Как бороться с молочной кислотой при раке и её последствиями в виде истощения, потери веса, кахексии, слабости, онкологических болей, роста сосудов в опухолях, провоспаления, онкомаркеров и метастазирования

При онкологии кахексия или истощение на терминальных стадиях развития встречается в 80% случаев и может быть причиной как потери их трудоспособности, так и их гибели. Таким образом, человек может умереть не от основного заболевания, а от его последствий. Поэтому часто важнее лечить эти последствия.

В последние годы стало проясняться, что механизмы этой проблемы связаны с онкологическими метаболитами (продукты неполного «сгорания» = метаболизма), в первую очередь лактат – молочная кислота и кетоны.

Дело в том, что онкологические клетки имеют особый метаболизм, основанный на расщеплении глюкозы, причем без кислорода и вне митохондрий, то есть их энергетика основана на гликолизе.

Эта же молочная кислота вызывает неимоверную слабость и мощные онкоболи. На начальных этапах заболевания уровень лактата в крови не такой высокий и внешне это не проявляется никак, лактат при этом относительно легко утилизируется с преобразованием в глюкозу. Но когда опухоль крупная или много метастазов, то уровень лактата резко повышается и травит все оставшиеся здоровыми ткани организма.

Следует понимать, что лактат в маленьких дозах полезен и оптимизирует, регулирует многие процессы в организме, то есть защищает его, в том числе это и противовоспалительный и антигипоксический, стимулировать лейко- и эритропоэз и многие др. эффекты. Проблемы начинаются когда его уровень превышает требуемые константы и его действие превращается в обратно-противоположное. Например, известно что на запущенных, терминальных этапах онкологии нарушается формула крови, что возможно сопряжено с токсическим действием лактата. Происходит быстрое разрушение и массовая гибель эритроцитов; таким больным приходится часто вливать эритроцитную массу.

 Высокий уровень лактата запускает механизмы катаболизма и кахексии

Известно, что лактат активно влияет на многочисленные ферменты связанные с синтезом или распадом белка. В малых концентрациях он активирует синтез, а в высоких - он эти ферменты синтеза подавляет.

Также он влияет и на метаболизм липидов.

Кроме того, влияет и на состояние антиоксидантной системы, в частности ингибирует фермент супероксиддисмутазу, который ответственен за замедление процессов защиты клеток от реакций свободно-радикального окисления, тем самым ограничивая оксидативный стресс. Именно этот оксидативный стресс является определяющим условием для активирования жизнедеятельности онкоклеток.

Лактату присуще влияние на процессы тканевого дыхания, очевидно, тем самым снижая поток электронов по пути окислительного фосфорилирования в митохондриях. Очевидно причиной и стимулом переключения на анаэробный метаболизм является лактат. Чрезмерно длительное глушение кислородного окисления в митохондриях ведёт к поддерживанию анаэробных механизмов энергетики и гликолизу. Длительное угнетение кислородной энергетики в митохондриях становится условием для эпигенетических перестроек, а точнее «подстроек» под существующую длительно патологическую энергетику. Клетки воспринимают этот режим энергетики за основу и полностью переходят на него. Рано или поздно запустятся в таких клетках механизмы сенесцента или малигнизации.

 Итак, лактат включает механизмы ускоренного катаболизма, который преобладает над процессами анаболизма. Самоинтоксикация организма ведёт к анорексии – потери аппетит. Это значительно ухудшает самочувствие человека и качество его жизни.

Гиперлактатная концепция кахексии была доказана на животных, которым в эксперименте вводили лактат. Уже через 2 недели  эти животные даже на фоне хорошего питания потеряли значительное количество жира и мышц. Потеря мышц по сути является саркопенией. Таким образом, в расход идут как жиры, так и белки мышц.

Кстати, есть основания утверждать, что сам этот гиперлактоацидоз является дополнительным фактором самоускорения роста опухолевых клеток. Ацидоз означает крен в сторону закисленности. Очевидно, это и является причиной запуска механизма преобладания катаболизма над анаболизмом.

Механизм действия лактата на кахексию

Выяснено, что это связано с его взаимодействие с клеточными рецепторами на мембранах.

Гиперлактоацидоз кроме катаболизма вызывает:

• усиление онкоболей,
• провоцирует рост сосудов в онкоткани,
• изымание пищевых метаболитов из других здоровых тканей в пользу опухоли,
• интоксикацию,
• воспаление,
• метастазирование.

При этом угнетается активность нейронов, изменяется работа иммунной системы, усиливаются воспалительные процессы. Интоксикация ведёт к ухудшению работы печени и почек.  В крови увеличивает количество провоспалительных маркеров. Саркопения мышц ведёт к ускоренному старению и кахексии.

Доказано, что лактат действует на рецепторы клеток, что и является причиной запуска системного катаболизма, что и обуславливает кахексию всего организма. 

Так у мышей имеющих рак, но у которых отсутствовал рецептор лактата на поверхности жировых клеток, именуемый GPR81, было обнаружено ослабление или отсутствие всех симптомов кахексии.

Отмечено, что блокирование гена ответственного за жиросжигание одновременно блокирует и атрофию мышечных тканей, у которых нет этого рецептора.

Очевидно, противостоит этой атрофии или саркопении гиперкетоз. Очевидно, что гиперацетоз связанный с лактатом, является противофазой гиперкетозу. В норме эти процессы должны быть сбалансированы и компенсированы и не должно быть ни того, ни другого. Но при онкологии искусственный гиперкетоз должен подавлять гиперацетоз.

Очевидно, гиперацетоз связан с мощными онкопровоспалительными процессами

 В организме при этом находят множество маркеров воспаления, в том числе цитокины.

Я наблюдал за онкобольным с опухолью (саркома) на пятке, у которого с ростом опухоли отчётливо было видно сначала исчезновение мышц на этой ноге, а затем и во всём организме.

Причиной высокого уровня лактата в крови являются именно опухоли, где он и вырабатывается.

С удалением опухоли лактоацидоз и кахексия быстро уходят сами по себе.

Лактоацидоз – причина усиления метастазирования

Доказано, что лактат стимулировал образование метастазов в лёгкие примерно в 10 раз.

