Возрастной фиброз и склероз тканей – основное проявление сенелита (старение на уровне организма) или сенесцента (старение на уровне клеток)?

Фиброз важнейшая компонента процесса как старения организма, так и сопровождения многочисленных хронических заболеваний. Например, последствием Ковид-19 в качестве его осложнения является фиброз лёгких и сосудов. Кстати, фиброз лёгких бывает не только у больных ковидом. Медикам хорошо известна проблема фиброза лёгких связанная с внешними факторами воздействия, например, определённых профессиональных и экологических факторов (вдыхание минеральной пыли, загрязненного воздуха, табачного дыма, воздействие химиотерапии, лучевой терапии). Но такой же процесс фиброза может происходить и без внешних патогенных факторов, а сугубо изнутри, эндогенно и связан с естественными внутренними возрастными перестройками, как на уровне всего организма (сенелит), так и на клеточном уровне (сенесцент). С возрастом окислительно-восстановительный баланс начинает получать крен в сторону преобладания свободно радикальных процессов окисления над контрпозитными процессами ответственными за восстановительные реакции  их «тушения», в итоге возникает оксидативный стресс, системное провоспаление. Всё это ложится в основу как преждевременного, так и естественного старения, а также многих болезней. Этот процесс возраст-зависимого провоспаления обозначен термином «inflammageing».   Плацдарм, на котором развиваются эти процессы и их последствия единый.

При фиброзе ткани появляется фибрин - белковые нерастворимые нити склеивающих как цемент и пронизывающих всю ткань; так же это замена функциональной ткани на соединительную, то есть склерозирование ткани.

Фиброз возникает по многим причинам, и является автоматическим ответом на зашкаливающий провоспалительный процесс, когда вместо ответа в виде репарации и регенерации происходит дегенерация ткани. Проще говоря это ответная реакция на определенный фактор, но при хронике происходить это может как за рамками гомеостаза, так и за пределами гормезиса.  В любом случае это анизомальный процесс, исходом которого может быть фиброз или склероз ткани – дегенеративный процесс.

В первом случае, например, процесс происходит за счёт оплетения фибриновой плотной сетью тромбоцитов, прибывших в поврежденную ткань для создания тромба, чтобы закрыть повреждение, а во втором случае может произойти замена части или целиком ткани на соединительную, рубцовую ткань. Но под пневмофиброзом и пневмосклерозом обычно понимают разрастание в большей или в меньшей степени соединительной ткани, а не фибриновые волокна. Фиброз при старении рассматривается как проявление реакции организма, когда он не может справиться с ситуацией обычными механизмами и пользуется «инструментами» за пределами констант гомеостаза и гормезиса. В этом случае вместо репарации включаются заместительные механизмы энтропостаза и энтропомезиса.

Фиброз = склероз при старении всегда имеет исход в дистрофический процесс и его можно считать доминирующим феномом = статусом старости. Каждый этап онтогенеза имеет свой комплекс феномов, который характеризует его.

 У больных завышен уровень лептинов и сахара в крови. Именно это, по мнению ряда ученых, ведёт к повышенной выработке коллагена клетками в зоне любого воспаления в любом органе.

Но такой же процесс фиброза происходит неминуемо и при старении организма, только здесь этот процесс протекает более сглажено.

Отличие фиброза ассоциированного со старением, в том что его первопричины всегда эндогенны и исходят из уровня клеток, тогда как фиброз патологический всегда сопряжен с внешними факторами. Старение – это всегда тлеющий провоспалительный эндогенный процесс.

Но первоначала старения организма можно увидеть как на общеорганизменном уровне (сенелит), так и на уровне клеток (сенесцент).

Например, при атеросклерозе, а точнее склерозе сосуда происходит нарушение эндотелиального слоя интимы сосуда, который может быть как по причине болезней, так и по причине неизбежных возрастных гормональных перестроек.

