретного патогена и формирование клеток иммунной памяти. Но, оказывается, в организме есть и превентивная система упреждения. Таковыми являются нейрогенные механизмы. Это показано в опытах с виртуальными телеочками. Одной из групп демонстрировали сыпи, инфекционные заболевания и др. Установлено, что приближение заразного сценария активировало зоны мозга, связанные с личным пространством. Далее следовал всплеск активности в совокупности областей, участвующих в распознавании важных событий, включая угрозы и реагирование на них. А затем запускался каскад нейроиммунных медиаторов, в конечном итоге вызывая изменения иммунной системы. Чувствуя угрозу здоровью, нейронная активность способствовала увеличению как количества, так и степени активности защитников иммунитета — клеток первой линии обороны организма от инфекционных агрессоров. У других участников эксперимента, которым показывали здоровых людей, таких изменений в иммунной системе не отмечалось. Эти данные психосоматических ответов имеют большое теоретическое и практическое значение, так как могут трактоваться и в пользу того, что нейрогенные факторы могут как стимулировать иммунозависимый сенесцент, так и его ограничивать. Это может объяснить, почему люди, живущие в среде с больными людьми или стариками, сами могут быстрее подвергаться старению и анизомалиям старости, включая атеросклероз. Психо-нейрогенные факторы воздействуют через иммунные механизмы. Не является ли это подсказкой для психосоматических методов противодействия ряду анизомалий, включая поседение волос и…? Также это положение подтверждают данные, что травмы нервов нарушают работу иммунной системы. Установлено, что травмы нервов могут оказывать длительное влияние на иммунную систему. Анализ образцов крови мышей после получения нервных повреждений показал признаки системного воспаления. При переливании крови от травмированных здоровым мышам у реципиентов усиливалась чувствительность к боли. Длительные изменения иммунитета могут усиливать риск хронических заболеваний — от постоянной боли до депрессии и тревожных расстройств. Данный эксперимент также подтверждает единство (интеграцию) всех систем организма, где любое повреждение в любом крыле, звене проявляется в Общем Адаптационном Синдроме (ОАС), которое отразится и на других его звеньях; в данном случае через крыло нервной системы сигнал передаётся на универсальное звено иммунной системы, которое всегда участвует в ОАС. Напомню, что ОАС способствует сенилиту, а УКАМ (универсальный клеточный адаптационный модус) способствует сенесценту. Интегрирущим звеном всех и вся является иммунная система. Любой сенесцент всегда реализуется путём про- и метавоспаления первично локально через иммунную систему в верховных «штабах» регулировок, а затем растекается по всему организму и кругами через обратную связь самоусиливается в «штабах», нарушая их, функционально по спирали распространяется снизу вверх и обратно, но уже на более широком уровне, фронте воздействия. Это уже является сенилитом. В организме этот фон всегда поддерживается в той или иной степени — или локально, или тотально. Это и является ведущей или движущей силой сенесцента, всё регулируется относительно этого процесса. Учитывая, что в основе сенесцента и его последствий (анизомалии, сенилит) лежит иммунной природы провоспаление, то это подсказывает путь поиска методик противодействия им через подавление провоспаление. Одной из таких методик могут быть методы нейро-иммунного подавления его или, проще, психосоматические. Вывод. Артериосклероз-атеросклероз надо не «лечить» и бороться с его симптоматикой (холестериновые бляшки, провоспаления, эндотелиальная дисфункция, гипертония, склероз гладких мышц, исчезновение гликокаликса…), так как это бесполезно, поскольку это не болезнь, а одна из неизбежных, то есть нормальных анизомалий* в 16 системах организма на основе анизопений* и проявляющих сенилит. А указанная симптоматика — всего лишь составные элементы более глобальных процессов и не могут быть элиминированы по отдельности. О лечении можно говорить только при преждевременном, патологическом их проявлении как следствии экзогенных причин. Нужно бороться с истинными первичными двухуровневыми началами не просто данной анизомалии (кренами в регулировках), а более глобально — сенесцентом и сенилитом. Для этого надо восстанавливать Жизненную Силу на уровне клеток и Витаукт на уровне механизмов-регуляторов Большого Гормезиса (гармонии) всего организма. Гормезис — это оптимизированная интеграция всех гомеостазов. Сенесцент ведёт к клеточной резистентности (благодаря эпигеномным перестройкам) и сбою в гомеостазах (анизостаз*), что вызывает сбой гормезиса (энтропомезис*), ослабление Витаукта благодаря инволютивным процессам в «штабах» регулировок разных систем. Эпигеномные перестройки = анизостазы («замораживающие» модификации клеток и ведущие к новым константам гомеостазов) и инволюции (ведущие к новым онтофенотипам) наверху определяют двухэтажное становление и закрепление (взаимообуславливание) сенесцента и сенилита. Решать эту проблему возможно только через иммунную систему, а точнее через её реювентализацию, правильнее — запуск ювентального реверса. Иммунная система — регулировщик, посредник-инициатор всех анизомалий, анизопений, анизостазов и их реализации. Смена нейро-иммуно-гуморальных профилей в онтогенезе регулируется через иммунные контролёры. Седина волос как одно из проявлений иммунной природы сенесцента и сенилита Как иммунитет делает волосы седыми? Ключевую роль в окраске наших волос играют меланоцитарные стволовые клетки, которые присутствуют в волосяных фолликулах. По мере выпадения старых волос и роста новых стволовые клетки меланоцитов служат резервуаром для меланоцитов, которые вырабатывают пигмент, придающий волосам видимый цвет. Потеря этих стволовых клеток приводит к росту непигментированных, или седых волос. Долгие годы седину волос объясняли как угодно, но не понимали, что процесс реализуется через иммунную систему, а точнее через реализацию в ней сенесцента. Установлена связь между генами, отвечающими за пигментацию волос, и генами врождённой иммунной системы, отвечающими за борьбу с патогенами, включая инфекционную, а также нейрострессорный фактор. Вырисовывается картина, что эта связь не прямая, а триггерная. Триггерами могут выступать многие факторы, действующие через иммунную систему, но главный — это сенесцент*. Запуск сенесцента — это не прямолинейный программируемый, обязательный процесс, а всегда производное других самоограничительных или патологических процессов. Сенесцент — это всегда ухудшение энергетики, гликолизность, понижение функциональной активности, метавоспаление... Поседение может быть нормально-возрастным и патолого-зависимым. В первом случае поседение является следствием как нарастания первой волны сенесцента, так и очередной и последующих интервенционных (восходящих) и обратных (нисходящих) волн (эшелонов) сенесцента, которые являются уже основой сенилита. На начальных этапах сенесцент проявляется крайне ограниченно, медленно и скрыто, что отмечается в виде единичных седых волос. Затем эта сенесцентная основа расширяется, и это проявляется в виде уже более глубокой проработки седины, и так вплоть до полного поседения. В этом случае сенесцент провоцирует сенилит, а сенилит усиливает сенесцент, процесс развивается по спирали, самораскручивается. В итоге всё это интегрируется в единый поток, вихрь ГЕРОНТОСА*. Заметим, что весь этот комплекс проявления сенесцента могут провоцировать многие процессы, в том числе онкология, хронические болезни, стрессы, интоксикации, внутренние факторы ограничения развития клеточных популяций, то есть кейлонные* внутриклеточные ограничения (коммитирование*, механизмы ограничения роста организма = гомойтопия*), арест репликаций и другие — всё это плюрипотентная база, у которой общий знаменатель — сенесцент. Следовательно, и все другие триггеры тоже должны проявляться через этот же комплекс неспецифических клеточных признаков. Как видно, здесь во всех этих случаях мощно просматривается угнетение Жизненной Силы* клеток и их ювентальности. Причины угнетения могут исходить как изнутри клеток, так и извне. Это является указательной стрелкой, направляющей на путь поиска механизмов противодействия поседения волос, то есть сугубо на клеточном уровне. Показано, что меланоциты — это иммунокомпетентные клетки, которые имеют двойственную роль: это специализированные клетки кожи и луковиц волос, вырабатывающие пигмент меланин (способность функциональных и стволовых