Онкозаболевания на продвинутых стадиях всегда связаны с лактоацидозом

Следовательно, обязательно надо бороться с этим лактоацидозом. Возможно, лучшими методами помощи при этом будут методы защелачивания или ускоренного вывода молочной кислоты.
 

Побочная сторона лактоацидоза при онкологии

• Общая слабость,
• Усталость,
• Пожелтение кожи,
• Пожелтение ваших глаз,
• Проблемы с дыханием, такие как поверхностное или учащенное дыхание,
• Учащенное сердцебиение, тахикардия,
• Боль или спазмы в мышцах,
• Боль и дискомфорт в животе,
• Головные боли,
• Проблемы с аппетитом,
• Нарушение формулы крови, гибель эритроцитов,
• Диарея, тошнота и / или рвота.

Способы и средства противодействия чрезмерной выработки лактата 

Возможности применения повышенных доз щелочных минералов

Очевидно, определенную помощь в этом направлении окажет применение щелочных минералов, морской соли, рапы и порошка золы деревьев в повышенных дозах и даже соды.
 

Возможности применения повышенных доз интермедиатных кислот, в частности янтарной кислоты

Интермедиатные кислоты – это те которые участвуют в цикле Кребса в митохондриях. Важнейшей из них является янтарная кислота (ЯК), а также лимонная, аскорбиновая, яблочная, уксусная и др. На основе группы таких кислот создан наш «Энерговит». Имеется большое количество научной информации о пользе применения янтарной кислоты при онкологии. Но при всей её пользе, она так и не была воспринята всерьёз медицинским сообществом, так как результаты её воздействия всегда временны и не всегда выражены. То есть ценность механизма её влияния не была осмыслена. А ведь она в здоровых клетках антагонист выработки лактата. ЯК противодействует гликолизу и не даёт тем самым вырабатываться лактату. Но в онкоклетках возможности её ограничены, так как эти клетки эпигенетически перестроились на другую энергетику – бескислородную. ЯК сама по себе не может уже вывести эти клетки из глубокого настроенного на онкологию гликолиза, всё слишком далеко зашло. Тем не менее, ЯК является антигипоксантом, то есть не позволяет истощаться здоровым клеткам в связи с чрезмерным присутствием лактата. Проблема онкопациентов в том, что из-за опухоли у них часто страдают многие здоровые ткани, что приводит к многочисленной пагубной симптоматике. Избыток лактата тормозит энергетику и синтез белка в здоровых клетках, тем самым разрушая и ослабляя весь организм. Это объясняет почему ЯК может продлить на годы жизнь онкобольным, а также улучшить качество их жизни, что не менее важно! Это обеспечивает ресурс времени и возможности для последующего полного излечения от основной проблемы.
 

Янтарная кислота против молочной кислоты

Итак, ЯК поможет утилизировать или вытеснять лактат, снижать его концентрацию, но для этого нужны совершенной иные концентрации ЯК. В этом плане ЯК – «спасительный круг» при онкокахексии и онкоинтоксикации. Но при онкологии нужны совершенно другие дозы её. Это супрафизиологические дозы, которые в десятки раз выше от рекомендуемых. Обычно это до 2 и даже до 6 г в день. Важно и то что она проявляет противовоспалительное действие, что особенно существенно при онкологии. Следует понимать, что она совершенно безвредна для организма и в больших количествах содержится в некоторых ягодах, например крыжовник. Если у пациента имеются онкоболи или хроническая слабость, то через некоторое время вы сможете оценить её действие в виде уменьшения этих проблем, а значит и снижения уровня лактата в крови.

Порошок Янтарной кислоты и Энерговит  вы можете заказать у нас.

Кроме того,  известно, что одни полезные органические кислоты, например наша «Янтарная кислота» или комплекс кислот «Энерговит», могут вытеснять вредную кислоту – молочную, тем самым сдерживая её побочное действие и тормозя рост онкоклеток, снизить их агрессивность. Это повысит эффективность других методик лечения.

Также хочу обратить внимание на яблочную кислоту, то есть малат, которая содержится в соке незрелых кислых яблок. В народной медицине описан случай излечения от онкологии в брюшине (скирр), когда уже полностью обессиливший онкопациент использовал эти незрелые яблоки в течение многих месяцев и в итоге болезнь ушла. Рекомендую заготовить заранее этот сок с запасом на зиму и принимать в максимально возможных больших количествах. Кстати, малат в виде чистого порошка можно купить в магазинах спортивного питания или химреактивах. Ограничивает накопление молочной кислоты в мышцах, способствуя глюконеогенезу.

Напомню, что кахексии противодействует применение нашего Куркумина+, а также Мелатонина.

Значение кетоновых веществ при кахексии и онкологии

Кетоны – это метаболиты распада различных жирных кислот. β-гидроксибутират является наиболее распространенным представителем циркулирующих кетоновых тел в организме человека.
 

Кетодиета предотвращает кахексию и помогает заглушить раковые клетки

Это подтверждает ряд экспериментов. Таким образом, показано что диета усиливающая образование кетонов противодействует онкологии и даже вызывает апоптоз онкоклеток. Но это противоречит выше приведённым данным. Очевидно, это противоречие связано с различием кетонов.

Это похоже той информации, когда одни органические кислоты (например янтарная) противодействуют онкоклеткам,  а другие (например молочная) наоборот содействуют.

Кетоз как фаза противоположная ацидозу

Кетоз - это состояние, развивающееся в результате углеводного голодания клеток, когда организм для получения энергии начинает расщеплять жир с образованием большого количества кетоновых тел. 

Очевидно, кетоз снимает все негативные проявления ацидоза. Так если лактоацидоз стимулирует рост сосудов в опухоли, то кетоз, наоборот его сдерживает. Также кетоз останавливает кахексию.

Похоже, что сама по себе кетодиета не всесильна в лечении рака, но способна устранить всю негативную сторону онкологии, включая кахексию, слабость, которые могут добить онкобольного. Иногда при отмене кетодиеты после достижения положительного результата через 2 года может произойти рецидив. Но при этом появляется запас времени для излечения от рака другими методами. Также следует понимать, что лечебное начало в кетодиете определяют жиры, а не мясо. Особенно надо ограничивать или полностью исключать красное мясо, заменяя его на морскую рыбу. 90% кетодиеты составляют жиры, включая, сало оливковое масло, желтки яиц. Следует помнить, что такая диета не создаёт условия для микрофлоры кишечника и работы перистальтики. Для этого дополнять надо + зелень + Спирулина.

