Причины резистентности стареющих клеток

ПРИЧИНЫ И МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ (ТОТАЛЬНОЙ УТРАТЫ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ) У СТАРЕЮЩИХ (СЕНЕСЦЕНТНЫХ) КЛЕТОК

Глава из книги: КЛЮЧ К МОЛОДОСТИ И СТАРЕНИЮ

Из 3-х томника: БИОЛОГИЯ МОЛОДОСТИ

Принцип перехода от пойкилотопии к гомойотопии – основа смены метаболизма с анаболического на катаболический тип и перехода на закрытую систему существования.

Связана эта смена с возрастным переходом с пойкилотопии (принципа непрерывного роста) на гомойотопию (прекращение, активное торможение роста). Количественные изменения при этом переходят в качественные, когда рост заменяется на усиление зрелости, включая со стороны гипоталамуса и изменения гормонального фона, так и со стороны перехода на более высокую степень зрелости клеток. Это особая фаза онтогенеза, которую мы обозначаем как адальтус.  Такое торможение роста связано как с изменением гипоталамической регулировки (гипергипоталамическое доминирование), так и закреплено дополнительно коммитативно на уровне клеток с закрытием возможности непрерывной репликации.  

В молодости метионин важен в повышенных количествах, так как обеспечивает мощь вегетирования и здоровья, то есть приносит пользу; при зрелости повышает только степень перезрелости и приводит к обратному действию – эпигенетическим проблемам. Сказывается фактор возраста – онтофизис. Он в свою очередь меняет метаболизм клеток, что является основой для повышения степени зрелости клеток в стадии онтогенеза адальтус. Тип клеток тот же, но статус уже другой. То что раньше было хорошо для организма приобретает противоположное свойства.

Чем глубже мы продвигаемся по фазе адальтус, ускоряя её метионином, тем ближе мы приближаемся к фазе климакса и матуры, за которыми уже просматривается и сенилит.

Тотальная резистентность клеток – главная особенность клеточного сенесцента и сенилита

 Хорошо известно, что с возрастом наши клетки и ткани становятся нечувствительными по многим параметрам, в том числе ко многим гормонам (инсулино-резистентность, витаминам: витамины D3, B1, B6, B9, B12 …), минералам (магний, цинк, кальций…), аминокислотам (таурин…), клеточным гормонам (оксид азота…) и многое другое. Клетки попросту выходят из гомеостазов и функционируют за его пределами, а организм выходит за пределы коридора гормезиса и тоже работает не в оптимуме.  Организм воспринимает эту нечувствительность как дефицит, следствием чего является остеопороз, атерослероз, склонности к диабету II, доброкачественным опухолям как аденома простаты, мастопатия, онкология…

В дальнейшем меняется не только метаболизм клеток, но и их чувствительность к регулировочным сигналам, резистентность, а это уже пролог к сенесценту. Онтофизис усиливает резистентность и запускает сенесцент. Сенесцент это одно из проявлений онтофизиса. Даже в культуре клеток, где тоже снят полностью эффект доминирования одних клеток над другими, проявляется онтофизис и нарастает резистентность. Клетки животных не могут находится постоянно в задержанном эмбриогенезе, это для них тоже стресс, не соответствие требованиям их гомеостазов и программ, что и запускает метилирование и эпигенез.

Гомоцистеин повышает риск проявления атеросклероза, болезни Паркинсона и Альцгеймера…

Итак, метионин с одной стороны повышает степень плюрипотентности и реювенилизации клеток, что должно поощряться, но с другой стороны он же провоцирует сенесцент. Причиной этому онтофизис. Открытая вегетирующая система переходит на принцип закрытой, эпигенетически зрелой, а точнее на онтостадийно перезрелую. Открытая вегетирующая система всегда работает на принципах иммортальности клеток (бессмертности), тогда как закрытая система – это самоограниченная система и существует на принципах мортальности клеток, который реализуется через сенесцент. Следовательно, надо уметь противодействовать онтофизису. Последний в свою очередь зависит от гипергипоталамического доминирования. В основе этого лежат элевационные процессы в нём с последующим изменением нейро-гормонального и гуморального фона. Последний сказывается на зрелости клеток и тканей-мишеней в виде вскрытия в них эпигеномных перестроек ведущих к онтофизису. Имеется ввиду, что под онтофизисом подразумевается сохранение своего приобретённого статуса зрелости клеток, включая сохранения их резистентности, даже в условиях если гипоталамус возвратит свой изначальный уровень сигнальной регулировки как в молодости. Для ясности напомню, что в растительном мире клоны побегов, то есть укорененные черенки сохраняют признаки топофиза даже в условиях когда с них снят фактор апикального доминирования. В этом случае для реювенилизации нужны другие условия, которые может обеспечить гормон цитокинин, вырабатываемый уже в других апексах – корневых. То есть нужен гормон молодости и дедифференциации. У растений долгожителей гормоны зрелости, дифференциации и сенилита уравновешены с гормонами противоположного действия – реювенилизации и дедифференциации, что в комплексе позволяет обеспечить закладку новых точек роста и тем самым неограниченное обновление растения.

 В организмах животных тоже должен работать этот же принцип для поддержания непрерывности точек самообновления, но с дополнительным условием механизма замены, с удалением старого на новое. Это особенность ткани животного. Кроме всего, для сохранения статуса ткани нужно создать механизмы состаривания части клеток, а затем еще вывести старые клетки с их сенесцентным секретомом, влияющим негативно на весь организм.