клеток), но одновременно играющие роль и в иммунной системе. Их функции проявляются через ген MITF, который регулирует уровень интерферонов. Итак, меланоциты могут вырабатывать или пигмент меланин, или интерферон — один из медиаторов сенесцента. Это указывает на то, что меланоциты могут модифицироваться аналогично тому, как иммунные клетки, например макрофаги, могут менять свои фенотипы и приобретать новые модификации как М1 или М2 и т. д. Метаболическая сигнатура макрофагов M2 сильно отличается от сигнатуры макрофагов M1. Макрофаги M2 не демонстрируют повышенного гликолиза. Но показано, что гликолиз играет роль в начальной активации M2-макрофагов. Та же картина и в сенесцентных клетках. Это указывает на родство меланоцитов с иммунными макрофагами-резидентами. Такое родство указывает, что модификаты меланоцитов способны выделять и SASP*, присущий для сенесцентных клеток, а значит, усиливать процесс локального старения в данной ткани. Интерфероны (ИФН) вырабатывают практически все клетки организма, но в разной степени. Основные «поставщики» — кровь и костный мозг (до 90%). Напомню, что интерфероны синтезируются в ответ на проникновение в клетки вирусов, бактерий, грибков, а также опухолевых клеток. Главной их особенностью является способность тормозить рост патогенной инвазии. Механизм действия интерферона. Препараты интерферона применяются даже в терапии онкологии: они подавляют опухолевый рост, ограничивают, угнетают рост. Таким образом, они обладают действием угнетения, подавления роста, что и является основным проявлением сенесцента. Это означает, что интерферон тоже вполне может участвовать в стимулировании сенесцента! Интерфероны могут ускорять старение клеток. Интерфероны типов I и II — центральные регуляторы процесса сенесцента. Считается, что их активность повышается в стареющих тканях и связана с нарушением регенерации, усилением воспаления и снижением функции органов. Некоторые механизмы, как и интерфероны, влияют на старение клеток: — Активация путей ответа на повреждение ДНК. Интерфероны активируют эти пути, распространяя сигналы старения. — Активация белка p53. Этот белок называют стражем генома, потому что он останавливает рост злокачественных опухолей. — Стимуляция апоптоза и старения клеток. Это происходит за счёт активации белков p53 и RB. — Влияние на стволовые клетки. Повреждение ДНК в стволовых клетках костного мозга может индуцировать выработку интерферона β, что приводит к старению и упадку иммунных стволовых клеток. Влияние на клеточные деления. Интерфероны способны подавлять рост клеток за счёт угнетения синтеза РНК и протеинов, а также ингибирования ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток. Стимуляция иммунной системы. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры. Как видим, интерферон может проявлять обратно-противоположное действие. Это связано с уровнем его концентрации и с различными его типами. Таким образом, модуляция путей интерферона может замедлить старение клеток и способствовать здоровому долголетию. Роль циклоферона и альфа-интерферона в регуляции апоптоза нейроэндокринной системы при старении. Экзогенный интерферон-альфа не является протектором апоптоза нейронов гипоталамуса при старении. Более того, при введении интерферона-альфа у старых мышей усиливаются дистрофические процессы в нейросекреторных клетках. Однако индукция эндогенного интерферона введением циклоферона снижает апоптоз нейронов гипоталамуса как у молодых, так и у старых животных. Обнаружено антиапоптозное действие интерферона-альфа и циклоферона при использовании их в качестве стресс-протекторов у старых животных. Таким образом, участие иммуномодуляторов в регуляции программированной клеточной гибели нейронов гипоталамуса зависит от стадии онтогенеза и вида иммуномодулятора. Гормоны, находящиеся под контролем гормонов тимуса и являющиеся соучастниками в проявлении поседения волос как маркера сенилита. Проопиомеланокортин (POMC) — полипептид-предшественник, который расщепляется с образованием множества пептидных гормонов. Некоторые из них и их функции: — α-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH). Играет важную роль в регуляции аппетита (стимуляция нейронов POMC приводит к ощущению сытости) и сексуального поведения. Также регулирует движение меланина, вырабатываемого меланоцитами в коже; — адренокортикотропный гормон (АКТГ). Регулирует секрецию глюкокортикоидов из клеток пучковой зоны коры надпочечников. Также может регулировать секрецию гонадокортикоидов клетками сетчатой зоны; — β-эндорфин и энкефалин. Являются эндогенными опиоидными пептидами, широко действующими в головном мозге; — проопиомеланокортин участвует в регуляции многих процессов, включая энергетический гомеостаз и метаболизм, стрессоустойчивость, пигментацию и воспаление. Пигментация волос является лучшим маркером сенилита в целом и сенесцента клеток меланоцитов. В организме здорового человека интерфероны также присутствуют, но в незначительном количестве. Интерфероны вырабатываются после обнаружения патогенных микроорганизмов или вирусов и запускают защитные механизмы в соседних клетках (паракринно). Повторяю, что этот же ген MITF одновременно влияет и на количество меланоцитов и синтез меланина. Если его в меланоцитах мало, то есть вероятность, что волосы станут седыми прежде времени. Меланоциты, в которых мало белка MITF, воспринимают это как внешнюю атаку (инфекционную, которая может ослабить их функциональность). Но аналогичное ослабление функциональности может дать и сенесцент. Например, похожая ситуация наблюдается в эндотелии, где сенесцент ведёт к потере функциональности в виде ослабления выработки гликокаликса. Недостаток выработки меланина (меланопения) почему-то раздражают иммунитет — из-за них в организме включаются гены воспалительной реакции (очевидно, большую значимость здесь уже сыграет усиление провоспаления второго эшелона, включая уже и приобретённый иммунитет). Но, очевидно, это «раздражение иммунитета» может быть и компенсаторной вторичной реакцией другого крыла иммунитета, опосредуемого через интерфероны. Иммунная система атакует незрелые меланоциты, так что волосы остаются вообще без пигмента. В то же время, это является примером того, как иммунная система с возрастом целенаправленно отключает наши ткани, то есть аналогичные процессы «отключения» могут происходить и во всех других тканях. Очевидно, когда случается инфекция, иммунитет вместе с инфекцией заодно истребляет и странные пигментные клетки. Если с меланоцитами всё в порядке, иммунитет их не трогает. Но если у меланоцитов есть проблемы с меланином, то есть если есть шанс преждевременно поседеть, то из-за иммунитета это может случиться ещё раньше. Обратим внимание на слова: если у меланоцитов есть проблемы с меланином. Но именно эту проблему может вызвать сенесцент — недовыработку меланина! Дисфункция — в основе её сенесцент. Меланопения (поседение) связана с наиболее быстрым и наглядным проявлением степени сенесцента в меланоцитных стволовых клетках. Этот же процесс сенесцента происходит асинхронно и во всех остальных 16 системах и их стволовых клетках организма, что предполагает возможность аналогичного действия лютеолина и на эти системы и их стволовые клетки. Эти наблюдения указывают на критически важный супрессор врождённого иммунитета и на последствия нарушения регуляции врождённого иммунитета для пигментации. Одновременно это же может иметь значение при аутоиммунном депигментирующем заболевании — витилиго. Уточню, что интерфероны и иммуноглобулины — это разные понятия. Иммуноглобулины — это антитела, специфические белки, которые вырабатываются лимфоцитами для защиты организма от патогенов. Они обладают свойством прилипать к некоторым компонентам микроба, приводя к его разрушению или быстрому выведению из организма. Интерфероны — часть иммунной защиты от вирусных инфекций. По сути, это сигнальные молекулы, которые передают возбуждающие или тормозящие сигналы от клетки к клетке. Они обладают прямым уничтожающим действием на вирусы и опухолевые клетки. Интерфероны вырабатываются клетками иммунной системы в ответ на действие различных антигенов (например, вирусов). Но есть исследования, которые показывают, что они имеют и другое действие: активация интерферона сопровождает старение всех тканей. Длительная стимуляция β-интерфероном может вызывать сенесценцию (сенесцент), зависимую от белка p53. С возрастом уровень интерферонов может уменьшаться, особенно у пожилых людей. Механизм взаимодействия. Ключевым моментом является то, что снижение уровня