Подробности о Новой КетоПалеоДиете вы можете ознакомиться в книге: Г.А. Гарбузов. «Рак. Лечение с помощью кетогенной диеты» [1].  

Кетоны произведённые в результате гликолиза в онкоклетках – причина самостимулирования роста опухоли

Существует двойственное противоречивое мнение о значимости кетонов в онкологии. Некоторые авторы указывают на то, что метаболизм кетоновых тел имеет решающее значение для прогрессирования опухоли и метастазирования [7]. Но эти данные, противоречащие приведённой концепции, получены в результате эксперимента на культуре онкоклеток, где не отменены субстраты с углеводами и белками. Применение кетонов стимулировало митохондриальный биогенез.

Показано, что введение 3-гидроксибутирата (кетонового тела) увеличивает рост опухоли примерно в 2,5 раза, без какого-либо измеримого увеличения роста сосудов опухоли. Это объясняет почему не всегда помогает кетодиета. Очевидно это происходит в особо крупных опухолях, например саркомы (со'лидного типа), а также в онкогематологических случаях на продвинутых далеко этапах, которые своими кетонами пересиливают все остальные? В общем есть редкие типы опухолей, которые не поддаются кетотерапии. Это означает, что пациенту предлагается провести апробацию в течение одного-двух месяцев данного метода.

Итак, кетоны (внутриопухолевого происхождения) и лактат подпитывают рост опухоли и метастазирование.

Отмечу, что при кетодиете большинство кетонов образуется не в онкоклетках, а в здоровых, отличие которых в том, что они образуют некую другую группу кетонов, производимую не в условиях гликолиза (у онкоклеток), а обычным путём (здоровые клетки).

Кроме того, очевидно положительный эффект кетодиеты связан с различной дозировкой кетонов: маленькие дозы кетонов могут стимулировать рост опухоли, а большие – её подавлять.

Лактат меняет эпигенетическую природу клеток, запуская рак или сенесцент

Выявлено, что клетки находящиеся длительно  состоянии гликолиза вырабатывают повышенный уровень лактата, который играет не только метаболическую роль, но и создаёт условия для образования иных типов гистоновых «рубашек» на хроматине. Это в свою очередь при переходе за пределы критических требований «устойчивости» ведёт к появлению нового типа устойчивости, то есть модификации. Это, по сути, лактилирование гистонов, то есть смена одних на другие. Именно это и является причиной и механизмом эпигенетических модификаций онкоклеток. Лактилирование меняет экспрессию генов, меняет профиль статуса клетки, включая провоспалительные и гликолизные её механизмы.  Онкоклетки это не мутации, как считали ранее, а эпигенетические модификации и вторичная хромосомная нестабильность. Эти же гистоновые модификации могут подстраивать под себя «особые состояние» хроматина. Возможно появление «неустойчивых» частей хроматина, что и обеспечивают в последующем как мутации, так и разрывы ДНК. Эта модификация и определяет новый фенотип онкоклеток. Устраняя эту эпигенетическую перестройку, связанную с подстраиванием под гликолиз, мы сможем перепрограммировать онкоклетку, не затрагивая структуру генов и её ДНК. Очевидно, это возможно в случае если удастся устранить статус хронического лактоацидоза этих клеток. Это даёт основание предполагать, что суть онкоклеток определяет в первую очередь не оксидативный или другой тип метаболического стресса, а хронический статус гликолиза некоторых клеток и лактатное доминирование в энергетических регулировках с эпигенетическими перестройками.

Аналогично при сенесценте гликолиз включает механизмы репликационного ступора, а при онкологии – наоборот снимает ограничивающие механизмы – депривация контроля репликации*.
 

Методы гиперкапнии, то есть повышения уровня СО₂ в крови, - альтернатива лактилированию

Описаны ряд  случаев избавления от онкологии с помощью снижения уровня лактата и вредных кетонов, а также с помощью повышения уровня СО₂, то есть противоположной по физиологическому действию к первой, которые подсказывают о возможности их использования с целью эпигенетического «перепрограммирования», восстановления или апоптоза (самоуничтожения) онкоклеток, а значит и полного излечения [3]. Считаю эти направления наиболее перспективными в борьбе с раком.

Напомню о случае избавления от саркомы кости плеча. Опухоль была у пациентки огромных размеров. С помощью метода насыщения крови СО₂ (гиперкапнии) ей удалось избавиться от этой опухоли. Конечно, это «чудо» ей удалось достичь с помощью сложнейшей методики волевого дыхания. Но, очевидно, эту задачу можно значительно упростить путём разработки методов лечения в барокамерах или подобных, где удается на длительный период  содержать пациента в условиях высокого уровня СО₂, то есть вместо обычных 0,3% доводят до 3,5%.

DCA (ДХА) дихлорацетат натрия как средство снижения лактата  и подавления роста онкоклеток

ДХА снижал уровень лактата как в ростовой среде в культуре онкоклеток, так и на уровне всего организма. При этом Дихлорацетат стимулирует потребление кислорода клетками и сдвигает метаболизм с ферментации к дыханию.

ДХА подавляет фермент киназу пируват дегидрогеназы (PDK) в 3-6 раз, на 60% уменьшая количество лактата. ДХА способствует попаданию пирувата в митохондрии и тем самым запускает окислительный синтез АТФ. Показано, что компоненты этого дифференцированного эффекта следующие: мощная индукция апоптоза и остановка клеточного цикла в раковых клетках, но не в нераковых клетках [4] [6].

Первоначально ДХА был рекомендован для пациентов, включая детей, с врожденным молочнокислым ацидозом. Причем принимали ДХА непрерывно в течение более 10 лет, что говорит о его безвредности.