Реализация их была обеспечена с появлением новых механизмов как апоптоз, аутофагия, сенесцент. Через реализацию мортальности этих клеток и их аутолиз можно обеспечить освобождение плацдарма для молодых линий клеток. Этого нет у растений. Таким образом, те же принципы самосохранения у животных работают на новых механизмах, то есть всё регулируется по другому: аналогом матрикального апекса является гипоталамус, а эффекта корневого = радиксального универсального действия на все ткани здесь нет, но имеется множество регуляторных веществ не универсальных, а присущих для каждой отдельной ткани. Вырабатываются они не на уровне гипоталамуса, а в каждом типе ткани свой регулятор, который и активирует только свои точки самовосстановления в каждой ткани. Итак, процитокининподобного радиксального (корневого) гормона здесь нет, но в каждом типе ткани имеются свои цитокины, которые вырабатываются стволовыми клетками ткани. Они по сути являются аналогами радиксальных апексов второго, третьего порядков и разбросаны они по тканям всего организма. В свою очередь гормоны проауксиноподобного типа действия, которые вырабатываются в главных осевых или матрикальных апексах у растений, в организмах животных тоже являются централизованы и вырабатываются в гипоталамусе. Это означает, что стволовые клетки тканей играют роль корней в плане выработки гормонов, а главной осью регулировок становится гипоталамус.

Возрастной крен превращения метионина в гомоцистеин очевидно сопряжен с измененным метаболизмом, который определяет онтофизис и опосредуется через усиление резистентности клеток, включая сниженную чувствительность к витаминам группы В, включая  B1, B6, B9, B12 в клетках. Именно они или их дефицит определяет перевод метионина в гомоцистеин. Эти же витамины способны «превращать» гомоцистеин обратно в метионин. Это означает, что с возрастом следует принимать эту группу в завышенных супрафизиологических дозах.

Напомню, что продолжительность жизни деревьев долгожителей, например сосны остистой, объясняется мощью воспроизводства цитокининов их корнями. Это так называемый радиксальный эффект, который позволяет растению преодолеть все возрастные проблемы, болезни, травмы, засухи, то есть дать дереву неисчерпаемую Жизненную Силу. Это означает, что Сила дерева находится не в точках роста или верхних апексах, а в корнях! Тем не менее, следует учитывать, что без длительной мощи работы верхних апексов нижние апексы радиксов не смогут развить свою достаточную мощь. Они взаимоувязаны. Но, тем не менее, основную мощь Жизненной Силе дают нижние радиксальные апексы. Например, у многих деревьев если спилить крону она может быстро восстановиться за счет отрастания новых побегов из спящих почек в основании ствола. Из этого следует, что в организме человека Жизненная Сила зависит в первую очередь не от работы гипоталамуса, а его «радиксальной» составляющей, которая имеется в стволовых клетках всех тканей. Они то и выделяют свой секретом с противовоспалительными и регенераторными цитокинами.

Тем не менее, на примере деревьев уточню, что не у всех у них имеется способность к регенерации ствола после его спила. Например, дерево секвойя вечнозеленая способно легко восстановить новый ствол и крону, тогда как его ближайший родственник и такой же долгожитель секвойядендрон гигантский после спила кроны не способен на такое самовосстановление. Известно, что корневая система у него не менее мощная чем у секвойи, но, тем не менее, ему это не дано. Такая особенность связана с лёгкой способностью закладывать спящие почки в основании ствола. Но уточню, что сосна остистая, у которой известны особи доживающие до 4800 лет, тоже не даёт образование спящих почек, а регенерация у неё происходит из адвентивных и брахиальных почек, то есть по потентности более низкого порядка. Тем не менее, этого вполне достаточно, чтобы обеспечить дереву возможность неограниченного существования. Так что мощь возобновляемости деревьев долгожителей, которые восстанавливают себя независимо от того происходит это из спящих почек или пазушных, в любом случае зависит от мощи стимулирующего радиксального фактора. Он для них основной.

В тоже время присмотримся к рисункам [1 и 2], где изображена секвойя произрастающая в разных условиях. Так на фото, где деревья находятся в условиях слабых почв, имеют все признаки старения в возрасте 60 лет, тогда как деревья растущие в условиях глубоких почв поймы реки в возрасте 500-1000 лет имеют здоровый молодой вид и хороший прирост верхушечных побегов. Следовательно важным условием пролонгирования молодости является сохранение, поддержка мощи радиксов, а у человека его стволовых клеток.   

Рис. 1. Роща секвойи в Сочи в возрасте 60-лет, проявляющая все признаки суховершинения и преждевременного старения = сенилита = прогерия.

Рис. 2. Деревья секвойи на родине в Калифорнии в возрасте 500 – 1000 лет хорошо себя чувствуют и имеют нормально обветвлённую вершину. Доживаемость таких деревьев достигает несколько тысяч лет.

В свете рассмотренных фактов, следует утверждать что и в человеческом организме определяющими его продолжительность жизни будут способности к репарации и регенерации его радиксально-подобных стволовых клеток. К сожалению, его стволовые клетки не обладают таким высоким потенциалом секретома, чтобы постоянно возрождать, преодолевать все невзгоды болезней и анизомалий и обеспечить полную реювенилизацию тканей. Радиксальная составляющая определяет особенности продолжительности его жизни. Человек относится к категории средней продолжительности жизни, но не долгожителям, как некоторые виды черепах и так далее. Чтобы перевести человека в категорию долгожителей необходимо содействовать его радиксальной системе стволовых клеток, путём их стимуляции или усиления путём введения их секретома извне. Это мнение подтверждает и феномен так называемого парабиоза, когда сшивали кровеносную систему молодой и старой мыши, что приводило к реювенилизации старой и сенилитированию молодой.