интерферонов в меланоцитах напрямую связано с процессом поседения волос. Это открытие позволяет предположить, что гены, контролирующие пигментацию, активно участвуют в работе иммунной системы организма. Из приведённых разных данных видно, что, с одной стороны, активация интерферона сопровождает старение всех тканей, а по другим данным, наоборот, ключевым моментом является то, что снижение уровня интерферонов в меланоцитах напрямую связано с процессом поседения волос. Очевидно, такое противоречие связано с некими различными типами интерферонов. Но в любом случае становится однозначно очевидным, что поседение волос сугубо связано с перекосом в иммунной системе. Итак, поседение всегда имеет связь с увеличением количества сенесцентных клеток. Это приводит к формированию воспалительной микросреды, которая ускоряет разрушение матрикса ткани и ведёт к дегенеративным процессам за счёт активных форм кислорода (АФК) и токсичных гидроксильных радикалов. Напомню, что наглядным примером функциональной недостаточности является утрата стволовыми клетками эндотелия выработки гликокаликса (см. рис. 30) в сосудах. Точно такой же функциональной недостаточностью является нарушение выработки и распределения меланина в меланоцитах, которое сопряжено с их иммунными клетками-обслугой. Интервенция сенесцента с верхних этажей регулировок может резко усилить первичный локальный сенесцент тканей in situ (на местах). Примером этого является процесс поседения волос, который может быть многократно усилен внешними факторами, включая внешний SASP и стресс, в том числе перекос и усиление в симпатическом отделе иннерваций ВНС. Поседение волос при этом переходит от единичных вкраплений до тотального полного поседения. Этот признак — лучший маркер глобального сенесцентирования во всех системах организма. Поседение — это процесс, зарождающийся не на месте, а связан со становлением геронтоса* (интеграция сенесцента и сенилита) и с интервенциональным вторичным сенесцентом (вторым усиленным эшелоном). Процесс сопряжён с митохондриальной дисфункцией, сенесцентным фенотипом по SASP (выделение в микроокружение ткани вредных провоспалительных цитокинов (например, IL-1β, IL-6 и TNF-α) и протеазы, которые разрушают внеклеточный матрикс). Но, оказывается, бороться с этим путём противодействия сенесценту бесполезно, так как процесс будет постоянно возобновляться. Единственно правильный подход — пролонгировать доминирование ювентальности. Итак, полная седина — это признак тотального сенесцента, а значит и мощного пожара метавосплалений и провоспалений, где понимается под метавоспалением первичный эшелон воспалений, исходящий из локальных процессов, а «дым» провоспаления образуется вторично и исходит сверху от регулирующих штабов и на уровне систем и органов. «Смог», или секретом с SASP, то есть с провоспалительными элементами при первой волне эшелона сенесцента, удаётся ещё погасить различными препаратами и методиками, тогда как глобальное поседение погасить практически невозможно. Лютеолин — препарат, который впервые показал возможность устранения седины (см. рис. 22). На рис. 33 показан результат действия лютеолина по противодействию поседения. Исследователи полагают, что лютеолин может помочь предотвратить и др. возрастные многочисленные перестройки — анизомалии, в частности старение кожи, ухудшение памяти, снижение работоспособности, саркопения (мышечная слабость), атеросклероз и … Но дозы его применения оказались далеко зашкаливающими от доз лекарственных и ближе к пищевым. Наверное, это можно объяснить глобализацией процесса провоспаления и тотального «задымления». Очевидно, это можно объяснить сравнением, когда пожар в лесу первичный и тлеет подстилка, но когда пожар глубинный и жар идёт от горения стволов, то прежним количеством воды потушить невозможно, нужны в сотни и тысячи раз большие количества. Рис. 33. На фото представлены мыши: справа обработана лютеолином с отсутствием поседения волос, слева — контроль с сединой. Лютеолин способен к ремодификациям клеток и их дедифференциациям, например, из эпителиальных в мезенхимные. Сенесцент всегда сопряжён с митохондриальной дисфункцией, тогда как лютеолин способен противодействовать этому, а также связанными с этим хроническими заболеваниями с провоспалительной компонентой.   Термины — Адальтус — этап онтогенеза, когда проявляется максимальная генеративная зрелость. У людей 25–45 лет. — Актиноритмы — это суточное чередование света и темноты. В процессе длительной эволюции все живые организмы приспособились к определённым суточным ритмам лучистой энергии. В организме человека изменение актиноритмов (соотношения длины дня и ночи) может влиять на внутренние механизмы. Например, увеличение длины дня и светового потока возбуждает организм и истощает его, а ограничение света, наоборот, может быть профилактическим средством от некоторых болезней. — Анизомалия — неадекватные для Витаукта параметры жизнедеятельности, которые находятся за пределами коридора гормезиса и ведут к неизбежным особым состояниям. Они накапливаются с возрастом. Автор предлагает отличать понятие «анизомалия» от понятия «возраст-ассоциированные заболевания», так как возрастные нозологии могут иметь двойственное состояние. Примером, чётко объясняющим эту разницу, является диабет II, который в раннем возрасте следует признавать возраст-ассоциированным заболеванием (преждевременным), так как доля патогенных начал здесь преобладает, а значимость сенесцента невелика; тогда как в глубокой старости в связи с нарастанием всеобщей резистентности (инсулинорезистентности в частности) и уровнем сенесцента только нарастает, и рано или поздно эта скрытая резистентность обязательно проявится в виде той или иной анизомалии (например, диабета). В этом случае он переходит в категорию анизомалий — неизбежных возрастных проявлений (манифестаций). Таким образом, следует отличать возраст-ассоциированные заболевания от анизомалий, так как методики их преодоления различные. Итак, при болезнях и возраст-ассоциированных заболеваниях (наличие компоненты сенесцента) обязательно следует обращать внимание на конкретные механизмы патологии и локальное воздействие на них, что абсолютно не подходит при анизомалиях, то есть возрастных перестройках, связанных как с сенесцентом, так и сенилитом всего организма, при которых в первую очередь нужны совершенно другие методы, в частности общего омоложения и оздоровления организма (повышения жизненной силы, противодействующей сенесценту) и укрепления его Витаукта (противодействующего сенилиту), иначе все остальные частные методики будут неэффективны. Анизо — перекос, несоответствие, «малия» — часть от слова «аномалия», то есть отклонение от нормы. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Анизомодус — каждое из возрастных состояний клеток (фенотипов) имеет свой статус паттернов, свою зафиксированную эпи-надпрограмму, которая поддерживает свой анизомалийный гомеостаз = анизомодус (ущербный или вредоносный). — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Анизо-паттерн — патологически изменённый комплекс гистонов на ДНК. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Анизостаз — выход из прежних оптимальных рамок данного гомеостаза и появление нового устойчивого состояния на основе новой анизоконстанты. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Анизопения — процесс, сопряжённый с сенесцентом и резистентностью клеток, но с привязкой к конкретному типу ткани, например, меланопения связана с функциональной недостаточностью стволовых клеток меланоцитов, что проявляется в поседении волос; тимопения связана с недостаточностью стволовых клеток тимуса; пинеалопения — недостаток стволовых клеток и ослабление функций эпифиза; ретинопения; остеопения… — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Витаукт — дословно жизненная сила, сила или программы, сохраняющие интегрированный оптимум всех гомеостазов, поддерживающие идеальное здоровье. Но в нашем смысле Витаукт подразумевает работу организма в оптимальном коридоре гормезиса, то есть нахождение всех систем организма в оптимальном режиме и взаимодействии. — Витахора — нематериальная потенция горметической модуляции Жизненной Силы (Витаукта) извне — термин предложил Г. А. Гарбузов. В буквальном смысле хора означает «нечто», что находится за пределами собственно пространства, материального субстрата, но влияющее на них. Скорее всего, это наше личное духовно-информационное начало, о котором мы ничего не знаем и не используем. Возможно, Витахора опосредована через Универсум (нематериальная суть Всего, в том числе материального). — Гено-ювентал — регулировка клеточной молодости со стороны программ генома. — термин предложил Г. А. Гарбузов. — Геронтос — общее старение регулируется одновременно двумя рычагами на двух этажах: на нижнем уровне фенотипа клеток (сенесцент) и на верхнем уровне всего организма в виде онтофизисных фенотипов (сенилит). — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Гироскоп — прибор в самолёте, определяющий отклонение от заданного курса и корректирующий его направление. — Гомеостазорез = гомеорез — механизмы возрастного смещения параметров гомеостаза. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Гомойотопия — ограниченность роста, от слова «гомойо» — способность всех особей вида или органов в них достигать жёстко заданных величин, например, размеров, а «топо» — от слова «топология» — размеры, пространство. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Гормезис — интегрированный свод гомеостазов, задающий коридор оптимума для проявления жизнедеятельности в живой системе, который имеет верхние и нижние границы регулировки, где каждая граница имеет свои механизмы, обеспечиваемые противоположными генными программами: центральные параметры регулируют транспозиты, а крайние пограничные — контрпозиты. — Термины предложены Г. А. Гарбузовым. — Следует выделять понятия Большой Гормезис — интегральный свод механизмов, которые определяют предел, границы возможностей динамики онтогенеза организма, в том числе при выходе его за рамки Великого Гормезиса, ведущего к сенилиту, который тоже реализуется через механизмы гипоталамуса, а также малый гормезис = просто гормезис, то есть интегральная возможность противостоять всем внешним стрессовым факторам, которые откладывают свой отпечаток на темпы старения гипоталамуса. Но это влияние не превышает возможности Большого Гормезиса. — Понятия ввёл Г. А. Гарбузов. — Гормезисорез — механизмы возрастного смещения параметров гормезиса. — Жизненная Сила — если гормезис обеспечивает Витаукт на уровне организма, то гомеостазы обеспечивают Жизненную Силу на уровне клеток. Витаукт зависит от Жизненной силы, и наоборот, Жизненная Сила зависит от Витаукта. У Витаукта и Жизненной Силы имеются свои механизмы регулировок на верхнем и нижнем этажах организма. — Понятия ввёл Г. А. Гарбузов. — Импринтинг, иммунный импринтинг — запечатление, впечатывание информации особым способом (например, эмоционально-чувственной иммажинацией), которым обладает как мозг, так и иммунная система. — Биологический смысл иммунного импритинтинга предложил Г. А. Гарбузов. — ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста. — Интервенционный сенесцент, интервенционная глобализация — это вторичный процесс эшелонизации, новой волны, всплеска сенесцента, когда он, достигая определённого высокого уровня в локальных процессах, сливается в единый процесс и передаётся наверх усилением сигналинга к сенесценту на верхних этажах, в том числе и в «штабах» регулировок. Это резко ускоряет сенесцент во всех тканях и за ним сенилит, а значит, является началом глубокого геронтоса, а затем и мортуса. — Кейлонный механизм регулировки — первично инициирующее, программируемое изнутри клетки звено регуляции клеточного гомеостаза тканей, которое происходит за счёт перестройки и изменения ДНК в некоторых генах и обеспечивающее контроль над процессами модификаций (или фенотипов, или субпопуляций) и размножения клеток. — Коммитация, или коммитированные клетки — с обязательством, внутренним «предписанием» производить только на определённом фоне один тип клеток; эти клетки включены только на одну потенцию, например, унипотентные клетки выполняют лишь один функционал либо создают только одну морфогенную единицу. Концевые линии стволовых клеток, то есть в меньшей степени универсальные и с низким порядком потентности, начиная с мезенхимальных, а также прогениторных клеток, имеют коммитацию на лимит Хейфлика. — Коммитирование — генное предписание. — Кроссинговер — процесс обмена участками гомологичных хромосом во время конъюгации в профазе первого деления мейоза. Это приводит к рекомбинации генетической информации — появлению новых сочетаний аллелей, которые могут передаваться следующему поколению. — КРП — клетки-регуляторы пролифераций — по сути, это иммунные клетки, в т. ч. Т-лимфоциты, макрофаги или клетки-резиденты, регулирующие рост или ограничение его у стем-клеток. — Матура — этап онтогенеза, перезрелости, климакса с выходом за пределы, границы оптимума коридора гормезиса, предшествующий сенилиту. — Биологический смысл этого термина ввёл Г. А. Гарбузов. — Метавоспаление — от слов «за», «после» означает, что оно появляется в клетках, вышедших за рамки оптимума, за рамки гомеостаза. При этом они выделяют сигналы SOS (интерлейкины, интерфероны…), но чаще всего это запрограммированный естественный процесс перемодификации клеток, ответ или подстройки к новым условиям и внешним требованиям растущего или меняющегося организма. Это форма эндогенной природы хронического воспаления, вызванного хроническим метаболическим дисбалансом, например, в связи с входом сенесцентных клеток в режим неоптимальных гомеостазов или гликолиза. Отличается от термина провоспаление, которое может быть вызвано также и внешними неинфекционными факторами. Автор ввёл своё понимание термина метавоспаление — это следствие процесса сенесцента клеток, которое происходит кейлонным способом, то есть путём автономного старения популяции клеток, а значит исходящего изнутри клеток. В свою очередь провоспаления наводятся клетками, уже ставшими сенесцентными за счёт выделения своего секретома. — Метаболомоанизостаз — аномальная выработка белков у сенесцентных и онкологических клеток, основанная на гликолизе. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Модификаты — невозвратное изменение макрофагов и иных иммунных клеток в условиях приспособления клеток к эндогенным перестройкам и изнутри исходящего секретома. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Мортус — этап онтогенеза, когда запускаются механизмы реализации феноптоза, отмирания организма. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Неотения — способность организма продлевать свои ювенильные этапы существования и тем самым продлевать жизнь. — Норма-паттерны — паттерны на эпигеноме у здоровых ювентальных клеток. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. Анизо-паттерны — противоположность им, патологически изменённые. — Парабиогенез, парабиогенетический эффект — от слова «биогенез», которое в эмпирическом обобщении означает стимулирование живого организма, а точнее, когда одно живое активирует, оживляет другое, где «пара» (дословно — рядом, около) означает, что активация происходит за счёт живого начала, но не близковидового происхождения. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Пубертат, пубертатный период — этап онтогенеза, когда наступает половозрелость. — Пойкилотопия — неограниченный тип роста (от слова «пойкило» — различный, меняющийся в зависимости от внешних факторов, «топо» — пространство, размеры, которые занимает организм). Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Прогениторные стволовые клетки — существует последовательность степеней потентности стволовых клеток. Самый высокий уровень потентности клеток-бластулы — тотипотентный, из которых можно восстановить целый организм, а самый низкий уровень — у прогениторных клеток. — Протеом — полный спектр белков и аминокислот, который вырабатывает цитоплазма. — Сингенный — от слова родственный, генетически идентичный, но выполняющий другие задачи. Например, Т-клетки могут отвечать не только за иммунную память, но и за репаративную активность, то есть поддерживать ювентальность, отодвигая сенесцент. С сингенностью, очевидно, связана и иммункомпетентность, двойственные возможности одних и тех же клеток. — Клетки-сингенаты — одни и те же клетки, но способные проявлять различные свойства, например, сенесцентность или ювентальность. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Клетки-резиденты — иммунные клетки-макрофаги и др, которые обслуживают клетки-бенифициары, управляют их развитием, влияют на активность или подавление стволовых клеток каждой ткани. — Стем-клетки — недифференцированные биологические клетки, которые могут дифференцироваться в функциональные. — Трансформаты — в отличие от фенотипов (возвратное изменение макрофагов и иных иммунных клеток в условиях их реакции на внешние факторы) и модификатов (невозвратное изменение макрофагов и иных иммунных клеток в условиях приспособления клеток к эндогенным перестройкам и изнутри исходящего секретома), трансформаты — это когда процесс с иммунных клеток-резидентов и других клеток-менеджеров переходит на стем-клетки с последующими дегенеративными процессами. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. Начинается процесс с иммунных клеток, но переходит на все клетки данного вида ткани. Так стареет постепенно вся ткань. Возрождение, омоложение ткани возможно только с восстановления модификатов иммунных клеток. — Онтодианная линия жизни, онтодианность, онтодиана, фенотипическая онтодианность — показатели длительности онтогенеза, на которую рассчитан данный вид, исчисляемый в годах. Как в растительном, так и животном мире имеются виды, где одни из них проявляют короткожительство, а другие — долгожительство, которое обеспечено у каждого конкретного вида своим механизмом регулировки онтогенеза (через взаимодействие сенесцента и сенилита). Это означает, что у каждого вида длительность жизни изначально коммитирована, то есть генетически запрограммирована. Термин создан по аналогии с циркадианностью, когда ритмы жизни связаны не с внешними факторами, а с внутренними. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Онтофизис — у растений подразумевает не простое закрепление у клонов неких особенностей роста и плодоношения, а проявление более общего процесса, то есть сохранения степени онтостадийной зрелости, в том числе и высшей её степени, когда полностью заблокированы рост или плодоношение на нижних побегах. Но блокировка происходит не на уровне генов, а на уровне сложившегося комплекса активности камбиальной ткани и соответствующей ей стромы. В отличие от высшей степени проявления онтофизиса у побегов растений, в животном мире аналогом этому является сенесцент у клеток. Онтофизис = сенесценту. Разблокировать такое состояние у растений возможно только при особых условиях реювенилизации, то есть снятии апикального доминирования и обязательном превалировании цитокининового фона. При этом расширено понимание данного явления не только для клонов, но и в пределах данной особи растения, когда новое поколение побегов в пределах одного и того же дерева проявляет продвинутую физиологическую или морфологическую стадийную зрелость. Программы на ювенильность у них заблокированы. Онтофизис в животном мире подразумевает образование множественного разнообразия возрастных фенотипов клеток. Это в свою очередь откладывает свой отпечаток, отражение на возрастных этапах в виде качественных изменений во всех структурах организма. Фенотипия (не путать с морфотипами) клеток определяет онтофизис на уровне тканей. Набор определённой критической массы переходов по фенотипическим ступеням определяет становление сенесцента. Причём такая возможность сенесцента заранее предусмотрена эволюционно для клеток животных. Это и есть механизм коммитации, то есть перехода на сенесцент. Кроме морфотипической динамики, в тканях и органах с возрастом происходят (накладываются) онтофизисные процессы. Они основаны на динамике соотношения ювентальных/сенесцентных клеток, доминирования того или иного типа их фенотипов. Морфо- и фенотипы в совокупности в масштабах всего организма отображают этапы онтогенеза (детство, юность, адальтус, матура, сенилит). При этом фенотипы клеток отображают изменчивые модификаты и трансформаты для некоторых морфотипов. Фенотипы накладываются на морфотипы, которые могут быть представлены рядом фенотипов. Точнее, когда фенотипы сенесцента становятся доминирующими над ювентальными, они запускают усиление проявления фенотипов онтофизиса в тканях и органах; в том числе это является причиной возрастных перестроек в интегрирующих всё «штабах» регулировок, включая элевацию в одних и инволюцию в других. Это и является механизмом реализации становления (через ступени на онтодианной линии). При пересадке старых органов молодым особям это их состояние старости отражается на организме-акцепторе. То есть это закрепление неких возрастных (фенотипических на уровне эпигенома) и онтогенетических перестроек (морфотипических, на уровне генов), которые сохраняются и у линий клеток в культуре ткани, аналогично тому, как это сохранение происходит и у клоновых потомств в виде топофизиса (особенностей роста побегов: ортотропного /прямоствольность/ или плагиотропного /рост в бок/), или циклофизиса* (способность к закладке или незакладке тех или иных генеративных органов), или онтофизиса (с сохранением темпов клеточного роста или самообновления либо их полной блокировки). Особенностью клеток животного типа является то, что до сих пор не найден гормон реювентализации сенесцентных клеток, а значит и онтофизисных тканей, что и является причиной «непреодолимости» лимита Хейфлика. При этом особенностью выращивания клеток в культуре ткани является быстрый «перескок» через все онтостадии и остановка на крайней онтофизисной стадии. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — УКАМ — Универсальный Клеточно-тканевой Адаптационный Модус — пролог для сенесцента. — УКОМ — Универсальный Клеточно-тканевой Онкологический Модус — пролог для раковых опухолей. — Феноптоз — механизмы, обеспечивающие неизбежное отмирание субъектов вида. — Фенотипы — возвратимые состояния иммунных клеток, когда они, например, макрофаги, могут переходить из М0 в М1 и М2 фенотипы. — Фентос — этап онтогенеза постнатального эмбриогенеза от рождения до 12 лет, совпадает с детством и неполовозрелостью. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Ювентальность, ювентальные клетки — состояние молодости, относящееся сугубо к клеточному уровню. Термин введён с целью отличения от понятия ювенильность, то есть молодости всего организма на основе особого иммунного статуса и гормонального фона. Механизмы реализации этих процессов разные и происходят на разных уровнях. Ювентальные клетки не имеют блокировки ряда генов сенесцента, или точнее, сенесцентные клетки заблокировали гены ювентальности. Речь идёт об антисенесцентных генах (антисенесценция) и о генах ювентальности и сенесцента (коммитирующих генах). При этом ювентальные клетки обладают ювентальными эпигенетическими паттернами, тогда как у сенесцентных клеток эти паттерны сенесцентные, а у онкологических — свои онкологические паттерны — свои гистоновые надстройки. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Ювентальный реверс — возможность клеток (или даже целиком особей, например, медузы) в тканях возвращаться из зрелых и сенесцентных клеток в исходное стволовое состояние с преодолением лимита Хейфлика, а также проявлять обратный метаморфоз в ювенильное состояние на основе механизма возврата клеток из фенотипа сенесцентных в нормальные — термин предложил Г. А. Гарбузов. Таким образом можно говорить о реверсе Гарбузова как противоположность лимиту Хейфлика. Термин связан с понятием «ювентальные клетки», «ювентальность» и понимает состояние клеток, противоположное сенесценту, в отличие от термина ювенильность, то есть молодости всего организма на основе особого иммунного статуса и гормонального фона. Ювентальные клетки имеют разблокировку от генов сенесцента, или, наоборот, сенесцентные клетки заблокировали гены ювентальности. Речь идёт об антисенесцентных генах (антисенесценция) и о генах ювентальности и сенесцента (коммитирующих генах). Лимит Хейфлика и реверс Гарбузова — два противоположных фенотипа, основанные на механизмах ювентальности и сенесцента. — Ювентос — состояние молодости организма, когда процветает единство молодости на клеточном уровне и общеорганизменном — термин предложил Г. А. Гарбузов. — Ювенил — состояние молодости на общеорганизменном уровне. — термин предложил Г. А. Гарбузов. — Эдафическая среда, эдафотоп — от греч. слова эдаф — основание, земля, почва и топ — место. Гарбузов Г. А. выдвинул концепцию, что каждый тип модификаций клеток (ювентальный, или сенесцентный, или…) генетически или эпигенетически настроен на свой эдафотоп, который обусловлен преобладанием SASP или USAP секретомом. — Эдафический возрастной спектр, онтоэдафотоп — каждый онтоэтап имеет свой эдафотоп, а с ним и свой эпигенотип. Онтогенез — это непрерывная смена эдафотопов, которые обеспечивают новые эпигенотипы. Всё множество онтоэдафотопов можно распределить в возрастном эдафическом спектре, где каждая ячейка обладает своими параметрами, на которые реагирует эпигеном и в итоге создаёт под них новые эпигенотипы. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Элевация — дословно наращивание мощи, усиление функций. Гипоталамус постоянно наращивает мощь стимулирующих гормональный фон факторов, приводит к зрелости, а затем к гиперзрелости организма, что в итоге заканчивается его инволюцией. — Эмитент — дословно дающий указания-регламент развития. Тимус можно условно (после его иммунных обязанностей) также назвать и органом-эмитентом (банком указаний), то есть раздающим важную информацию предписаний (указания-«ценные облигации-дотации» для реализации), то есть направления того или иного пути развития (юность–зрелость), тогда как эпифиз является для него первым органом-эмиссаром, который воспринимает эти указания и их диверсифицирует (преобразует, переводит на другой язык) для дальнейшего осуществления. — Биологическую трактовку этого термина предложил Гарбузов Г. А. — Эскалация — дословно наращивание мощи, усиление функций на нижнем клеточном уровне, но она же провоцирует элевацию. Если бы не было эскалации, то остановилась бы элевация на верхних этажах. То есть драйвером сенилита уже становится сенесцент. — Эпигенез — это когда вновь приобретённые особенности клеток и тканей связаны не с морфогенезом за счёт генопрограмм, а базируются на эпигенетическом уровне. Эпигеномный уровень — основа для фенотипов, модификатов, сенесцента, которые тоже реализуются через эпигенез и тоже сцеплены с тем же блоком генов. В отличие от обычных иммунных фенотипов (М1, М2…), при сенесценте эта фенотипия переходит в устойчивую модификацию (невозвратную, то есть изменения происходят в большей степени не со стороны функциональных возможностей, а структурно). Это уже фаза не просто активации, а гиперактивации иммунных клеток. В этом режиме они выходят за рамки гомеостазов, становятся резистентными, неподчиняемыми (сенесцентными). Фенотипические изменения переходят в модификационные. — Энергоанизостаз — энергонедостаточность, аномальная энергетика сенесцентных и онкологических клеток, основанная на гликолизе. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Энтропомезис — область выхода системы за границы коридора гормезиса. Только в этих границах возможна гармония всех гомеостазов, работа их в оптимальных режимах. В этом случае силы Энтроукта преобладают над механизмами, обеспечивающими Витаукт. — Энтропостаз — область выхода систем авторегулировки клетки за пределы клеточного гомеостаза — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Энтроукт — от слов «энтропия» и «укт» (сила). Термин, обозначающий какофония гомеостазов и по сути противоположное состояние Гормезису (гармонии гомеостазов). В итоге создаются патогенетические силы, противодействующие Витаукту. Чем меньше Витаукт, тем больше Энтроукт. Любая патогенная нагрузка, когда ей не хватает противостояния сил Витаукта, приводит к энтропии, десинхронозу (на верхних этажах регулировок организма) и рассинхронизации (на нижнем, клеточном уровне) и утраты устойчивости системы систем, то есть общеорганизменное системное состояние, процесс или системное заболевание. Создаётся материально-программный плацдарм болезни, так называемый Энтроукт, когда силы энтропии преобладают над силами Витаукта. Если Витаукт — это интеграл сил и гомеостазов, работающих в резонансе, укрепляющих гормезис, то Энтроукт — это свод сил и гомеостазов, работающих в диссонансе за пределами коридора гормезиса и противодействующих ему. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Эпигенотоп — совокупность активных паттернов эпигенома, которые проявляют тот или иной модификат клетки, что обеспечивается путём выравнивания соответствующего баланса между процессами метилирования и ацетилирования, заставляя их вернуться в исходное состояние ювентальности. — Термин предложил Г. А. Гарбузов. — Эпи-ювентил — механизм регулировки ювентальности клетки со стороны эпигенома в двухэтажном механизме поддержки ювентоса (клеточной ювентальности). — термин предложил Г. А. Гарбузов. — ATG — комплекс генов, регулирующих аутофагию. — CASP — онкологический выброс, секреторный фенотип, ассоциированный с канцероматозом. — термин предложил Г. А. Гарбузов. — SASP — стареющие клетки выделяют множество факторов, которые называют «секреторным фенотипом, ассоциированным со старением»; является антиподом UASP. — UASP — это так называемый «секреторный фенотип, ассоциированный с ювентальностью» (понятие предложил Гарбузов Г. А.). Ювентальные клетки выделяют множество специфичных факторов ювентально-ассоциированного спектра секретома, на которых держится гомеостаз фенотипа ювентальности. Альтернативное состояние модификатов (фенотипов), когда вырабатывается SASP, то есть сенесцентно-ассоциированный спектр секретома.   Литература Донцов В. И. Регуляция лимфоцитами клеточного роста соматических тканей и новая иммунная теория старения. 1998 Суфиева Д. А. Микроглия и макрофаги в шишковидной железе человека. Гарбузов Г. А. Эпифиз — верховный драйвер онтогенеза. Ключ к молодости и здоровью. Мун Валерий. Старость — упущение иммунной системы или её предательство? Житова Дарина. Учёные выяснили, что удаление тимуса повышает риск смерти почти в 3 раза. Трине Х. Попперуд. Тимэктомия при ювенильной миастении безопасна с точки зрения долгосрочных иммунологических последствий. Линькова Н. С. Иммунные клетки эпифиза при его старении. Melissa S Ventevogel, Gregory D Sempowski. (2013). Thymic rejuvenation and aging. Current Opinion in Immunology. 25, 516–522. Melissa S Ventevogel, Gregory D Sempowski. (2013). Thymic rejuvenation and aging. Current Opinion in Immunology. 25, 516–522. Арушанян Э. Б., Бейер Э. В. Мелатонин: биология, фармакология, клиника. bspu.by/blog/pugachvalentin/article/lection/… Лекция. Структурно-функциональные особенности эндокринной системы детей и подростков. Эпиталон и эпифиз // «Russian Peptide». Черник В. Ф. Возрастная физиология: лекция 3. Сукальская Анастасия, Старокадомский Петр. Наивные Т-клетки — ключ к долголетию. Franceschi et al., 2000. One of the main characteristics of aging is chronic activation of the immune system that results in low-grade inflammation, which is mainly driven by macrophages. Bruunsgaard, 2006; Maggio et al., 2006. The mediators of this systemic inflammation are pro-inflammatory cytokines such as interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha, which increase with increasing age. Coppe et al., 2008; Freund et al., 2010. The SASP includes growth factors, proinflammatory cytokines, chemokines, and proteases, all of which can contribute to inflammaging. Гарбузов Г. А. Актиноритмическое лечение онкологии (Книга. Электронная версия). // garbuzov.org. Гарбузов Г. А. Неотения — продлённая молодость. Можно ли её сохранять неограниченно с помощью аутофагии? // garbuzov.org. Вирна Маргарита, Хименес Мартин. Мелатонин как средство против старения при возрастных сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваниях. Мэн-Мэн Сюй. Мелатонин улучшает состояние при остром обострении ХОБЛ, вызванном вирусом гриппа, подавляя поляризацию макрофагов M1 и апоптоз. Лузикова Е. М. Влияние мелатонина на макрофаги и клетки дисперсной эндокринной системы селезёнки. Shivali. Scientists have uncovered a simple way to banish grey hairs. Tae-Won Kang, Tetyana Yevsa, Norman Woller, Lisa Hoenicke, Torsten Wuestefeld, et. al. (2011). Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature. 479, 547–551. Дильман В. М. Почему наступает смерть. 1972. Гарбузов Г. А. Единство иммунных механизмов реализации старения клеток (сенесцент), старения организма (сенилит) и онкологии. Ян Лю. Метаболическое перепрограммирование в реакциях макрофагов. Гарбузов Г. А. Как продлить молодость? Серия: Биология молодости. Кн. 2 // garbuzov.org. Гарбузов Г. А. Возможности дихлорацетата в роли сенолитика… Национальный университет Сингапура. «Скрытая сила ДНК может изменить подход к производству лекарств». ScienceDaily. Учёные обнаружили «разделение труда» в митохондриях. Science news, 8 Nov., 2024 Metabolism Journal: Propagation of senescent phenotypes by extracellular HMGB1 is dependent on its redox state. Гарбузов Г. А. Фетопротеины — путь к молодости и остановке старения // garbuzov.org. Невена Цекова и др. Иммуноглобулины стимулируют созревание культивируемых шванновских клеток и повышают их способность вызывать рост аксонов. Корнелия М. Вейанд и др. Устойчивый иммунитет в молодом возрасте повышает риск аутоиммунных заболеваний в пожилом возрасте. Йохан Фростгорд. Иммунные механизмы при атеросклерозе, особенно при диабете 2-го типа. Исюань Фан и др. Кратковременное интенсивное голодание усиливает иммунную функцию эритроцитов у людей. Lk. powermatrix.ru. Энергия света: Красный спектр для вашего здоровья. Малиновская С. Л. и др. Фотобиомодуляция как альтернативный подход к коррекции физиологически изменённых состояний живой ткани. Гарбузов Г. А. Инфракрасные ванны для преодоления клеточного сенесцента. Инфракрасные ванны — способ преодоления клеточного сенесцента (старения) через механизмы белков теплового шока (БТШ). Гарбузов Г. А. Взлом иммунных механизмов старения — путь к юности и здоровью. Гарбузов Г. А. Витахора — нематериальная потенция горметической модуляции Жизненной Силы (Витаукта) извне // garbuzov.org. Гарбузов Г. А. Иммажинация — метод самопрограммирования здоровья // garbuzov.org. Гарбузов Г. А. Омоложение организма. Биотронный метод // garbuzov.org. Видео из med_communitty. Бессмертный человек? 