С учетом того, что в последние годы стала прогрессировать концепция, что причиной онкологического лактоацидоза являются не столько онкоклетки, сколько окружающие их стромальные клетки и клетки-няньки, которые не являются онкологическими, то в этом ракурсе значимость ДХА в лечении опухолей резко возрастает. Ведь в этом случае первозадачей становится не убить онкоклетки, а снять гликолизную нагрузку с клеток-нянек. Проблема в нарушении баланса взаимодействия между онкоклетками-прогениторами-стромальными, что в норме должно сбалансировано регулироваться сигнальными веществами. Из-за отсутствия такого баланса происходит истощение и гликолиз в клетках-няньках, несущих эрготрофотропные функции (несут питательный и энергетический субстрат)  для прогениторных (концевых по потентности стволовых) клеток, то есть клеток-«офицеров» (но не высших рангов), которым нужна обслуга, а также для паразитических онкоклеток. При сенесценте клетки-офицеры ослабевают и исчезают, а при онкологии становятся не взаимоподчинёнными и руководят в ущерб. В обоих случаях уровень лактата увеличивается. Сенесцентный лактоацидоз во многом подобен врождённому молочнокислому ацидозу, который происходит в рабочих клетках, например мышечных. При онкологии этот же лактоацидоз стимулируют онкоклетки в подчинённых им клеткам. Следовательно основную массу лактата вырабатывают окружающие клетки.

С другой стороны имеются данные научных экспериментов показывающих обратное: что тот же лактат способен тормозить рост онкоклеток. Например, при введении мышам с опухолями рака толстой кишки M 38 лактата натрия он оказался очень эффективным средством сдерживания роста опухоли, что очевидно было связано с усилением противоопухолевого иммунитета, в частности с В- или Т-клетками. В итоге, половина мышей, получавших комбинированное лечение с лактатом, выжила и прожила здоровую жизнь, в то время как другие умерли в течение 1,5 месяцев.

Новая модель механизма метаболизма объясняющая рак

Ряду авторов удалось показать, что онкология сопряжена с гиперактивацией окислительного митохондриального метаболизма [5]. Это было показано на модели эпителиальных раковых клеток. В этой модели был предложен новый механизм переноса энергии в метаболизме рака. Суть механизма заключается в том, что раковые клетки ведут себя как метаболические паразиты, извлекая питательные вещества из нормальных клеток-хозяев, таких как фибробласты. Осуществляют это они путём выделения перекиси водорода, инициируя тем самым обслуживающие их клетки. Возможно, этот перекисный механизм инициации универсален для всех прогениторных клеток-«офицеров». Отличие онкологических клеток-«офицеров» в том, что этот же механизм они эксплуатируют настолько сильнее, что получают обратный эффект, который состоит в том, что окружающая подчиняемая строма тоже переходит на гликолизный режим, тем самым дополнительно инициируя катаболические процессы не только в себе, но и на больших расстояниях в окружающих тканях, а также во всём организме. Этим они как бы «доят» все клетки.  Как результат, общая выработка лактата увеличивается в разы. Центрами притяжения, акцепторами эрготрофных субстратов становятся опухоли и их метастазы. Как следствие такой ситуации – кахексия на уровне всего организма.

Чрезмерно высокая кислотность является причиной недосягаемости опухолевых клеток иммунитету. Это же является причиной нарушения формулы крови, включая снижение численности эритроцитов, их гибели в больших количествах, что приводит к нагрузкам на печень по очитке крови от отмирающих клеток крови. В итоге печень не успевает перерабатывать погибшие эритроциты, что ведет к выбросу в кровь огромного количества билирубиновых веществ – продуктов распада эритроцитов, а затем пожелтение склер глаз и билирубиновых пятен на коже. В крайних случаях вся кожа может быть усеяна такими пятнами.  

Перекись это стартерный триггер. Перекисные «ключи» к этим стартерным триггерам даны только клеткам-офицерам и онкологическим. Причём в онкологических клетках эти сигналинговые «ключи» на основе Активных Форм Кислорода и перекиси вырабатываются особенно активно, неадекватно требованиям гомеостазов. Длительный запредельный окислительный стресс в стромальных фибробластах затем индуцирует их метаболическое переформатирование в ассоциированные с раком фибробласты.

Агломерация этих раковых клеток, живущих в энергетическом изобилии, с переформатированными стромальными клетками приведёт к тому, что такие онкоклетки будут существенно отличаться по принципам жизнедеятельности от клеток в метастазах, где нет переформатированных фибробластов, что означает что онкоклетки опять переходят на принцип гликолитической энергетики. В этом им опять помогают эпигенетические подстройки.  Таким образом, чувствительность клеток к терапевтическим воздействиям в основной опухоли будет отличаться от онкоклеток в метастазах. 

Возможно, эти «ключи» нормальный и повсеместно распространённый механизм взаимодействия в клеточных системах. Любая ткань состоит из сложных клеточных систем, то есть различного типа клеток имеющих различное предназначение, но в целом всегда имеют не только клетки обеспечивающие функционал ткани, но и «центры роста», а точнее «точки самообновления», репарации, которые имеются в каждой ткани. Основу таких «точек» всегда составляют прогениторные стволовые клетки, а вокруг стромальные  (рядовые), а также клетки «няньки», обслуга. Чем больше нянек, тем лучше клетке «матке», тем лучше ткань самообновляется. Эти «точки самоообновления» в чём-то похожи «точкам роста» у растений, которые обычно находятся в почках растений и обеспечивают им рост и самообновление побега. Но в тканях животного типа, которые обладают гомойотопией, то есть ограничением роста, эти точки работают не на рост, а на самозамену, то есть старые клетки лизируют или аутофагируют, или апоптируют. То есть идёт обязательная замена одних клеток на другие. Таким образом осуществляется самоообновление ткани, но нет роста. Причем эту смену поколений клеток обеспечивают стволовые клетки, но более низкого порядка потентности, это прогениторные клетки, то есть концевые в линейке потентностей, с минимальной возможностью к полной регенерации, но обеспечивающих по крайней мере репаративные способности.

Судьба ткани зависит от состояния клеток «маток» - стволовых. Они могут пойти по пути сенесцента или управляемой иммортабельности (как у растений), или онкологических (иммортабельных, но не управляемых, автономных). Триггерный переключатель всегда находится на уровне эпигенеза и не является программаторной детерминацией. Следовательно, изменяя эпигенез клеток мы можем изменить их судьбу.