Гормезис, гормезиорез, энтропомезис – особенности проявления онтогенеза на разных стадиях его продвижения

Возрастное изменение гормонального фона это, по сути, одновременно проблема гормезиса, выхода его за пределы коридора оптимума, что в свою очередь обеспечивает  путь к сенелиту. Гормезис это свод гомеостазов, интегрированных так, что в организме происходит их полная гармония. Это аналогично игре оркестра выдающего идеально гармоничную симфонию. В данном случае когда гормезис выходит за границы оптимума своего коридора он переходит в энтропомезис, то есть обратное своё состояние. Те же самые механизмы, которые работали на благо и защиту, теперь начинают работать в разрушительном направлении. Гормезис, проходя через гормезиорез, выходит на энтропомезис, который и является верхним механизмом, истоком сенелита. Сенелит включает в себя и энтропомезис.

Как видим корни этой проблемы в данном случае начинаются на верхних этажах регулировок. Но это можно обозначить лишь как верхний этаж причинных потоков ведущих к старению организма на общеорганизменной уровне. 

При этом следует отметить, что патологические внешние факторы фиброза и склероза способны значительно ускорить темпы старения организма как на верхних его этажах, так и на самых нижних, клеточных проявляющихся в виде сенесцента.

Фото 1. Многие пациенты после ковид становятся немощными стариками.

Все механизмы старения преимущественно реализуются через механизмы провоспаления, которые также может стартировать и ковид и другие хронические патологии.

Существует ли сенесцент в царстве растений и каковы его особенности?

Фото 2. На фото показано отрастание огромного количества ювенильных побегов порослевого типа, образующихся из спящих почек в основании ствола хвойного дерева секвойя вечнозеленая.

На фото 2 показан пример порослевого разрастания в виде щетки в основании ствола хвойного дерева секвойя вечнозелёная. Каждый побег здесь на себе несёт десятки и сотни новых ювенильных почек обладающих полной тотипотентностью к лёгкому образованию клонов нового растения. У таких маточников для черенков можно поддерживать неограниченную ювенильность. Особенность этого дерева уникальная способность лёгкой закладки спящих почек в основании ствола дерева. Эти почки могут переоткладываться заново или проснуться и пойти массово в рост в условия когда верхушка дерева начинает суховершинить, гибнуть по каким-либо причинам или после слома, повреждения ствола дерева. В этом случае включается механизм отмены апикального доминирования, когда верхушечный матрикальный побег перестаёт влиять на все остальные почки дерева. В этом случае наиболее чувствительными к этому становятся спящие ювенильные почки в основании ствола, тогда как все остальные почки в кроне в том числе брахиальные почки и верхушечные почки 2-, 3-, 4-го порядков боковых осевых ветвей на это практически не реагируют так как являются стадийно зрелыми, несут в себе на основе институативных механизмов предрасположенность к топофизису, циклофизису или онтофизису – различных физиологически качественно различных состояний, когда абсолютная тотипотентность у них закрыта.

Фото 3. На фото видны часть ювенильных побегов изъятых из глубины «шапки» в виде плотного разрастания сотен и тысяч ростков.

На фото 3 видно, что у части побегов наблюдаются фасции, то есть срастание  ряда побегов в единый побег (на фото это побеги под номером 4 и 6). Образование фасций связано с тем, что темпы процессов вегетирования и обеспечивающих это гормональный секретом настолько велики, что обгоняют и подавляют процессы морфогенеза обеспечивающие индивидуальное формообразование, которые связаны с другими генопрограммами и другим секретом и которые уступают место первым процессам. Это и обуславливает неестественное формообразование в виде фасций. 

В этих условиях полностью растормаживаются спящие почки, образуя массу побегов с ювенильными особенностями. Причем на оси стволиков этих побегов может закладываться огромное количество запасных почек, сохраняющих свойства абсолютной эмбриональной ювенильности или тотипотентность. Всё это обилие почечных меристем представляют собой аналог мезенхимальных точек роста в животном организме. Обращаю внимание, что спящие почки просыпаются в условиях отмены апикального доминирования, то есть когда более зрелые стадийно почки через изменение гормонального фона тормозят или влияют подавляюще на все остальные почки. В условиях животного организма это можно сравнить с соматическим доминирование над прогениторными стволовыми клетками.    