31 мая 1947 г. Швейцария. Гарбузов Г. А. Что такое ювентальные клетки, и можно ли с помощью ювентализации (ювентального реверса) преодолеть лимит Хейфлика? // garbuzov.org. Klotho — Увеличение продолжительности жизни // sova-sova-official.ru Нестерова К. И. Антивозрастной белок Клото как новый потенциальный супрессор опухолевого роста // КиберЛенинка Гарбузов Г. А. Возможности сдерживания клеточного старения (сенесцента) и старения всего организма (сенилита) с помощью веществ реювентализаторов // garbuzov.org. Гарбузов Г. А. Сенсация куркумина — универсального средства для множества неизлечимых заболеваний / garbuzov.org ЭПИФИЗ — ВЕРХОВНЫЙ ДРАЙВЕР ОНТОГЕНЕЗА. КЛЮЧ К МОЛОДОСТИ И СТАРЕНИЮ Старение — это многоуровневый процесс как на верхних этажах регулировок (системном), так и на нижнем клеточном. Чтобы адресно разрабатывать методы противодействия и сдерживания общего потока старения (геронтос), необходимо найти правильный ответ — откуда исходят именно истинные первичные начала этого общего процесса. Автор провел глубокий анализ природы старения как в растительном мире, так и в животном. Показано, что этот процесс является двусторонним: снизу он исходит с уровня клеток (сенесцент), причиной является эпигенетическая коммитация на основе онтофизиса; а сверху верховным драйвером этого процесса является эпифиз, а не гипоталамус, как это считалось ранее. Исходя из этих фундаментальных разработок, предложен комплекс методик воздействия на все уровни сдерживания старения. Показана динамика взаимовлияния друг на друга верхнего и нижнего этажей старения. Именно верхний этаж определяет весь спектр возрастзависимых заболеваний (анизомалий). Если мы научимся сохранять «эпифизарную молодость» = неотению, то отодвинем старость.   ВЗЛОМ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ — ПУТЬ К ЮНОСТИ И ЗДОРОВЬЮ Эта книга знакомит читателя с принципами и методиками противодействия старению. Автор впервые разработал интегральную теорию старения организма, которая рассматривает его в виде взаимодействия двухуровневого процесса как на уровне клеток (сенесцент), так и на уровне всего организма (сенилит). Ознакомившись с материалами, приведёнными в данной книге, вы поймёте, что надо делать, чтобы как можно дольше сохранять молодость, здоровье и бодрость духа.   ЗДОРОВЬЕ, МОЛОДОСТЬ, ДОЛГОЛЕТИЕ. КАК МАГНИЙ И ОКСИД АЗОТА ПРОТИВОСТОЯТ СТАРЕНИЮ Глубокий анализ существующих причин старения позволил автору создать свою единую теорию «биологии старения», которая строится на интеграции процессов сенесцента (на уровне клеток) и сенилита (на системном уровне). Показана решающая роль магния и оксида азота в регулировке на клеточном уровне сенесцента. Именно сенесцент (нарушение гомеостазов) определяет механизм сенилита (нарушение гормезиса и витаукта), а с ними и возраст-зависимых «болезней», которые на самом деле не болезни, а естественные анизомалии, то есть механизмы реализации старения. Только правильное понимание сути природы старения позволит выйти на правильные пути преодоления возрастных болезней и продления жизни человека через механизмы неотении (продлённой молодости), чему посвящена следующая книга автора «Биология молодости».   САМОУНИЧТОЖЕНИЕ РАКОВЫХ ОПУХОЛЕЙ. ФЕНОМЕН АПОПТОЗА Книги можно заказать на сайте garbuzov.org. Онкология. Можно ли её вылечить безвредными способами? Автор впервые показывает, что можно и нужно! Для этого нужно запустить механизмы избирательного самоуничтожения раковых клеток в организме на основе клеточных программ апоптоза и аутофагии, которые нужно адресно открыть. Предложена Комплексная Программа из противоположно направленных методов, вычлененных в две фазы и направленных на расшатывание и перебалансировку основных жизнеобеспечивающих механизмов клеток, в т. ч. антиоксидантной  прооксидантной, провоспалительной  антивоспалительной и др. У онкоклеток коридор возможностей самозащиты, их гормезис намного уже, чем у нормальных клеток, у которых Жизненная Сила, Витаукт, намного выше. Такая разность возможностей позволяет создавать особые условия, когда становится возможным запуск механизмов самовыбраковки онкоклеток.   БИОЛОГИЯ МОЛОДОСТИ, 2020 год. Неоконченная рукопись Ознакомиться с ней можно на сайте garbuzov.org. Все мы хотим жить намного больше, чем имеем возможность, но при этом в молодости, а не бόльшую часть жизни в болезнях и немощной старости. Какова природа стадий онтогенеза и, в частности, молодости, и можно ли её продлевать за счёт укорочения старости? Действительно, природа показывает возможности неотении, то есть растянутой молодости. Может ли человек воспользоваться этими же принципами и механизмами? Оказывается, да. Но здесь есть глубокие законы природы, которые надо понимать и управлять ими. Среди важнейших понятий, определяющих онтогенез, автор впервые показал, что он зиждется на принципах онтофизиса и онтостадийности, которые и являются движущими силами. Сделан глубокий экскурс во всю биологию развития живых организмов, чтобы «раскопать» принципы, по которым можно строить методики сохранения молодости. Чтобы получить ответы на главные вопросы, необходимо было определить, откуда идут первичные, истинные начала переходов на новые стадии и старение. Существовала путаница, с каких этажей организма исходят истоки старения и почему стадия молодости столь коротка. Чтобы ответить на эти вопросы, пришлось создать концепцию матричных осей, на которых происходит реализация развития организма. Показано, что существует два направления развития старения: нижний — сенесцент на уровне клеток и тканей и верхний — на уровне общеорганизменных нейрогормональных регулировок — сенилит, которые имеют разные механизмы, но являются двумя рычагами единой матричной системы. Эти потоки сливаются в единый геронтос, который проявляется внешне как симптомокомплекс болезней старости. На основе этих теоретических посылов автором предложены новые принципы запуска матриц развития на неотению, то есть продления молодости, а значит, и на преодоление болезней старости. Книгу или Программу-консультацию по заболеваниям Вы можете приобрести по нашему адресу. Вы можете обратиться с вопросами или за консультацией к Гарбузову Геннадию Алексеевичу на сайте garbuzov.org, по адресу: vitauct@yandex.ru или по телефону 8 (928) 239-13-64. Содержание О книге 5 Двухъярусная регулировка старения, Или геронтос = сенесцент + сенилит 7 Сенесцент и сенилит базируются на неспецифической стороне проявлений, присущей всем болезням и анизомалиям* 7 Старение или геронтос — это двухэтажный процесс, состоящий из взаимодействия сенесцента* и сенилита* 7 Роль иммунных клеток в созревании эпифиза и его старении 9 Что такое гомеостаз ткани? 9 В эпифизе с возрастом практически всегда находят отложения кальцинатов, что является прямым следствием провоспаления, а значит, и сенесцента 9 Последовательная череда запусков процессов сенесцента 10 Эпифиз — главный навигатор и драйвер онтогенеза 10 Ступенчатое становление сенесцента в эпифизе 11 Аналогия процессов сочетания сенесцента (возникает в иммунных клетках эпифиза) и сенилита (в функциональных пинеалоцитах стем-клетках эпифиза) происходит и во всех других тканях организма 11 Преждевременное старение эпифиза — пролог для преждевременного старения и анизомалий организма 12 Тимус в начале всех начал в цепочках регулировок ювенильности и сенесцента или Механизмы его проявления через клеточные уровни в эпифизарно-тимусной иммунной оси 13 Стареющая иммунная система не только допускает накопление сенесцентных клеток, но и сама способна «подталкивать» клетки к старению 13 Удаление тимуса в детском возрасте приводит к преждевременному старению иммунной системы 13 Омоложение тимуса, или Перспективы отключения старения 19 Старение иммунной системы обуславливает старение организма 25 Старение и воспаление (Inflammaging) [15] 26 Гормоны, находящиеся под контролем гормонов тимуса и являющиеся соучастниками в проявлении поседения волос — как маркера сенилита 26 Омоложение эпифиза 27 Вегетативная нервная система и роль её симпатического и парасимпатического отделов в поддержании ювенильности или сенилита эпифиза 27 Централизация процессов УКАМ в ОАС 28 Через механизмы УКАМ и ОАС сенесцент запускает сенилит 28 Сенилит усиливает сенесцент через эти же механизмы ОАС в УКАМ 28 Является ли сенесцент проявлением одной из модификаций (сенесцентным аналогом фенотипов), в первую очередь иммунных клеток? 