В норме такая система  клеток в своём взаимодействии друг с другом всегда уравновешена, скорректирована. Кроме того, стромальные клетки определяют активность прогениторов. В раковых тканях всё наоборот, так как эти взаимоотношения основаны не на тотальном сотрудничестве, а на конкуренции со стромальными клетками за метаболические питательные вещества. Это хорошо просматривается на примере саркомы, где возникают особые взаимоотношения между стромальными клетками и клетками саркомы, которые глубоко влияют на внеклеточную метаболическую среду, таким образом изменяя поведение как раковых, так и других неопухолевых клеток, включая иммунные клетки. Если раньше считалось, что лактат это только отходный продукт ферментации и гликолиза, то теперь признано, что это в первую очередь сигнальные молекулы, способные регулировать:

• поведение опухолевых клеток,
• взаимодействие клеток рака со стромой,
• иммунный ответ.

Особенность тканей животного типа в том, что прогениторные клетки в них с возрастом всё больше исчезают и заменяются на стромальные и функциональные = высокодифференцированные. Этот процесс связан с эпигенетическими перестройками в сенесцентирующих клетках. Эпигенез в свою очередь обеспечивается за счёт онтофизиса*. Клетки при этом постепенно перестраиваются на гликолиз – сенесцентируют, то есть включают механизм ограничения пролиферации. Это основа старения  = сенилита ткани и геронтоса всего организма.

В свою очередь особенность онкологических тканей в том, что в них после эпигенетических модификаций прогениторные клетки становятся несоподчинёнными и они «доят» клетки-няньки особо активно, вплоть до того что задействуются в процесс не только клетки-няньки, но и их обслуга, а также вся ткань где находится опухоль. Есть данные, что совместное культивирование раковых клеток с фибробластами приводит к тому, что раковые клетки увеличивают свою митохондриальную массу, при этом фибробласты теряют свои митохондрии. Что может означать утрата митохондрий? Не та ли это митохондриальная недостаточность, которая известна у сенесцентных клеток? То есть их старят онкоклетки? Локальный эффект ускоренного сенесцента? Но сенесцентирующие клетки содержат секретом, который способствует сенесцентированию окружающих клеток. Это должно подавлять на определённом этапе раковые клетки. Не это ли является причиной миграции раковых клеток на новые места обитания? Проверить этот концепт можно в эксперименте путём совместного содержания в культуре ткани одновременно сенесцентных клеток и онкологических. Эстафета митохондриальной недостаточности  передается на очередные слои тканей и в конечном итоге на весь организм. При этом, следует учитывать, что численность клеток-нянек и в их обслуге намного больше, чем собственно онкоклеток. Тем не менее, «погоду» задают онкоклетки. Этим можно объяснить то, что опухоль в целом как сложная агломерация и находится в состоянии гликолиза, что и подметил Варбург, но онкоклетки в этом изобилии могут поддерживать обычный митохондриальный метаболизм. Похоже более ранние исследователи, которые строили свои концепции на гликолизе раковых клеток, путали понятие опухолевая агломерация и сугубо сами раковые клетки.

Особенность раковых клеток в том, что они неадекватно используют инструменты «дойки», а точнее механизмы сигналинга в виде оксидативного стресса для очередного усиления катаболизма в окружающей среде. Сломана «автоматика регулировки» этой дойки. Чрезмерный сигнал окислительного стресса в фибробластах индуцирует аутофагическое разрушение митохондрий посредством митофагии. Как итог митохондриальная недостаточность? Затем стромальные клетки вынуждены подвергаться аэробному гликолизу и вырабатывать богатые энергией питательные вещества (такие как лактат и кетоны) для "питания" раковых клеток.

Напомню, что клетки-офицеры-прогениторы предназначены для поддержания точек самовосстановления ткани, что осуществляется механизмами гомеостазов в крайне сбалансированном соотношении. Но у онкологических клеток нарушены механизмы эпигенетической регулировки и идёт «смещение» в гистоновой хроматиновой рубашке; как результат разблокируются одни участки экспрессии генов, но блокируются другие блоки регулировки. В итоге снимается блок над геном теломеразы и клетки становятся бессмертными по типу клеток растительного типа.

С этим согласуется и случай с опухолью саркома, находившейся на пятке ноги, когда при её быстром росте до гигантских размеров типа мяча происходило полное усыхание мышц по всей ноге. При этом одна нога имела нормальный вид, а другая была «худая  как спичка». Значит опухоль отбирала субстрат по всей ноге. Очевидно это происходило через кровь. Только если в норме инициация отъёма субстрата происходит посредством перекиси водорода у клеток нянек, то при прогрессирующей опухоли такой отъём происходит путём воздействия лактатом. Опухолевые клетки «доят» не только свои клетки няньки, но и весь организм. Перекись это «отмычка» на окружающие ближайшие клетки, так как это вещество крайне неустойчиво и разлагается сразу при встрече с ближайшей органической молекулой, тогда как лактат может легко разносится по всему организму.

Как перекись, так и лактат создают условия окислительного стресса и тем самым включают механизмы катаболизма. В маленьких дозах перекись и лактат – это ключи сигнальной системы, регулировщики, но в больших дозах инициируют катаболизм. Самое главное, опухоль мощно инициирует этот процесс в окружающих тканях и причем не адекватно ситуации, в ущерб этим тканям. Опухоль живет на принципах полной автономии и не учитывает требования гормезиса организма.

Катаболизм в окружающих тканях способствует анаболизму в опухоли. Она получает в изобилии высокоэнергетические питательные вещества, в частности L-лактат, кетоны и глютамин. Они то и стимулируют анаболический рост опухолевых клеток посредством окислительного митохондриального метаболизма. 