Взаимодействия верхних и нижних этажей проявления сенесцента

У человека, очевидно, половое созревание происходит в несколько этапов и регулируется через верхний этаж, а точнее через ось эпифиз-гипоталамус-гипофиз; чем выше уровень проявления коммитации в этой оси, тем сильнее вынужден быть ответ обратной связи с периферии. Так обеспечивается механизм элевации, но элевация не может происходить безгранично, так как выходит за рамки гормезиса, всё это  в итоге ведёт к адальтусу (зрелость вне юности), а затем к матуре (перезрелости), что наоборот ингибирует прогениторы. Ключевым словом здесь является ингибирует, что означает что прогениторы снизу дополнительно тормозятся сверху, но это не является основной первопричиной сенесцента. Сенесцент это двухэтажный процесс, который управляется как с верхних уровней регулировок организма, так и с нижнего клеточного уровня. Внешне эти сенесцент-ассоциированные изменения перестройки в верхнем эшелоне регулировок как эпифиз и ему подчиняемых гипоталамо-гипофизарных систем выглядит как элевационный механизм их перестроек. Предполагалось, что механизмы элевации определяют взаимоотношения их с железами-мишенями, которые растут и дают обратный сигнал на торможение в центр. Но такая система работала бы по принципу открытых систем и позволяла бы организму пропорционально совмещать изменения верха и низа, обеспечивая, например неограниченный рост и постоянство степени зрелости. Но это неприемлемый путь онтогенеза, особенно с учетом для гомойотопических организмов. Поэтому верховенствующие регуляторы изначально коммитированы на нужную динамику сенесцента их клеток. Именно с этими элевационными перестройками-подстройками некоторые авторы ошибочно связывали первопричины сенелита. По сути, механизм элевации является одним из проявлений старения, а точнее сенесцента прогениторных клеток в этой оси гипоталамус-гипофиз. Внешне это проявляется в виде нейроэндокринных возрастных перестроек-перекосов. Но в действительности это является следствием эрготропической недостаточности прогениторных клеток этих регулировочных центров.

Коммитация проявляется через ослабление эрготропности этих тканей

За этим следует репликативный сенесцент. Коммитация прогениторов в этой верхней оси регулировок особенно важна как для организма в целом, так и регуляции смены поколений внутри популяции особей, в которой он состоит. Через эти механизмы идёт регуляция смены особей популяции, аналогично тому, что наблюдается в смене поколений у пчёл, с ограничением их продолжительности жизни до 50 дней, тогда как лимит Хейфлика = репликативный сенесцент предопределяет около 50 репликативных поколений.

Новый, предлагаемый нами взгляд, на механизм старения колонии клеток заставляет резко пересмотреть прежнее понимание проблемы сенесцента. Сенесцент начинается не на уровне строевых клеток, как это считалось ранее и проявлялось в виде возрастных клеточных провоспалений, митохондриальной дисфункции и оксидативных стрессов, а на уровне клеток офицеров-прогениторов, у которых ослаблены функции возобновления клеточных линий, слабый эрготропный потенциал, а также снижен уровень подачи омолаживающих «соков» жизни в виде особых пептидов, что ведёт к тому, что последние становятся более инертными, нечувствительными, рефрактерными. То есть, первопричина сенесцента не в строевых клетках, а в клетках офицерах. Именно они с достижением определенного набора митозов коммитированы на их ограничения.

В культурах клеток, где наблюдается лимит Хейфлика, тоже проявляются взаимодействия между офицерами-прогениторами и рядовыми. Страдает вся колония если имеются заранее ограничения возможностей у офицеров-прогениторов. Все типы прогенитров коммитированы. Поэтому в программах противодействия сенесценту должны быть меры направленные не на рядовые клетки, а на прогениторные. А это требует совершенно иных подходов в геронтологии чем это общепринято на сегодняшний день. Ряд глобальных вопросов этой науки следует во многом пересматривать.