28 Чем отличается фенотип от модификата? 29 Внешние и внутренние факторы для клеток для появления фенотипов и модификатов 29 Возможности мелатонина в противодействии сенилиту и сенесценту 29 Повышение эффекта мелатонина с помощью лютеолина 30 Гомойотопические* механизмы сенилита 30 Омоложение (ювенилизация ткани или ювентализация клеток) на одном уровне организма (верхнем или клеточном) в одностороннем порядке невозможно 31 Универсальность процессов сенесцента в разных тканях 31 Дозировки и сроки применения лютеолина для достижения эффекта антипоседения, а также десенесцентизации (реювенилизации) эпифиза 31 Сможет ли лютеолин снять сенесцент в эпифизе? 32 Почему для антисенесцентного эффекта нужны гипердозы лютеолина? 32 О важности, кроме сенолитического воздействия, ремодифицирующего сигнала 32 Иммунная система является осью, интегрирующим звеном для всех уровней регулировок 32 Сенесцент стем-клеток осуществляется через сенесцент иммунных клеток-регуляторов пролифераций (КРП*) 33 Лимфоидная теория старения 33 Значение иммунной системы для повышения уровня зрелости и функциональности высших регулировочных центров 34 Подавление роли ювентальных клеток, но активирование роли сенесцентных клеток — причина исчерпания резервов и угасания клеточной Жизненной Силы, а затем и Витаукта 34 Взаимодействие ювентальных и сенесцентных клеток 34 Сенесцент и сенилит — неминуемый механизм запуска мортуса 34 Центральные механизмы подавления ювентального типа иммунитета 35 Основные направления подавления геронтоса (старения) 35 Выход за пределы оптимального режима работы гомеостаза — путь к сенесценту (сенесцентной модификации) 36 Сенилит и общеорганизменные перестройки регулируют сенесцент 36 Отодвижение зрелости и старения (сенилита) регулирует и отодвигает сенесцент 36 Сенесцент зарождается среди модифицированных ювентальных* иммунных клеток 37 Макрофаги, ассоциированные со старением 37 Эпигенетическая суть сенесцента 37 Сенесцент — это нарушение геномной транскрипции и экспрессии генов, но не через генопрограммы, а через эпигенез 38 Реализация модификации и сенесцента макрофагов через гликолиз и метаболическое перепрограммирование [27] 39 Энергетические проблемы у сенесцентных макрофагов, или Митохондриальная недостаточность 40 Какова роль реципрокного механизма регулировок баланса ювентальных и сенесцентных клеток и что общего его с механизмом автоколебательного контура в регулировке NMN? 41 Единство генных механизмов сенесцента и онкологии 43 Что такое митохондриальные модификации? И почему они вектор-причина нормального (ювентального) или онкологического, или сенесцентного пути развития клеток? 45 Что такое ювентальные клетки, ювентальный реверс, и можно ли перевести сенесцентные клетки в ювентальные? 47 Двустороннее взаимовлияние механизмов возрастных сдвигов на уровнях гормезиса и гомеостазов на сенилит и сенесцент 59 Возрастные сдвиги на уровне гормезиса* (т. е. гармонии профилей гормонов, медиаторов, иммунной системы…) ведут к запуску механизмов клеточного стресса, сенесцента и определяют сдвиги гомеостазов 59 Роль селезёнки как представителя нижнего клеточного уровня иммунной системы для поддержания ювентальности 64 Что такое ювентос*, как он связан с клеточной молодостью (ювентальностью)* и общеорганизменной молодостью (ювенил)*? 65 Иммунная природа ювентоса, старения и феноптоза у насекомых 65 Гипоталамус — навигатор гормезиса, а также верховный драйвер онтогенеза и геронтоса, но после 12 лет 68 Выбор стратегии пути противодействия геронтосу*? 70 Как увядает гипоталамус, так увядает и весь организм 71 Гипоталамус — камертон гармонии или интегратор Великого Гормезиса 72 Гипоталамус — драйвер к Энтроукту*? 72 Как через гипоталамус сенесцент активирует сенилит, а сенилит активирует сенесцент? 74 Омоложение гипоталамуса 75 Ткани-мишени — следующий уровень сенесцента 76 Метавоспаление* — ключевой фактор, объединяющий возраст-зависимые заболевания (анизомалии*), опосредованные геронтосом (сенесцент + сенилит), ведущие к смертности 77 Метаболизм и иммунитет — единая система взаимодействия 77 Что такое сенесцент? 77 Что такое ювентальные клетки, и можно ли их восстанавливать? 80 Роль иммуноглобулинов в старении и омоложении клеток 88 Возможно ли повернуть вспять клеточное старение (сенесцент) и старение организма (сенилит) методами реювентализации и реювенилизации? 91 Что такое онтофизис, его отличия от сенесцента, и как он мешает ювенилизации у растений? 91 Триггерная концепция (авторская) взаимокоррекции между двухъярусными полуавтономными процессами сенесцента и сенилита 108 Что общего и какие различия у сенесцентных и онкологических клеток? 111 Что такое иммунные клетки-сингенаты и их двойственная роль для старения и молодости? 119 Выводы и основные положения гипотезы (модели) старения по Гарбузову 125 Комплекс препаратов, предлагаемых для противодействия сенесценту и сенилиту 129 Возможности методов аутофагии для ремодификации сенесцентных клеток 132 TOR, или рапамициновый механизм регулировки аутофагии 132 Разблокировка системы самоочистки клеток обращает сенесцет вспять 135 Возможности механизмов голодания (аутофагии) для реювенилизации и реювентализации — омоложения на общеорганизменном и клеточном уровнях 137 Почему организмам животных нужны обязательно аутофагия и апоптоз? 137 Значение голодания — это естественный стимулятор аутофагии 138 Реювентализация и реювенилизация должны вестись одновременно на верхнем уровне и нижнем клеточном 140 Грелин — гормон голодания активирует аутофагию и омоложение клеток 140 Вред от трёх- и пятиразового питания 142 Даже кратковременное переедание имеет негативное влияние на организм 142 Техники голодания для запуска максимального эффекта 142 Возможности методов применения красного и ближнего красного света для противодействия сенесценту клеток с целью их реювентализации* и реювенилизации — омоложения на общеорганизменном уровне 144 Можно ли ювентализировать сенесцентные клетки с помощью красного света? 144 Сочетание КС с водородотерапией — повысит ли эффективность? 153 Возможности сдерживания клеточного старения и старения всего организма с помощью веществ реювентализаторов 155 Ключи к ювентальному реверсу* клеток (реювентализации) 155 Питание, активирующее реювентализацию клеток 160 Пыльца растений, икра, молоки рыб — лучший источник нуклеотидов 161 Препараты с высоким содержанием нуклеотидов — индукторов для реювентализации 161 Возможности Трансфер-факторов (ТФ) молозива — модуляторов клеток-сингенатов* врождённой иммунной системы для её омоложения и коррекции баланса сенесцентно/ювентальных клеток 165 Питание на основе 2 яиц пашот и половины стакана зелёного горошка в день, и не больше 165 Причина помощи яиц для оздоровления — полный набор ингредиентов, важных для жизнедеятельности 166 Оживлённые яйца — овореанимация для противодействия старению 166 Повышение эффективности путём использования пробуждённых яиц 166 Сыроедческий принцип питания на основе горошка и других бобовых в качестве парабиогенного питания 167 Что такое автономное питание, и что оно может дать для реювентализации? 168 Автономия и Витахора, или когда иррациональные начала выше рациональных 172 «Разум» иммунитета и его импритинг* — путь в неотению 174 Что означает — повысить потентность стволовых клеток? 176 Взаимопроникновение сенесцента и сенилита на примерах анизомалий (заболеваний) в отдельных системах и органах 178 Сенесцент и сенилит на примере печени 178 Причины старения печени. И что такое преждевременный сенесцент клеток печени? 178 Что такое деменция в свете сенесцента и сенилита? 180 Инсулинорезистентность, саркопения как подоплёка Диабета II типа и следствие возрастных перестроек (сенесцента) в иммунной системе 181 Иммунная природа сенесцента на примере гиперплазии и аденомы простаты 187 Атеросклероз как проявление иммуногенной природы старения (сенесцента и сенилита) 187 Седина волос как одно из проявлений иммунной природы сенесцента и сенилита 207