Логично сделать вывод, что кахексичное окружение опухоли, с хроническим избыточным катаболизмом, в которых возникает нехватка питательных веществ, переходят на режим гликолиза и истощения. В них митохондрии недорабатывают, демонстрируют признаки нарушения функции митохондрий (митофагия и аэробный гликолиз). Это только усиливает самоинтоксикацию всего организма и очередной рост выработки веществ инициаторов катаболизма, включая лактат и др. В итоге происходит истощение всего организма, что только еще больше усиливает жизнедеятельность опухолевых клеток. Действительно, показано [6], что раковые клетки демонстрируют чрезмерную активность ЦОГ, то есть ферментативную активность цитохром С оксидазы, в то время как в соседних стромальных клетках эта активность была отрицательной. Они явно были угнетены.

Эта же ситуация создаёт условия среды для аттракции (оттягивание) онкоклеток в другие регионы организма с более благоприятными для них условиями, то есть происходит диссеминация и метастазирование. Таким образом, окислительная активность митохондрий избирательно усиливается в раковых клетках.  Аналогичные результаты были получены по изучению динамики выработки NADH, которое измеряет активность комплекса I.

Важно отметить, что активность ЦОГ и НАДН можно было заблокировать ингибиторами электронного транспорта, такими как метформин. Это имеет практическое и клиническое значение для использования метформина в качестве противоракового препарата, как для терапии рака, так и для профилактики. 

Было показано, что ассоциированные с раком фибробласты сверхэкспрессируют маркеры аутофагии (катепсин B), митофагии (BNIP3L) и аэробного гликолиза (MCT4). И наоборот, в эпителиальных раковых клетках наблюдается повышенная экспрессия маркера митохондриальной мембраны (TOMM20), а также ключевых компонентов комплекса IV (MT-CO1) и комплекса II (SDH-B). 

На примере опухоли молочной железы было показано усиление транскрипционной регуляции окислительного фосфорилирования митохондрий (OXPHOS) и специфическую связь с метастазированием. Как вывод, повышающая регуляция OXPHOS в эпителиальных опухолевых клетках является общей чертой рака молочной железы. Эти данные предоставляют первое функциональное доказательство in vivo того, что эпителиальные раковые клетки осуществляют усиленное окислительное фосфорилирование митохондрий, что позволяет им вырабатывать большое количество АТФ. Таким образом, можно утверждать, что митохондрии являются одновременно и "электростанцией", и "ахиллесовой пятой" раковых клеток.

Тогда логично сделать вывод, что токсируют организм не сами онкоклетки, а их спутники-сателлиты, клетки-няньки. Они-то и выделяют большую часть лактата, а не сами онкоклетки, как это считалось ранее.

Такой ракурс наводит на мысль, что лечебное воздействие в первую очередь должно быть нацелено не на сами онкоклетки, а на их окружение?!

Из этого следует далеко идущий вывод: что все наши попытки разработать адресную химиотерапию на онкоклетки тщетны, так как они всегда будут направлены и на здоровые клетки-няньки, которые и проявляют гликолиз. Любая такая попытка будет направлена на центры роста или точки-комплексы для самовозобновления ткани. Специфического воздействия создать не удастся. Следовательно, воздействовать надо не на сами клетки или комплексные точки самовозобновления, а на эпигенетические условия, в которых возможно проявление таких клеток. Упор в лечении должно быть направлено на подавление онковоспаления и лактоацидоз. Рассчитывать надо на обратную эпигенетическую перемодификацию онкоклеток, а не на их уничтожение.

Сенесцент и онкология – разные гликолитические крайности выхода за гормезис* и гомеостаз

Отмечу, что гликолитическая модификация гистонов или эпигенетическая модификация присуща не только при онкологии, но и при сенесценте клеток (старение клеток). Удивительно, но и онкология, и сенесцент являются гликолитическими модификациями. В обоих случаях клетки впадают в гликолиз. Отличие их в не многом: в случае с сенесцентом это универсальный процесс, затрагивающий большинство стволовых клеток и связан с онтофизизом*, и выходом в итоге за пределы коридора гормезиса*, а в случае онкологии – это локальный процесс, связанный тоже с выходом за пределы гомеостаза, но в котором возобладала программа на отмену всех тормозных механизмов к репликации или депривацию контроля репликаций. В первом случае стимул идёт сверху, с уровня гормонов и включения коммитативных* программ на уровне клеток. Коммитативный значит предопределённый. Во втором случае стимул идёт снизу. В любом случае воздействие затрагивает репликативные механизмы. В одном случае идёт арест-вето клеточного цикла за счет воздействия на Фазу клеточного цикла G1, а в другом выводятся из строя гены ответственные за ограничительную регулировку  клеточных циклов, например гены p53, р21… Кстати отмечу, что гиперацидоз или лактоацидоз и связанный с ними гликолиз могут быть следствием как высокой физической активности, так и малоподвижного образа жизни. В обоих случаях клетка выходит за пределы констант по обеспечению кислородом метаболизма. В первом случае идёт чрезмерно активный метаболизм, а в другом чрезмерно замедленный. Точно также происходит переход клеток или в состояние сенесцента, или депривации контроля репликаций. При сенесценте идёт арест-вето одних программ связанных с клеточными циклами, а при онкологии – депривация регуляторов репликаций. Гликолиз – у них общая платформа, но у каждого из них имеются свои триггеры для реализации.

Механизмами переключения тех или иных триггеров могут быть уровни провоспаления. При онкологии провоспаления превышает многократно те уровни естественного воспаления, которые происходят при старении. Очевидно уровень выработки лактата значительно выше при предонкологии, чем при сенесценте. Это и обуславливает поворот на запуск разных триггеров. Этот триггер является стрелочником, определяющим направление процесса.

Кстати, лимит Хейфлика утверждает, что эти клетки изначально предопределены на этот лимит благодаря механизму теломер на ДНК. Но, тем не менее, это не врожденное свойство для клеток животного типа. Да, коммитирование клеток существует на этот лимит, но оно связано не с программативными механизмами, а с эпигенетикой, которая включает эту коммитацию или на ранних стадиях эмбриогенеза, или включается при культивировании клеток в условиях культуры ткани, что тоже способно через механизмы онтофизиса запустить эпигенетический механизм блокировки фермента теломеразы, которая отменяет лимит Хейфлика. Кстати, у растений из-за их особой эпигенетической коррекции этот лимит Хейфлика отсутствует.