Ограничение мощи «офицерского-прогениторного корпуса» – причина ослабления эрготропных функций рядовых соматических клеток

Выше автором уже обсуждался вопрос, что рядовые сенесцентные клетки имеют во главе ослабленный «офицерский» прогениторный состав с ослабленными трофотропными функциями. Это «костяк», стержень ткани, так не все рядовые клетки в ткани должны сохранять способность делиться, а только «маточные» лидеры, а остальные клетки должны обеспечивать функциональность ткани. В случае если лидеры проявляют митохондриальную недостаточность, то вслед за этим идёт целый шлейф иных внутриклеточных проблем включая оксидативный стресс, провоспаление и другое. Но кроме того, из-за слабой энергетики слабеют и другие эрготропно-ассоциированные функции клетки, в частности слабеет функция самоочищения клетки от побочных метаболитов. Это в норме обеспечивается за счёт активности лизосомальных ферментов в лизосомах. Это ведёт к накоплению в клетках продуктов-отходов, в частности липофусцина.

Липофусцин – важный маркер сенелита или сенсцента?

Липофусцин представляет собой коричнево-желтый пигмент, его еще называют "печеночные пятна" или старческий пигмент. Липофусцин имеется во всех органах и тканях человека. Он может накапливаться в клетках мозга, сердца, печени, почек, всех слоев эпидермиса кожи (кроме базального), в клетках скелетной мышцы, нервных сплетениях и в сетчатке глаза. Накопление липофусцина растёт с возрастом и окрашивает орган в котором находится в бурый или коричневый цвет.

Фото 4. На фото видны старческие пигментные пятна на коже, являющиеся отложением липофусцина.

Этому же способствует ослабление протеасомной функции клеток. Протеасо́ма — многобелковый комплекс, разрушающий ненужные или дефектные белки при помощи протеолиза. Протеолиз сопряжен с активностью выработки АТФ-зависимого гидролиза. Полноценность протеолиза зависит от эрготропной силы клетки, способности ею вырабатывать АТФ. Особенность сенесцентирующих клеток – это митохондриальная дисфункция и гипоэрготропность. Гипоэрготропность – причина ослабления протеолизной и лизосомальной функции клеток. В итоге скапливание в клетке огромного количества липофусцина.

При этом следует отметить, что митохондриальная дисфункция и гипоэрготропия клетки в большей степени могут быть связаны с истинным первичным сенесцентом клетки, а не с процессом сенелита. Следовательно, все анизомалии сопряженные с сенесцентными началами имеют свой круг патологических проявлений, к которым можно отнести, например, «болезнь» Альцгеймера, макулярную дистрофию глаза, лентиго – кожные пятна. Это позволяет отделить круг анизомалий связанных с сенесцентом от анималий сенелита.

Но в тоже время ряд авторов выдвинули альтернативный взгляд на эту проблему причин накопления липофусцина. Они утверждают, что причиной этому является гипоталамо-гипофизарное возрастное увядание, а как результат гормональные разрегулировки на уровне работу надпочечников. Их логика такова. С возрастом неминуемо детерминантно происходит нарушение секреции мелатонина (это гормон сна, не меланин – пигмент кожи) – гормона молодости. В старости его производство резко уменьшается и параллельно с этим на коже начинают проявляться старческие хлоазмы. Мелатонин вырабатывается в эпифизе. С угасанием работы эпифиза неминуемо происходит и увядание работы гипоталамо-гипофизарной системы, которые управляют всей гормональной системой, а вслед происходят вторично многочисленные возрастные изменения в работе органов и тканей. К таковым очевидно относятся и печень и надпочечники и т. д.

Ряд авторов находят связь хлоазмов с надпочечниковой недостаточностью, другие утверждают, что истоки проблемы начинаются в печени и т. д. Но никто не видит, что их увядание связано с работой на более высоких этажах регулировки, в том числе сцеплено со  старением, его перестройками, включая уровень мозговых нейроэндокринных регуляторов. Следовательно, если мы не остановим возрастные изменения на этих верховных этажах, то мы не сможем найти правильное решение в сохранении здоровья и молодости кожи.