С подробностями такой регулировки можно познакомиться в новых книгах: Г.А. Гарбузов. «Эпифиз – верховный драйвер онтогенеза. Ключ к молодости и старению» 2024 [2] и «Самоуничтожение раковых опухолей. Феномен апоптоза». 2023 [3].

 

Термины:

Гормезис — интегрированный свод гомеостазов, задающий коридор оптимума для проявления жизнедеятельности в живой системе, который имеет верхние и нижние параметры регулировки, регулируемые различными противоположными генными программами; центральные параметры регулируют транспозиты, а крайние пограничные — контрпозиты. Термины предложены Г. Гарбузовым. Следует выделять понятия Большой Гормезис — интегральный, свод механизмов, которые определяют предел, границы возможностей динамики онтогенеза организма, в том числе при выходе его за рамки Великого Гормезиса, ведущего к сенилиту, который тоже реализуется через механизмы гипоталамуса; а также малый гормезис — = просто гормезис, то есть интегральная возможность противостоять всем внешним стрессовым факторам, которые откладывают свой отпечаток на темпы старения гипоталамуса. Но это влияние не превышает возможности Большого Гормезиса. Понятия ввёл Г.А. Гарбузов.

Депривация контроля репликации – снятие торможения репликаций, феномен связанный с онкоклетками, который определяет хронический гликолиз в них и отключением митохондриальной энергетики, которая компенсируется энергетикой вне митохондрий – термин предложил Г.А. Гарбузов.

Коммитация или коммитированные клетки — то есть с обязательством, внутренним «предписанием» производить только один тип клеток, включены только на одну потенцию, например, унипотентные клетки или выполняют только один функционал или морфогенную единицу. Концевые линии стволовых клеток или с низким порядком потентности, начиная с мезенхимальных, а также прогениторных клеток имеют коммитацию на лимит Хейфлика.

Онтофизис – подразумевает у растений не простое закрепление у клонов неких особенностей роста и плодоношения, а проявление более общего процесса, то есть сохранения степени онтостадийной зрелости, включая высшую степень онтостадийности, когда полностью заблокирован рост или плодоношение на нижних побегах. В отличие от высшей степени онтофизиса у побегов растений в животном мире аналогом этому является сенесцент у клеток. Онтофизис = сенесценту. Разблокировать такое состояние у растений возможно только при особых условиях реювенилизации, то есть снятии апикального доминирования и обязательном превалировании цитокининового фона.   При этом расширено понимание этого явления не только для клонов, но и в пределах данной особи растения, когда новое поколение побегов в пределах одного и того же дерева все проявляют продвинутую физиологическую или морфологическую стадийную зрелость. Программы на ювенильность у них заблокированы. Если расширять понимание этого термина на животных, то подразумевается закрепление неких возрастных и онтогенетических перестроек, которые сохраняются и у линий клеток в культуре ткани, аналогично тому, как это сохранение происходит и у клоновых потомств в виде топофизиса (особенностей роста: ортотропного или плагиотропного) или циклофизиса (способность к закладке или не закладке тех или иных генеративных органов), или онтофизиса (с сохранением темпов клеточного роста или самообновления или их полной блокировки). Особенностью клеток животного типа является то, что до сих пор не найден гормон реювенилизации сенесцентных или онтофизисных клеток, что и является причиной «непреодолимости» лимита Хейфлика. При этом особенностью выращивания клеток в культуре ткани является быстрый «перескок» через все онтостадии и остановке на крайней онтофизисной стадии. Термин предложил Гарбузов Г.
 

Список литературы

1. Г.А. Гарбузов. «Рак. Лечение с помощью кетогенной диеты». 2022
2. Г.А. Гарбузов. «Эпифиз – верховный драйвер онтогенеза. Ключ к молодости и старению» 2024.
3. Г.А. Гарбузов. «Самоуничтожение раковых опухолей. Феномен апоптоза». 2023
4. Г.А. Гарбузов. «Дихлорацетат натрия: Уникальное и эффективное лечение рака». 2023.
5. Убальдо Э. Мартинес-Аутшорн 1, Чжао Линь, Диана Уитакер-Менезес, Энтони Хауэлл, Майкл П. Лизанти, Federica Sotgia. Кетоновые тела и двухкомпартментный метаболизм опухоли: выработка стромальных кетонов стимулирует митохондриальный биогенез в эпителиальных раковых клетках.
6. Диана Уитакер-Менезес 1, Убальдо Э. Мартинес-Аутшорн, Нил Фломенберг, Рут К. Бирбе, Agnieszka K Witkiewicz, Энтони Хауэлл, Стефанос Павлидес, Аристотелис Циригос, Адам Эртель, Ричард Г. Пестелл, Paolo Broda, Carlo Minetti, Майкл П. Лизанти, Federica Sotgia. Гиперактивация окислительного митохондриального метаболизма в эпителиальных раковых клетках in situ: визуализация терапевтических эффектов метформина в опухолевой ткани
7. Дихлорацетат индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в клетках колоректального рака.

Книга "Рак. Лечение с помощью кетогенной диеты", 2022 год

Особенность нашей диеты - стимулирование катаболического разрушительного процесса в опухоли с последующим её саморассасыванием. Самым лучшим способом вызвать катаболизм в опухоли, казалось бы, проведение лечебного голодания. Но практика показывает отрицательные результаты. Поэтому нами разработана и обоснована с учетом особенностей физиологии онкоклеток уникальная технология питания провоцирующая опухоль на катаболизм. Она построена на компромиссах и подогнана так, что бы организм в целом находился на экстремуме, пределе возможности, полуголоде, но опухоль при этом попала в условия полного голода за счет преобладания в ней неприемлемых для неё кетонообразующих субстратов, и при этом еще активно и катаболировала (самопоедание) за счет избыточной подачи специальных кислот, определяющих катаболическую направленность. Задача не просто остановить подачу питания опухоли, а активно её глушить подачей не приемлемого для неё кетонообразующего субстрата. Избыток этого субстрата перекрывает доступ необходимых пластических веществ для опухоли, она начинает «захлёбываться», перестраиваться и тем самым еще более усиливает катаболизм. Сахара в крови в норме 5,5 единиц и это стабильный показатель даже у голодающего организма. Опухоль многократно более чувствительна к сахару и в первую очередь отбирает его она. Точно также она отбирает и аминокислоты. При отсутствии подачи этих веществ в организм из вне они начинают подаваться в кровь из резервов, провоцируя катаболизм в здоровых тканях. Опухоль начинает отбирать из крови наиболее приемлемые для неё субстраты, а сахар в крови организм будет поддерживать до последней минуты. Даже на общем голоде для организма опухоль никогда не голодает. Поэтому уповать только на полное ограничение подачи сахаров в организм не приходится. Необходимо еще и активное глушение, подавление перехвата ею сахара (энергетика) и аминокислот (анаболиков). Для этого нужно создать конкуренцию концентрации в крови сахара и аминокислот. Полностью избавиться от присутствия сахара и аминокислот в крови не возможно никакими способами. Кроме того, агрессивные свойства опухоли дают ей ряд преимуществ и позволяют многократно раз более активно избирательно изымать из крови то что ей нужно. Поэтому даже если в крови будет простой избыток жиров, то на этом фоне она все равно будет изымать сахар и аминокислоты, не реагируя на липиды. Задача создать не избыток, а переизбыток кетонов – продуктов распада жиров. Кроме того, огромную конкуренцию сахарам и аминокислотам создадут избыточные количества особых органических кислот. Очевидно другая переломная ситуация складывается, когда в крови скапливаются кетоново-кислотные вещества, что вынуждает онкоклетки перестроиться на преобладание захвата липидов, а не углеводов. Органические кислоты противостоят аминокислотам, субструктурам для построения белков. Эта перестройка способности онкоклетки к усилению захвата новых субстратов происходит не сразу, а постепенно в течение трех месяцев. Следовательно, чтобы создать повышенную концентрация вторичных продуктов распада кетонов, а не липидов в крови, необходимо определенное время для перестройки. При достижении определенных фаз переизбытка кетонов и многократного их преобладания над углеводами метаболизм онкоклетки начинает меняться в сторону форсирования в ней катаболизма с его преобладанием над фазой анаболизма. Только при достижении особо высокого уровня преобладания в крови кетонов над углеводами начинается включение механизмов конкуренции между ними в пользу кетонов. Метаболизм насыщенных жиров с их триглицеридами легко позволяет их преобразовывать и насытить организм углеводами. Полиненасыщенные жирные кислоты не обладают такой способностью и более подходят для наших целей. Здесь хорошо бы могли подойти ряд растительных масел содержащих обилие омега-3 и омега-6 кислот. Но в чистом виде льняное масло плохо усваивается. Поэтому нами предложен компромисс с применением урбеча из семян льна. Желтки яиц имеют недостаток, что богаты насыщенными жирами и поэтому могут быть промежуточным звеном для преобразования в углеводы. Но, по крайней мере, это не прямая подача углеводов, и при этом с хорошими кетонообразующими свойствами и набором живых ферментов для перевода их в кетоны.

Книга "Эпифиз – верховный драйвер онтогенеза. Ключ к молодости и старению», 2024 год

Старение — это многоуровневый процесс как на верхних этажах регулировок (системном), так и на нижнем клеточном. Чтобы адресно разрабатывать методы противодействия и сдерживания общего потока старения (геронтос) необходимо найти правильный ответ – откуда исходят именно истинные первичные начала этого общего процесса. Автор провел глубокий анализ природы старения как в растительном мире, так и животном. Показано, что этот процесс является двусторонним: снизу он исходит с уровня клеток (сенесцент), причиной которого является эпигенетическая коммитация на основе онтофизиса, а также с верху, где верховным драйвером этого процесса является эпифиз, а не гипоталамус, как это считалось ранее. Исходя из этих фундаментальных разработок, предложен комплекс методик воздействия на все уровни сдерживания старения. Показана динамика взаимовлияния друг на друга верхнего и нижнего этажей старения. Именно верхний этаж определяет весь спектр возраст-зависимых заболеваний (анизомалий). Если мы научимся сохранять «эпифизарную молодость» = неотению, то отодвинем старость.

Книга "Самоуничтожение раковых опухолей. Феномен апоптоза», 2023 год

Автор впервые показывает, что онкологию можно и нужно победить не нанося организму вред. Оказывается для этого есть скрытые рычаги управления. Таковыми являются программы на апоптоз – самоуничтожение больных и ненужных организму клеток. Особенность онкоклеток в том, что в них эти механизмы не поддаются самозапуску. Тем не менее, программы нужные для этого имеются, но «законсервированы». Задача их вскрыть. Реализовать это можно и нужно через многократное усиление и сочетание программ и сигналинговых путей клеток на оксидативный и нитрозативный стрессы. Оба эти пути являются клеточными медиаторами апоптоза запускающими ферментный каскад, который изнутри как «ножницы» уничтожает больные клетки. Известные на сегодняшний день методики были односторонними, так как затрагивали только сторону оксидативного стресса. Последний может подавлять опухоли, но не даёт радикального результата. Опухолевые клетки имеют степень свободы маневрировать и приспосабливаться, тем самым легко глушить апоптоз. Отрезать «путь к отступлению» возможно только путём запуска противоположно направленного механизма нитрозативного стресса. Только при их взаимодействии возможен запуск полномасштабного феномена апоптоза и капитуляции опухоли. Дополнительно предложен метод как «разоружить» опухоль от самозащиты. Для этого предложена двухфазная тактика подавления опухоли, когда в Фазу 1 группируются методы для перекрытия механизмов агрессивности и самозащиты  опухолей, а на Фазе 2 создаются экстремальные условия избирательные для онкоклеток, когда они способны запустить механизмы самоуничтожения. С учетом этих принципов разработана Комплексная Программа.
 

Консультации: Тел. 8 (862) 271-02-37, моб.  8 (928) 239-13-64 или 8 995-110-14-70 E mail: vitauct@yandex.ru Сайт — www.garbuzov.org - здесь вы можете подробно познакомиться со всеми препаратами, книгами, статьями, рекомендациями по заболеваниям.          

Гарбузов Геннадий Алексеевич, почетный член Ассоциации специалистов по природным сберегающим и восстанавливающим здоровье технологиям, учредитель компании ВИТАУКТ.