Итак, хлоазмы – это проявление одновременно двунаправленных процессов  старения, как на верхних этажах регулировок организма, так и на нижнем первичном клеточном уровне. Восходящие и нисходящие потоки процессов старения. В первом случае клетки больше не могут полноценно проявлять свои функции и сдают позиции, а во втором случае – верха больше не могут продолжать оптимизировать подведомственные и управляемые ими процессы. Здесь срабатывают термодинамические законы изнашиваемости и ограниченности замкнутых систем, каковым является организм человека. Но при всей многоэтажности механизмов старения организма первичным, основным всегда является клеточный коммитированный уровень, который сказывается и на верхнем регулировочном уровне эпифиза. Всё остальное накручивается, нанизывается попутно на всех остальных этажах жизнедеятельности организма.

Концепция возрастных пятен связывающая их с усилением гликации и ослаблением системы антиоксидантов.

Существует и такая концепция. Коричневые пятна, которые появляются на лице и руках многих людей после 50 лет называют старческими пятнами или лентиго. Эти пятна объясняют и с возрастным усилением гликации = окисления тканей и недостатком антиоксидантов. Действительно гликации способствует и приём в пищу сахара, который особо быстро уничтожает антиоксиданты, а это в свою очередь увеличивает гликацию и в т. ч. возрастные пятна.

Сахар, здесь имеет второстепенное значение, ведь вспомним, что у детей злоупотребляющих сахаром хлоазмов нет. Сахар усугубляет, но не является причиной. Повышенная гликация и сниженная функция антиоксидантов связаны с возрастным снижением чувствительности клеток, снижением их эрготропности, а точнее с их сенесцентом. Гликация связана с возрастными перестройками как на уровне клеток, так и на верхних этажах разрегулировок. Но первичным локомотивом всегда являются клеточные процессы старения, которые тянут за собой изменения во многих системах организма на разных его уровнях.

Возможности аспирина против липофусцина

Считается что липофусцин вещество которое если появилось при старении, то удалить его невозможно, так как это сама суть старения, что он активный метаболический / митохондриальный супрессор, а значит генетически детерминирован со старением. Но появились работы показывающие обратное. В частности имеются авторы утверждающие, что определённую помощь могут оказать некоторые диеты, например ограничивающие потребление ПНЖК и продуктов, богатых железом. Также важны антиоксиданты, которые предотвращают/ограничивают перекисное окисление ПНЖК, также оказались эффективными в предотвращении/замедлении образования/накопления липофусцина, причем особенно сильное действие оказывает витамин Е. Но кроме превентивного предупреждения появления липофусцина важны методы, которые способны растворять и удалять уже имеющиеся отложения. Таковыми могут быть высокие дозы витамина Е, куркумин, а также аспирин и основной ингредиент гвоздичного масла — эвгенол. Аспирин или эвгенол сами по себе также были эффективны, но комбинация оказалась намного мощнее. Утверждают, что таким образом можно надёжно снизить уровень уже накопленного липофусцина. Фактически, в «больших» дозах комбинация аспирина и эвгенола (принимаемая в течение всего 8 недель) снизила уровень липофусцина ниже уровня даже контрольной (здоровой, молодой) группы. Эффективные дозы аспирина и эвгенола в данном случае были около 1,5 мг/кг в день. Следовательно 1-2 таблетки детского аспирина и несколько капель эвгенола в день были бы достаточными, чтобы воспроизвести на людях дизайн исследования, и эти дозы ничтожны по сравнению с обычной дозой аспирина (325 мг таблетка) или исследованиями на животных с аспирином или эвгенолом, где дозы, эквивалентные человеческим, часто находятся в диапазоне 1 г+ в день, и все еще без серьезных побочных эффектов.

Все подробности вы можете прочитать в новой книге Геннадия Гарбузова:

ЗДОРОВЬЕ, МОЛОДОСТЬ, ДОЛГОЛЕТИЕ. КАК МАГНИЙ И ОКСИД АЗОТА ПРОТИВОСТОЯТ СТАРЕНИЮ

На сайте: garbuzov.org